药理学（21-1）阿片激动药（学习笔记）

药理学（21-1）阿片激动药（学习笔记）

第二十一章镇痛药

考什么？

第一节阿片激动药

一、阿片受体激动药

【主打药】——吗啡

【药动学特点】

口服后易吸收，但首过消除明显，一般不口服。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，l／3左右与血浆蛋白结合。游离型吗啡可分布于全身各组织器官，仅有少量通过血脑屏障进入脑组织。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，大部分经肝脏代谢，主要从肾排泄，少量通过乳汁和胆汁排泄。

【药理作用】

吗啡是阿片受体激动剂，其镇痛、镇静、抑制呼吸和镇咳等作用均与激动阿片受体有关。

1.对CNS作用

（1）镇痛镇静：具有强大的镇痛作用，对慢性钝痛优于间断性锐痛。还有明显的镇静作用，但无催眠作用。镇痛的同时还可出现欣快感，这是镇痛效果良好的重要因素，同时也是吗啡成瘾的重要原因。

（2）抑制呼吸：抑制脑干呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺泡内二氧化碳分压升高。剂量越大，抑制作用就越显著，中毒剂量时，可使呼吸频率减慢至3～4次／分。呼吸麻痹是吗啡急性中毒的主要死因。

（3）其他作用：

①中枢镇咳：抑制延髓咳嗽中枢，具有强大的镇咳作用。但因其成瘾性强，故临床不作为镇咳药使用。

②瞳孔缩小：兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，中毒剂量时瞳孔可呈针尖样大小，为诊断吗啡中毒的重要依据之一。

③恶心呕吐：兴奋延脑催吐化学感受区引起恶心呕吐。

2.外周作用

（1）血管扩张：扩张外周阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。由于呼吸抑制，CO2潴留，引起脑血管扩张，颅内压升高。

（2）对平滑肌作用

①可引起便秘，原因有4

A.兴奋胃肠平滑肌，提高胃窦部张力，减慢胃排空速度；

B.增加小肠及结肠张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过；

C.提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化；

D.中枢抑制作用，使便意迟钝。

②胆道奥狄括约肌收缩，胆道排空障碍，胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛。

③增强子宫平滑肌张力，延长产妇分娩时程，不宜用于分娩止痛。

④提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。

⑤大剂量收缩支气管平滑肌，诱发或加重呼吸困难。

3.免疫系统

对免疫系统有抑制作用，抑制HIV蛋白诱导的免疫反应等。这可能是吗啡吸食者易感染HIV（艾滋病）病毒主要原因。

【作用机制】

吗啡是阿片受体激动剂，通过激动阿片受体，减少P物质释放，阻断痛觉冲动传导，从而产生中枢性镇痛作用。

【临床应用】

1.镇痛

（1）短期用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤及手术后等引起的剧痛；

（2）对于心肌梗死引起的剧痛，如血压正常也可使用；

（3）长期定量、定时给药，用以减轻晚期癌症患者的疼痛；

（4）对胆绞痛和肾绞痛应用时要加用阿托品----为什么？

答：吗啡能止痛，但同时会收缩平滑肌，引起平滑肌痉挛性收缩，而加重胆绞痛和肾绞痛。所以要加用阿托品（M受体阻断剂）来对抗吗啡对平滑肌作用。

2.心源性哮喘

①降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。

②扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。

③镇静作用：有利于消除病人的紧张、恐惧、焦虑不安情绪。

3.止泻

适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻。对细菌感染性腹泻，应同时服用抗菌药。

4.复合麻醉

吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果。

【不良反应】

1.耐受性和依赖性连续反复应用后，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。一旦停药产生戒断症状。【阿片类镇痛药应按国家颁布的“麻醉药品和精神药品管理条例”严格管理，限制使用。】

2.一般反应治疗量引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引起颅内压升高和直立性低血压。

3.急性中毒可引起昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、血压降

低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。

抢救措施：人工呼吸，吸氧，补液，并使用纳洛酮——吗啡拮抗药。

4.禁忌证

禁用于分娩及哺乳妇女、新生儿、支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。

【非主打药】

1.可待因（甲基吗啡）

具有镇痛和镇咳作用，镇痛为吗啡的1／12，镇咳为吗啡的1／4。无明显镇静作用，欣快感和成瘾性低于吗啡。临床用于中等程度以上疼痛的止痛，也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。与解热镇痛药合用有协同作用。

2.哌替啶（度冷丁）

【药理作用】——与吗啡极其类似，只是都弱了点儿。

（1）中枢

①镇静镇痛作用镇痛强度相当于吗啡的1／10，持续时间2～4h。部分患者用药后出现欣快，成瘾性发生较慢，戒断症状持续时间较短。

②抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，但较吗啡弱。

③兴奋延脑催吐化学感受区及增加前庭器官的敏感性，故易产生眩晕、恶心和呕吐。

（2）外周

A.兴奋平滑肌

①提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。

②引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。

③治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量可引起支气管平滑肌收缩。

④对妊娠末期子宫，不对抗催产素的作用，故不延缓产程。

B.血管扩张引起直立性低血压。由于呼吸抑制使体内C02蓄积，

扩张脑血管升高颅内压。

【临床应用】

（1）镇痛常作为吗啡的代用品用于各种剧痛。胆绞痛和肾绞痛患者需加用阿托品。

（2）麻醉前给药及人工冬眠。

（3）心源性哮喘和肺水肿

3.芬太尼----速效、强效、短效。

镇痛作用比吗啡强100倍。显效快，维持时间短，仅1～2h。主要用于各种原因引起的剧痛。

与全身麻醉药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。

4.美沙酮----海洛因替代药。

镇痛作用强度和持续时间与吗啡相当，缩瞳、便秘、升高胆道内压力和抑制呼吸等作用亦较吗啡轻。

用于创伤、手术后、晚期癌肿等引起的剧痛。也常用于吗啡和海洛因等成瘾者脱毒治疗时的替代药物。

5.二氢埃托啡【指定教材无，大纲有】

为强效镇痛药，其镇痛作用是吗啡的500～1000倍。起效快，镇痛时间短暂，仅2h左右。用于顽固性疼痛、晚期癌痛。反复用药可产生耐受性及依赖性。

【阿片类药物滥用及其治疗】

1.阿片类药物滥用——俗称吸毒

有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最多。

阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，l周后主要症状徐缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。

2.脱毒治疗方法

（1）药物替代递减法：采用美沙酮或丁丙诺啡等代替海洛因、吗啡等，适用于长时间的维持治疗。替代疗法是一种“以小毒攻大毒”的替代和递减性的脱毒治疗方法，国外使用较普遍。

（2）α2受体激动药：用可乐定或洛非西定选择性激动抑制性神经元，导致交感神经末梢NA释放减少，改善脱毒期间出现的恶心、呕吐、腹痛、出汗、心率加速及血压升高等症状——联系知识点（α2受体激动的效应）。

（3）自然戒断法：即停掉依赖者的毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。也称冻火鸡疗法或干戒法（戒毒时吸毒者畏寒颤抖、汗毛竖起，浑身起鸡皮疙瘩，犹如火鸡皮）。

（4）亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状在睡眠时出现，痛苦小，费用低。但治疗中可出现意识障碍、大小便失禁、呼吸抑制、兴奋躁动等不良反应，故临床应用宜慎重。