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儿童用药分析

初晓艺林彬

第一部分儿童用药特点

儿童是指14周岁以下的小儿，通常分为新生儿期（neonatal period，出生后28天内）、婴儿期（infancy，出生后1个月～1周岁，亦称乳儿期）、幼儿期（toddlar’s age，1～3周岁）、学龄前期（preschool age，3～6/7周岁）、学龄期 (school age，女6、男7～女12、男13周岁，亦称青春期前）、青春期或少年期（adolescence，女11～12周岁至17～18周岁，男13～14周岁至18～20周岁）。儿童处于生长发育阶段，组织器官的生理功能和生化代谢尚不完善。随着年龄的增长，在解剖、生理、生化、病理、免疫等方面不断变化，如身高、体重、体表面积、组织器官均在逐步增长，在不同阶段有不同的生理生化功能特点，对药物的吸收、分布、生物转化等过程和药物敏感性均有影响。因此，儿童用药并不是成人剂量的简单缩减。儿童用药应正确选择药物，合理使用药物，保证用药安全。

一、新生儿用药特点

新生儿的生理功能及生化代谢过程处于从宫内到宫外生活急剧变化的适应过程，如肺呼吸的建立、消化及排泄功能的启动、血液循环的改变等，这些以迅速变化的生理过程为特征的新生儿期，决定了其对药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程，不同于其他年龄组的小儿，更不同于成人，尤其是新生儿脏器发育尚不成熟，多数酶系统不够健全。因此，新生儿的用药诸如给药的剂量、给药的间隔时间、给药的途径等，必须确切

掌握新生儿的药动学特点和药效学的规律，才能保证安全有效地用药，既使药物发挥治疗作用，而又不致出现毒性反应。

(一）新生儿药动学的特点

1．药物的吸收

吸收是指药物经用药部位进入血液循环的转运过程，吸收的速度与程度取决于药物的理化特性、机体的状况和给药途径。

（１）口服给药

新生儿胃液接近中性，pH可达6~8，但在出生后24~48h内下降至1 ~3，生后10 天左右回升至6～8，接近中性，然后渐降，至2岁后才逐渐达成人水平。早产儿出生后pH没有下降的过程，而且出生后1周内几乎没有胃酸分泌。因此，新生儿对不耐酸的口服青霉素类（青霉素、氨苄西林、阿莫西林等）吸收完全，生物利用度高，受胃酸破坏少，血药浓度较成人高。新生儿胃排空时间长达6~8h(出生6~8个月后才接近成人），因此，主要在胃部吸收的药物表现吸收完全，如β-内酰胺类抗生素、地高辛等。

新生儿小肠液pH高，可影响药物的化学稳定性和非离子态转运，肠道菌群量少，菌种特点不同且变化较大，由于细菌代谢类型不同，也可影响一些药物的吸收。新生儿肠蠕动不规则，使药物吸收无规律，难以预测，因此新生儿口服给药的吸收与成人不同，有些药物的吸收量和吸收速率增加，如半合成青霉素类，而有些药物则吸收减少，如苯巴比妥和苯妥英钠、对乙酰氨基酚等，有些药物的吸收量则与成人相仿，如地西泮、地高辛及易吸收的磺胺类药物等。主要在十二指肠等部位吸收的药物表现吸收缓慢，达峰时间延长，如阿司匹林、红霉素等。

（２）直肠给药新生儿直肠给药具有简便易行和避免服药呕吐的优点，如直肠灌注地西泮溶液，数分钟后即可达止惊的血药浓度，效果确切，但由于新生儿大便次数多，直肠黏膜受刺激易引起反射性排便，或因粪便的阻塞使药物的吸收不规则，因此宜在小儿排便后进行。使用栓剂应放置于括约肌以上，避免自行脱出。新生儿便秘不宜使用开塞露和甘油栓，宜用液状石蜡或适当地调整饮食，如饮用果汁等。

（３）注射给药肌内或皮下注射的药物吸收主要取决于局部的血流灌注。新生儿肌肉组织和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，药物多滞留于局部组织，有时形成硬肿或结节，影响吸收，肌内注射地高辛、氨基苷类抗生素和地西泮时吸收不规则。故一般不主张肌内或皮下注射给药。

静脉注射给药可使药物直接进入血液循环，是可靠的给药途径，该给药方式尤其适用于急症新生儿，多从头皮或四肢小静脉滴入。一般不通过脐静脉给药，因脐静脉给药可引起肝坏死，脐动脉给药可导致肢体或骨坏死。

对新生儿脑脊液给药，一般取慎重态度，因为新生儿血脑屏障通透力强，静脉给药可使一些药物在脑脊液内达到一定浓度，除非一些药物难以通过血脑屏障，可考虑使用鞘内注射给药，如在治疗结核性脑膜炎时使用链霉素；在治疗脑膜白血病时鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

（４）皮肤黏膜给药新生儿体表面积相对较大，皮肤角化层薄，皮肤黏膜娇嫩，易破损，局部经皮吸收比成人迅速，尤其在皮肤黏膜有破损时，局部用药过多可致中毒。如大面积使用硼酸制剂，可被皮肤吸收引起腹泻、皮肤病变，以致肝中毒而死亡；使用皮质类固醇软膏，经皮肤吸收

后，引起全身中毒，影响生长发育；水杨酸软膏可引起水杨酸中毒；萘甲唑林给新生儿滴鼻或滴眼后可中毒；聚乙烯吡咯烷酮碘可致碘过敏、甲状腺功能减退、皮肤肿痛等。

2．药物的分布

新生儿的早期，药物分布与组织、器官的血流量成正比，但最终分布则取决于组织器官大小、脂肪含量、体液pH、药物脂溶性和与血浆蛋白结合率、体内各种屏障等诸多因素的影响。

（１）体液与细胞外液容量新生儿总体液量占体重的80% (成人占60%)，细胞外液为40%(成人为20%)，相对比成人高。由于新生儿体液量大，水溶性的β-内酰胺类、氨基苷类等药物的分布容积增大，一方面会因被细胞外液稀释而浓度下降，降低药物的最大效应，若按体重计算给药量，则应需要加大剂量，另一方面是药物消除速率减慢，药物作用维持时间延长。

由于新生儿脂肪含量低（占体重的12%～15%，早产儿仅1%～3%)，脂溶性药物如地西泮等分布容积相对较小，血中游离药物浓度增大，故易出现中毒；而新生儿脑组织脂质含量丰富，血脑屏障发育尚未完善，脂溶性药物易分布入脑，而发生神经系统的不良反应，如全身麻醉药、催眠镇静药及吗啡类镇痛药等，故新生儿最好避免使用吗啡及苯巴比妥类药物。

（２）药物与血浆蛋白结合率新生儿血浆蛋白含量少，药物与其结合率较成人低，如苯巴比妥的蛋白结合率仅为35%～40% (成人60%)，若再患有严重感染、营养不良或低蛋白血症，则药物与血浆蛋白结合得更少。这影响药物的分布，造成游离血药浓度过高，如苯妥英钠游离型占11%

(成人仅占6%～7%)，使其药理作用增强而易引起不良反应甚或中毒，因此，当需应用苯二氮卓类、口服抗凝药、青霉素类、磺胺类、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛、水杨酸类、利尿药等高蛋白结合率的药物，应适当减少剂量。

另外，由于新生儿出生后红细胞大量破坏，血中胆红素浓度很高，而葡萄糖醛酸结合能力很低，大部分胆红素与血浆蛋白结合，此时若使用血浆蛋白结合率高的药物（如磺胺、水杨酸盐、呋塞米、苯妥英钠、吲哚美辛、西地兰、水溶性维生素K、氨苄青霉素安钠咖等），可将大量结合型的胆红素游离出来，由于新生儿血脑屏障功能差，游离的胆红素可通过该屏障进入脑脊液与脑核蛋白结合，引起核黄疸。与胆红素竞争结合血浆蛋白的药物见表1。不过，易被药物透过的血脑屏障，亦可有利于抗菌药物对细菌性脑膜炎的治疗。

表1 与胆红素竞争血浆蛋白结合的药物

作用强度药物名称

作用极强X线造影剂

作用强新生霉素、吲哚美辛、磺胺甲恶唑、水溶性合成维生

素K、

苯唑西林、地西泮、毛花苷丙

作用较强水杨酸盐、安钠咖、洛贝林、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶、

甲苯磺丁脲、毒毛花苷K

作用弱醋酰磺胺、红霉素、卡那霉素、青霉素、肾上腺素、

泼尼松龙、氯丙嗪

3．药物的代谢肝脏是药物代谢的最重要器官。药物在肝脏中的转化包括氧化、还原、水解(这些为Ⅰ相反应）和结合（为Ⅱ相反应）。新

，生儿肝脏尚未发育成熟，酶系统发育未趋完善，Ⅰ相反应酶（细胞色素P

450）的活性于出生一周后才逐渐达成人水平，Ⅱ相反应酶活cytochrome P

450

性则需较长时间才能正常适应。药物代谢在出生头几天主要靠乙酰化反应，此反应酶活性需出生4周才达成人水平，因此，需由乙酰化代谢的磺胺类药物在血中游离型浓度较成人为高。

另外，由于新生儿葡萄糖醛酸转移酶不足，药物与葡萄糖醛酸的结合也显著减少。因此药物在肝脏的代谢率减慢，血浆半衰期延长。如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素等，若不适当调节给药方案（给药剂量、给药间隔及疗程），往往会造成药物蓄积中毒。

新生儿葡萄糖醛酸转移酶不足，肝脏的结合反应主要靠硫酸或甘氨酸的结合来代偿，如对乙酰氨基酚，在成人与葡萄糖醛酸结合，而新生儿可与硫酸结合代谢排泄。因而新生儿对某些药物可以产生与成人不同的代谢产物，如茶碱可转化成咖啡因（只能发生在早产儿），而在成人及小儿体内茶碱被代谢成无活性的3-甲基黄嘌呤及尿酸衍化物后排出体外。

新生霉素有抑制葡萄糖醛酸转移酶的作用，使该酶不能催化胆红素与葡萄糖醛酸的结合，而引起高胆红素血症。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的新生儿，可因使用了伯氨喹、丙磺舒、磺胺或呋喃类药物而造成溶血，所以新生儿用药时一定要考虑到肝酶的成熟情况。

4．药物的排泄大多数药物最终通过肾脏排泄，其次还可通过胆汁、肺、汗腺、乳腺、唾液腺等排泄。

新生儿肾脏是药物排泄的主要器官。新生儿肾脏组织结构未发育完全，肾脏清除药物的能力显著低于其他年龄组，新生儿肾小球滤过率和肾小管分泌率只相当成人的1/8～1/5，早产儿更低。这种情况需2个月后才能逐渐完善，8～12个月后才能达到成人水平。由于肾脏清除率低，往往造成血药浓度过高，半衰期延长，许多药物及其代谢物易在体内发生蓄积中毒，如氨基苷类抗生素、地高辛、呋塞米、吲哚美辛、青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、呋喃妥因、杆菌肽等。这些药物应列为新生儿慎用药或禁用药。

新生儿用药情况十分复杂，尤其是早产儿，既不同于足月儿，更不同于年长儿，必须要结合各自的生理特点用药，一般要求剂量要小，给药次数要少，疗程不宜过久，间隔时间要适当延长。对于1周内的新生儿，主张每I2h给药一次，1周以上的新生儿每8h给药一次。若为毒性强的药物（如卡那霉素）每日只能给药1次。新生儿随着年龄的增大，生理功能逐日成熟，此时即应恢复到一般用量和方法，否则药物浓度降低也会影响疗效。

(二）各器官系统药物对新生儿的影响

1．中枢神经抑制药对新生儿的影响孕妇产前给予中枢神经系统抑制药，常可造成新生儿缺氧脑损伤，中枢神经和周围神经障碍，四肢松软，吸吮无力，甚至生后窒息，呼吸抑制。当深度中毒时，切断脐带可使新生儿致死。因此产前孕妇应慎用各种中枢神经抑制药。

（１）麻醉药吸入麻醉药（乙醚、三氯甲烷、氟烷和氧化亚氮）都易通过胎盘，产前应用可使新生儿受到抑制。吸人麻醉药过量时，应增加

肺部的换气量来救治。

（２）成瘾性镇痛药胎儿及出生不足6个月的婴儿，对吗啡及其人工合成代用品哌替啶、喷他佐辛、芬太尼、美沙酮、阿法罗定等都非常敏感。因为他们的血脑屏障功能尚未健全，这类药物可直接进入脑脊液，对呼吸中枢产生抑制，胎儿出生后可能窒息，新生儿易产生戒断症状，表现为激动、抽搐、高声哭叫，此时可用吗啡受体拮抗剂烯丙吗啡或纳洛酮拮抗这类药对中枢的抑制作用和成瘾性。

（３）镇静催眠药由于胎儿和新生儿肝肾功能尚未发育成熟，代谢排泄能力差，巴比妥类催眠药可在体内蓄积造成对胎儿或新生儿的抑制。当孕妇巴比妥中毒时，药物的胎血浓度比母血中髙，此时不宜用中枢兴奋药解救，可用碱性药物（如碳酸氢钠）碱化孕妇尿液促其排泄。分娩前使用地西泮可使胎儿娩出后窒息，体温不升，四肢松软，周围神经和中枢神经障碍。其他催眠药如副醛、水合氯醛等均能通过胎盘引起新生儿嗜睡、中枢抑制等。

2．抗高血压药对新生儿的影响孕妇被给予利血平后，约有10%的新生儿出现嗜睡、心动过缓、厌食、鼻充血、呼吸抑制等严重不良反应，并可持续5～6日，故产前2周应停用利血平，以保证胎儿安全。分娩时产妇若应用美加明能使早产儿发生麻痹性肠绞痛、低血压及骨髓抑制。

3．抗甲状腺素药对新生儿的影响妊娠4个月胎儿甲状腺开始有功能活动，任何一种抗甲状腺素药物都能影响胎儿甲状腺功能和甲状腺-垂体轴的发育。这是因为该类药物能通过胎盘，而母体的促甲状腺激素和甲状腺激素则不能足量地通过胎盘。硫脲衍生物可通过胎盘抑制甲状腺激素的合成，可导致死胎和克汀病；还可能引起胎儿甲状腺肿大，从而压迫新生儿呼吸，造成窒息，肿大的甲状腺一般出生后可逐渐消退。

4．其他药物的影响注射用氨基苷类抗生素均能通过胎盘，可能损害胎儿第8对脑神经而致先天性耳聋；孕妇服用氯喹可使新生儿发生惊厥、智力障碍和先天性耳聋；新生儿尤其是早产儿，使用氯霉素可致“灰婴综合征”；多黏菌素、杆菌肽可损伤新生儿肾小管；头孢噻啶、万古霉素均有较强的肾毒性，新生儿不宜应用。孕妇应慎用噻嗪类利尿剂，因为除了可以引起母体胰腺炎外，尚可引起新生儿血小板减少或发生死胎的危险。妊娠期缺乏维生素A可引起新生儿白内障。孕妇若摄人过多的维生素D，可使新生儿血钙过髙、智力障碍、肾和肺小动脉狭窄和高血压。妊娠期使用锂盐，可致新生儿青紫和骨骼肌松弛。

二、婴幼儿期用药特点

婴儿期生长迅速，体格发育显著加快，而其组织器官的功能亦日趋成熟，但婴儿期消化吸收功能仍不完善，易发生消化与营养紊乱，因此，抗

病能力弱，易患感染性疾病。幼儿期的智力发育较为突出，因此，应密切注意药物对婴幼儿的发育尤其是对智力发育的损害，如氨基苷类抗生素的中枢神经系统的毒性，早期很难发现，一旦出现听神经受损，则多成聋哑，造成终身残疾。因此，婴幼儿用药，应根据其年龄、病种、病情和身体状况谨慎选择，严格掌握用药剂量，必要时应进行血药浓度监测。

(一)婴幼儿药动学特点

1．药物的吸收婴幼儿口服给药时，因吞咽能力差及惧怕服药而哭闹拒服，易造成呛咳及气管异物，因此宜用合剂、颗粒剂等制剂替代片剂、丸剂等制剂，但油类药液口服应注意避免引起油脂吸入性肺炎，混悬剂在使用前应充分摇匀，服用肠溶片或控释片时，不能压碎，否则影响药物疗效，造成刺激，引起恶心、呕吐等，或失去肠溶或控释效果。婴幼儿胃内酸度仍低于成人，因此，对苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等弱酸性药物口服吸收减少，而弱碱性药物、青霉素类等药物吸收增加。婴幼儿胃排空时间缩短，十二指肠对药物的吸收速度快于新生儿。对危重患者，因皮下、肌内注射吸收不完全，为达有效血药浓度，宜静注给药。有些药物还可使用滴剂、喷雾剂、栓剂，通过口腔、鼻、眼、直肠等黏膜和皮肤给药吸收。

2．药物的分布婴幼儿体液总量和细胞外液比例仍高于成人，水溶性药物往往被细胞外液稀释而浓度下降。同时，因其体液调节功能差，脱水时可影响药物的分布和血药浓度。由于血浆蛋白含量较成人低，与药物的结合率下降，使一些高蛋白结合率的药物血中游离型增多，作用增强，易导致毒性反应。婴幼儿血脑屏障功能差而通透性较强，致某些药物易进入脑脊液，如服用吡哌酸偶可致颅内压增高。