手术后疼痛的机理研究进展

手术后疼痛的机理研究进展

麻醉学的领域已经拓展到围术期，手术后急性疼痛的管理也成为麻醉医师一项重要业务。有效的术后镇痛管理能明显地降低外科手术后并发症的发生率，提高手术预后。在对各类疼痛进行临床和基础研究中，已经产生了许多新理论、新疗法和防治策略并开始在术后疼痛的管理中应用。但值得注意的是，由于手术后疼痛在病因学上不同于福尔马林注射、和辣椒素注射等抗原诱发的炎性疼痛，也不同于神经病理性痛，因此手术后疼痛对治疗的反应也不同于炎性疼痛和神经病理性疼痛。例如，术后痛模型对抗炎剂、脊髓NMDA受体的阻断剂、脊髓非NMDA 受体的阻断剂和离子型嘌呤受体拮抗剂的反应不同于其它模型（尤其是抗原诱导的炎性痛）。目前虽然在一些疼痛模型有了许多新发现，但将这些新发现转化为术后痛的管理却显得十分有限。因此将手术痛作为不同于神经病理性痛和炎性痛的一类特殊的疼痛加以深入研究对有效地进行围手术期疼痛管理十分必要。

1、敏化和痛觉过敏

组织损伤可以导致伤害感受系统出现两种反应，即外周敏化和中枢敏化[1]。外周敏化是初级传入纤维的变化引起的，表现为：对刺激反应阈值的下降、对阈上刺激反应增强、自主活动增强、感受野（刺激可诱发传入神经纤维动作电位的区域）的扩大。实验表明伤害性感受器很容易对温度刺激产生敏化，然而感受器对机械性刺激的敏化（与手术后机械性痛觉过敏有关）却很难证实，这导致许多研究者推测外周敏化可能在术后疼痛的机械性痛觉过敏中不扮演主要角色。伤害性刺激的输入能提高中枢神经系统疼痛传递神经元的反应，称为中枢敏化。例如，损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增加。外周敏化导致初级痛觉过敏，表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应。中枢敏化导致次级痛觉过敏，表现为损伤区域外的刺激也能产生增加的疼痛反应。许多研究表明：机械刺激（不是温度刺激）产生的次级痛觉过敏（次级机械性痛觉过敏）发生在损伤后，它不是由未损伤区域的初级传入纤维的敏化引起的。切口区域的自发性疼痛和初级机械性痛觉过敏可能和临床急性痛、围术期预后更相关[2]。

2、术后疼痛的模型

2.1术后疼痛的临床模型

皮肤和深层组织的外科手术后会发生静息痛和触压痛，切口周围未损伤区域也会有敏化。为了了解切口痛的机理，Kawamata[3]等将志愿者前臂掌面做一小切口，检测感觉的变化。在这些志愿者，静息痛在切皮后两小时减轻并消失。然而，切口处对机械性刺激的痛觉反应仍维持数天（初级机械性痛觉过敏）。而且，痛觉过敏的区域（包括未损伤区）与在术后疼痛患者观察到的类似。切口痛的研究可能为动物模型和临床术后疼痛之间建立桥梁。手术后临床痛的症状与动物模型上相应的测量项目如下表：

临床术后痛

术后痛模型

静息痛

热刺激潜伏期

活动痛如身体移动、咳嗽、伸展身体等

初级机械性痛敏阈值

按压痛

次级机械性痛敏阈值

机械性痛敏的范围

保护性行为

对机械性刺激的弯曲反应

负重、总体活动情况、条件操作式反应

2.2实验与临床疼痛模型的优缺点

使用术后疼痛实验模型比进行临床研究有更多的优点。临床研究主要测量两、三个参数的变化如静息时疼痛评分、活动时疼痛评分和阿片类药物使用量。

有关临床疼痛机理和镇痛效果的研究往往会出现一些混杂和不确定情况，例如：疼痛评分相同，而阿片使用量下降；阿片药耗量相同，而疼痛评分下降；或无意义的疼痛评分和阿片药耗量的均下降等。与临床研究相比，动物实验模型的参数更容易控制。

2.3开腹手术术后痛的模型

最早发展的不同于切口痛模型的术后痛模型是开腹模型。在大鼠，通常在全麻下行卵巢子宫切除术[4]。在爪部施以压力测量机械性伤害阈值的变化，在开腹手术后可观察到阈值下降。然而，子宫切除后，后肢的痛觉过敏与临床相关不大，切口处的敏化与临床更相关。其它种类的动物也可用于研究子宫切除术后疼痛。另有一新发展的大鼠开腹模型，在肋下做一切口并深入到腹腔，术后测量探索性运动活动和条件操作式反应等，开腹手术后24小时动物走动和用后腿站立的次数减少约50%[5]。这一模型较新，还需要进一步的研究和确认。

2.4术后疼痛的足底切口模型

该模型是在大鼠的后爪的掌面做一切口[6]。在吸入麻醉剂下无菌消毒后采用皮刀片在后足底部做一1cm长纵向切口深及皮下筋膜，起始部位离后跟近端0.5cm，向脚趾方向延伸，用镊子提起皮下的屈肌并纵向切开，然后将该肌肉送回原位，用尼龙线缝合切口以减少对缝合材料的炎症反应，在术后第二天拆线。从麻醉中苏醒和恢复后，将之放于以前适应的笼子里，在再次适应15-20分钟后，就可以进行行为学的检测。许多实验室对该模型进行了广泛的研究。该模型的行为学反应也已在许多药理学研究中使用了。从该模型行为学反应所获得的知识很有希望应用于开腹模型和人类急性疼痛模型。

3、非诱发痛

理想的对动物模型的疼痛行为进行精确的测量指标（参数）在动物模型上的

变化应与临床术后疼痛中的该指标的变化相平行。在足底切口模型中，大鼠通常在手术后数天不用术爪负重。可采用基于后爪位置的累计疼痛评分量化这种保护性行为[7]。在术后2小时，疼痛评分中位数从2增加到19。在术后当天，疼痛评分中位数为16，在术后第二天降到11。在以后的时点，疼痛评分持续下降。与其它疼痛模型相比，除在麻醉苏醒期和恢复早期外，该模型大鼠很少出现其它模型大鼠出现的退缩、舌舔等行为。虽然这种行为很难可靠地量化，但它也表明切口刺激在强度上明显低于化学刺激物。累计疼痛评分不是诱发性的机械反应，但它也可部分受机械敏化的影响，因为评分是基于鼠爪接触网格笼的底面的情况作出的。累计疼痛评分与术后患者的静息痛相关。

4、初级机械性痛觉过敏

切口处机械刺激引起的疼痛代表初级机械性痛觉过敏，是初级传入感觉纤维激活所导致的夸大的反应[8]。采用von Frey细丝接触切口处，可反映退缩阈值的变化，并对初级机械性痛觉过敏进行量化。von Frey细丝刺激下，手术后爪的退缩阈值中位数从术前的522mN减少到术后2小时、1、2、3天的25、54、61和119mN。接下来的3天，阈值进一步向术前值恢复。而假手术组刺激阈值不下降。重要的是，减小的退缩阈值相对于非诱发性保护行为可维持较长时间，且大鼠退缩阈值和随时间的变化过程与Kawamata等报道的健康志愿者十分类似。在术后患者或志愿者也可出现静息痛的消失、活动和机械刺激疼痛的持续等类似的行为学变化。

5、初级传入纤维的敏化

初级传入伤害感受器是理想的研究急性疼痛机理的靶点。但是切口痛在初级传入末梢水平的机理仍不太清楚。初级传入纤维的外周敏化的特点是反应阈值的降低、对阈上刺激反应幅度增加和自发活动的增加。敏化的另一个机制是初级传入纤维感受区域的扩大，初级传入纤维有很小的感受野[9]。在动物实验中，热刺激也经常用于研究感受器的性质和损伤后的敏化。研究也显示感受器对热刺激

易于敏化。然而，热刺激所致的外周纤维的敏化与机械性刺激的相关性却很差[1]。有研究记录了支配大鼠后足底面的机械敏感传入纤维在切开前和切开后45分钟的情况，Ab纤维在手术后没有敏化，仅仅26%的机械敏感性Ad纤维和C 纤维有敏化的证据，在一组机械刺激不敏感的Ad纤维和C纤维中，有较大百分比（41%）的纤维敏化了[10]。手术切口的主要效应是传入纤维感受野的扩大，尤其是机械刺激不敏感纤维的感受野。但是，这种反应特性的变化并不能完全解释行为学研究中观察到的变化。另一项研究中，Pogatzki [11]等研究了支配大鼠后爪无毛皮肤的Ad纤维和C纤维在手术切开后1天的机械反应特性，他们在手术后1天从左胫神经辨别出67根单一的传入纤维，通过电刺激确认Ad纤维和C 纤维，结果发现在手术切开组有39%的纤维有自发活动，频率在0.03-39.3个脉冲/秒之间，而在假手术组没有自发活动，手术切开后伤害性初级传入纤维上持续的活动可能是导致保护性行为反应的原因。手术切开组Ad纤维反应阈值中位数低于假手术组主要因为机械非敏化传入纤维较少的缘故。两组C纤维反应阈值中位数类似。在手术切开后1天，Ad和C纤维的感受范围扩大。Ad和C纤维的自发活动不仅可以解释非诱发性疼痛行为而且可以通过在中枢扩大反应来参与机械性痛觉过敏的形成。

6、脊髓背角神经元的敏化

证据表明：持续性疼痛状态部分产生于中枢神经元兴奋性的长时间变化，因此减轻术后疼痛的一个常见策略是抑制脊髓背角神经元敏化的发展[12]。Pogatzki[13]等在研究中使用机械刺激分辨接受麻醉大鼠后掌信号传入的背角神经元，基于它们对刷和掐的反应又分为广动力范围（WDR）和高阈值（HT）神经元。WDR神经元对刷和掐均有反应，而HT神经元仅对掐有反应。在所有WDR和HT神经元，手术切开后背景活动均增加，并在约40%的神经元保持最少1小时。手术切开后，在一些经元还可观察到刺激-反应功能的增强。仅仅WDR 神经元在手术切开后的行为学测试中对能产生退缩反应的弱细丝有反应。这些对背角神经元活动的研究表明，手术切开刺激可激活背角神经元细胞，产生中枢敏化。外周传入纤维激活所驱动的WDR和HT神经元背景活动增加也可为持续性

非诱发疼痛行为（保护性行为）提供证据。由于在行为学测试中HT神经元阈值并不减小到可以产生退缩反应的程度，某些WDR神经元很可能涉及行为学实验中所观察到的退缩反应阈值减小的机理[14,15]。

7、切口痛模型疼痛药理学

由于神经阻滞、脊髓和硬膜外麻醉对术后疼痛更有效，因此麻醉医师对脊髓药理学有特别的兴趣。因此研究的重点在于发现参与中枢敏化和神经可塑性形成的神经递质和受体。Zahn[7]等对大鼠足底切口模型经脊髓和非胃肠道途径给药镇痛进行了研究，发现脊髓和非胃肠道途径给予吗啡可降低非诱发性疼痛评分，皮下和鞘内应用吗啡可逆性增加大鼠对机械刺激的退缩阈值，而纳络酮可逆转吗啡的效应。这表明中等剂量的吗啡对降低大鼠的疼痛行为是有效的。其它的在病人使用的同时对动物切口痛有效的脊髓给予的药物还有局麻药如布比卡因、可乐定等[16]。这样，大鼠足底切口模型也可用于预测实验药的术后镇痛效应。

由于伤害性刺激导致的突触部位的神经递质的释放有助于伤害性传导通路的兴奋性提高，近来的研究大都集中于了解这些递质特别是兴奋性氨基酸（EAA）在痛觉过敏和敏化中的作用。EAA象谷氨酸和天门冬氨酸主要出现在小和大直径的初级传入神经纤维和脊髓中间神经元。刺激感觉神经能导致EAA的释放，激活脊髓背角的离子型和代谢型EAA受体[17]。离子型受体EAA受体包括NMDA受体和非NMDA受体，非NMDA受体是指AMPA受体和KA受体；代谢型EAA受体与腺苷酸环化酶相偶联。

Zahn[18,19,20]等在大鼠足底切口模型进行了脊髓给予EAA拮抗剂的研究。鞘内给予非NMDA受体拮抗剂抑制非诱发性疼痛行为，降低疼痛评分中位数并持续1小时，还可使退缩反应阈值几乎恢复到手术前的水平。这样，他们出人意料地发现脊髓非NMDA受体即AMPA和KA受体中介该模型大鼠的保护性疼痛行为和退缩阈值的降低，该模型大鼠的持续性疼痛行为和机械性痛觉过敏并不依赖于NMDA受体和脊髓代谢性EAA受体。

其它一些药理学研究也表明，切口痛模型与别的急性痛模型对药物治疗的反应不同。例如该模型对鞘内给予腺苷[21]、鞘内给予环氧化酶抑制剂[22,23]、非胃肠道给予P2X受体拮抗剂、肿瘤坏死因子阻滞剂、缓激肽受体拮抗剂等的反应与其它模型明显不同。这说明切口痛模型产生的疼痛行为的机理与炎性疼痛、神经源性疼痛、神经病理性疼痛模型的痛觉过敏不同。不同的疼痛模型的疼痛行为的维持和发展依赖不同的受体和递质系统。使用其它疼痛模型所得到的发现和规律并不能直接为患者术后疼痛的治疗提供指导。

8、防治策略

围术期医学的一个重要目标是防治手术后疼痛的发生发展。基于动物模型的研究，学者们已经提出了一些防治策略[12]。Brennan[24]等试图通过超前给药策略来抑制术后疼痛的发展，结果发现：在手术切开之前鞘内给予局麻药、阿片类药或局部浸润、神经阻滞等，虽然在以上措施有效期可观察到动物疼痛行为的抑制，但超过有效期后动物的疼痛行为与未提前给药组没有区别。Pogatzki[25]等研究表明，即使提前脊髓给予EAA拮抗剂也不能抑制手术切开后疼痛的持续发展。通过动物模型的研究可以帮助我们提出并检验术后镇痛的策略和模式。

术后疼痛机理的研究仍处于早期阶段，目前的研究结果和发现尚不能给临床带来巨大的利益。然而一些研究结论已经开始直接指导临床治疗了。首先，并不是所有的临床和实验性疼痛模型都是类似的。其次，一些镇痛药仅仅影响疼痛的一种模式如静息痛而不影响疼痛的另一种模式如诱发痛，研究的重点应在机械性痛觉过敏，因为临床上在不干扰正常感觉传递的情况下明显减轻诱发痛是很困难的。最后，动物研究已经表明术前超前给予局麻药和阿片药镇痛并不具有优势。

9、总结

综上所述，手术后疼痛是一类在病因和机理上不同于炎性疼痛、神经病理性痛的疼痛。炎性疼痛、神经病理性痛的模型并不能预测镇痛药物在术后疼痛中的

镇痛效能。应针对术后疼痛的病因和机理加以研究，在此基础上提出有效的用于术后疼痛管理的策略和模式。