2,4-DPD_HIF-PH竞争性抑制剂,细胞通透性_41438-38-4_Apexbio
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肾性贫血中红细胞生成刺激剂(ESA)和缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)治疗
• 在动物模型中，对CKD贫血和炎症性贫血的治疗有效
• 在动物模型中观察到降血压作用(HIF参与血管舒缩控制)
• 目前处于2 期试验中
HIF-PHI的利弊
• 优势
▪ 口服给药，从而避免了注射带来的不适和疼痛
▪ 与ESA疗法相比，达到血红蛋白目标时血浆EPO
水平低，从而减少由EPO造成的心血管疾病
▪ 抑制肝脏铁调素的产生及其对铁动员的不利影响，
治疗益处。与所有医疗一样，需要临床判断，根据患者特征考虑个性化
Hb目标
HIF稳定剂
• 缺氧诱导因子(HIF)通路的发现代表了医学领域的一个开创性时
刻，在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖，该通路已被用于
开发HIF稳定剂，新药可能成为治疗CKD贫血的重要方案
HIF
•
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•
所有组织中均存在
由α和β亚基组成的异源二聚体
▪ β亚基始终存在
▪ α亚基有3种亚型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，其中任何一种都可
以与β亚基结合
① HIF-1α mRNA在组织表达普遍存在
② HIF-2α的mRNA表达主要在脑、心脏、肺、肾(间质和肾小球
肾细胞)、肝脏、胰腺和肠道，主要参与上调EPO基因表达和激活缺氧
调节HIF靶基因
HIF对红细胞生成作用
• ① HIF上调二价金属转运蛋白1(DMT1)和十二指
肠细胞色素B(DcytB)，增加肠道对铁的吸收
• ② 转铁蛋白将Fe转运至骨髓中的转铁蛋白受体
• ③ Fe从转铁蛋白释放到发育中的红细胞中
• ④ HIF上调促红细胞生成素(EPO)受体(EPO-R)和
• 在动物模型中观察到降血压作用(HIF参与血管舒缩控制)
• 目前处于2 期试验中
HIF-PHI的利弊
• 优势
▪ 口服给药，从而避免了注射带来的不适和疼痛
▪ 与ESA疗法相比，达到血红蛋白目标时血浆EPO
水平低，从而减少由EPO造成的心血管疾病
▪ 抑制肝脏铁调素的产生及其对铁动员的不利影响，
治疗益处。与所有医疗一样，需要临床判断，根据患者特征考虑个性化
Hb目标
HIF稳定剂
• 缺氧诱导因子(HIF)通路的发现代表了医学领域的一个开创性时
刻，在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖，该通路已被用于
开发HIF稳定剂，新药可能成为治疗CKD贫血的重要方案
HIF
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所有组织中均存在
由α和β亚基组成的异源二聚体
▪ β亚基始终存在
▪ α亚基有3种亚型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，其中任何一种都可
以与β亚基结合
① HIF-1α mRNA在组织表达普遍存在
② HIF-2α的mRNA表达主要在脑、心脏、肺、肾(间质和肾小球
肾细胞)、肝脏、胰腺和肠道，主要参与上调EPO基因表达和激活缺氧
调节HIF靶基因
HIF对红细胞生成作用
• ① HIF上调二价金属转运蛋白1(DMT1)和十二指
肠细胞色素B(DcytB)，增加肠道对铁的吸收
• ② 转铁蛋白将Fe转运至骨髓中的转铁蛋白受体
• ③ Fe从转铁蛋白释放到发育中的红细胞中
• ④ HIF上调促红细胞生成素(EPO)受体(EPO-R)和
高效的DPP4抑制剂安立泽
✓
GLP-1 受体激动剂
✓
!
1、Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45 2. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-30. 3. Stumvoll M, et al. Lancet. 2005;365:1333-46.
• 为DPP-4的高选择性、可逆、具有口服活性 的竞争性抑制剂
• 口服用药后迅速、广泛吸收
• 沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导，主要 代谢产物也是DPP4抑制剂，其抑制活性作用 是沙格列汀的二分之一
• 沙格列汀和/或代谢产物经由肾脏(主要途径） 和肝脏途径清除
HO
H2N
N
O
CN
沙格列汀
• 5mg剂量的药效学特性支持每日一次给药,作 用时间长达24小时
肌肉
2型糖尿病的治疗药物与现状
▪ 70%的患者血糖控制未达标1 ▪ 不同降糖药物的作用靶点及副作用2,3
作用靶点
副作用
胰岛素 胰岛素抵抗 体重增加
分泌不足
低血糖症
胃肠道 副作用
胰岛素
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二甲双胍
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磺脲类药物
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格列奈类药物
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α-葡萄糖苷酶抑制剂
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噻唑烷二酮类药物
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DPP-4 抑制剂
2013AACE糖尿病综合管理方案： DPP-4抑制剂为单药和联合治疗的首选药物之一
A1c＜7.5%
生活方式调整
（包括采用医学手段辅助减肥）
A1c≥7.5%
DMOG_细胞通透的竞争性HIF-PH抑制剂_89464-63-1_Apexbio
产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
DMOG 89464-63-1 175.14 C6H9NO5
产品名: DMOG 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
methyl 2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxoacetate
注意事项
BALB/c 和 C57BL/6 小鼠
8 mg/mouse，腹腔注射
LPS 诱导休克后，DMOG 明显增加生存率。在腹膜 B-1 细胞中， DMOG 上调了 IL-10 的表达。手术前接受 DMOG 治疗的小鼠产生 疾病症状的严重恶化，死亡率明显升高。
由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测 试室内所有化合物的溶解度。
产品描述:
DMOG(Dimethyloxalylglycine)对从鸡胚肺中提取的羟脯氨酸合成有抑制作用，对应于从组织 和培养基来源的其 IC50 值分别为 9.3 μM 和 3.7 μM[1]。 DMOG 是脯氨酰-4-羟基化酶域(PHD)酶的一个抑制剂，可调节低氧诱导因子(HIF)的稳定性。 感染和炎症的一个特征是局部组织缺氧，通过氧传感羟化酶的抑制可导致转录因子 HIF-1α 和 NF-β的上调。 在体外正常氧环境下，0.1 到 1 mmol/L 的 DMOG 可使 HIF-1α的表达稳定[2]。
特别声明
产品仅用于研究， 不针对患者销售，望谅解。 每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定 的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长 期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后，按照 产品说明书上的要求进行储存。
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
DMOG 89464-63-1 175.14 C6H9NO5
产品名: DMOG 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
methyl 2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxoacetate
注意事项
BALB/c 和 C57BL/6 小鼠
8 mg/mouse，腹腔注射
LPS 诱导休克后，DMOG 明显增加生存率。在腹膜 B-1 细胞中， DMOG 上调了 IL-10 的表达。手术前接受 DMOG 治疗的小鼠产生 疾病症状的严重恶化，死亡率明显升高。
由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测 试室内所有化合物的溶解度。
产品描述:
DMOG(Dimethyloxalylglycine)对从鸡胚肺中提取的羟脯氨酸合成有抑制作用，对应于从组织 和培养基来源的其 IC50 值分别为 9.3 μM 和 3.7 μM[1]。 DMOG 是脯氨酰-4-羟基化酶域(PHD)酶的一个抑制剂，可调节低氧诱导因子(HIF)的稳定性。 感染和炎症的一个特征是局部组织缺氧，通过氧传感羟化酶的抑制可导致转录因子 HIF-1α 和 NF-β的上调。 在体外正常氧环境下，0.1 到 1 mmol/L 的 DMOG 可使 HIF-1α的表达稳定[2]。
特别声明
产品仅用于研究， 不针对患者销售，望谅解。 每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定 的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长 期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后，按照 产品说明书上的要求进行储存。
培训学习资料-DPP-4抑制剂概述_2022年学习资料
三、DDP4抑制剂在指南中的地位-主要治疗路径-备选治疗路径-线药物治疗-二甲双弧-α -糖苷酶抑制剂/胰岛 促泌剂-生活方式干预-α -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-三线药物治疗-基础胰岛 -ā-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮-每日1-2次预混胰岛素-类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体 动剂-四线药物治疗-基础胰+餐时胰岛素-每日3次预混胰岛素类-基础胰岛素/-似物-来源：2013年中国2型 尿病防治指南
四、DDP4抑制剂简介一-药物相互作用-西格列汀-体内研究表明西格-列汀不会对CYP3A4、-沙格列汀-C P2C8产生抑制作-当与强效CYP3A4/5-抑制剂（如酮康唑、-克拉霉素、伊曲康-唑、泰利霉素等-合用时 应将本品-的剂量限制为2.5-mg/天。
四、DDP4抑制剂简介—-安全性评价-来源：天津药学，2014,262：75-78
四、DDP-4抑制剂简介-上市概况-疗效-药动学药代学-2-5-相பைடு நூலகம்作用-用法用星-3-6-安全性评价
四、DDP4抑制剂简介—[-国内外上市概况
四、DDP4抑制剂简介—-药动学参数
四、DDP4抑制剂简介一-药效学参数
四、DDP4抑制剂简介一用法用量（常规-阿格列汀-利格列汀-25mg qd-非肽-维格列汀-西格列汀-类格列汀-100mg qd-50mg bid-5mg ad-肽类-均可与食物或不与食物同服！
四、DDP4抑制剂简介一-安全性评价-临床实践中，并未-发现DPP-4抑制剂治-疗与DPP-8和DPP-9 活性抑制相关的不-良反应。
四、DDP4抑制剂简介一-安全性评价-均存在轻微增加头-痛的副作用-头痛-引起低血糖的风险-非常低-ADR 最近研究表明有保-心血管病-护心血管作用-急性胰腺炎-目前结论不一，有-待进一步研究
注射用曲妥珠单抗Trastuzumab-详细说明书与重点
注射用曲妥珠单抗Trastuzumab 汉语拼音：Zhu She Yong Qu Tuo Zhu Dan Kang【警示语】警告：心功能不全，输注反应，肺部反应和胚胎毒性心功能不全：曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。
在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。
在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。
输注反应；肺部反应曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺部反应。
有报道发生致命的输注反应。
大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24 小时内。
对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，并对患者进行监控直至症状完全消失。
发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。
胚胎毒性：孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。
【成份】活性成分：曲妥珠单抗。
曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。
稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水（以下称稀释液）。
赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚山梨醇酯20。
【性状】每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。
配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液，供静脉输注用。
溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。
【适应症】转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：●接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。
DPP-4抑制剂
5、DPP-4抑制剂对血脂的影响
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
维格列汀
结语
结语
综上所述，维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高B细胞功能的作用，为2型糖 尿病患者的治疗提供了新选择。该药与其他药物联合使用的安全性和有效性，禁忌证、不良反应等还有待于更多 的临床研究观察。
谢谢观看
药动学
药动学
健康人体的药动学研究表明，本品口服给药后迅速吸收，吸收率为85%，蛋白结合率为4%～17%，Tmax为1～ 2 h。当给药剂量在25～200mg时，血药浓度与给药剂量呈线性关系，t1/2为1．5～4．5 h。按25～200 mg单剂 量给药时，在30～60 min内，血浆中DPP-IV的抑制率能达到90%以上，但抑制的持续时间与剂量有关，当剂量为 50和100 mg时，DPP-IV的12 h抑制率分别为70%和90%，而100 mg组DPP-I V的24 h抑制率为40%。本品主要 (55%)通过水解氰基进行代谢，此外，22%的药物以原形药通过肾排泄，极少部分药物通过细胞色素P450酶代谢， 但本品既不是该酶的抑制剂，也不是诱导剂。多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝肾功能不全患者亦无需调整 剂量，且药动学结果也不受食性质
合成方法
基本性质
中文名称：维达列汀 中文别名：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维他列 汀；(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维格列汀;维达利汀； 维达列汀VILDAGLIPTIN(研发中)；维他列汀S型； 英文名称：Vildagliptin 英文别名：Vildagliptin (NVP-LAF 237)；Galvus；Laf 237 ；Unii-I6B4B2U96p ；(-)-(2S)-1[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile； (-)(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；2Pyrrolidinecarbonitrile,1-(((3-hydroxytricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-yl)amino)acetyl)-(2S)-；； CAS号：-16-5 分子式：C17H25N3O2 维格列汀结构式： 分子量：303.
DPP抑制剂比较篇
DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
• DPP-4酶定位于细胞 外，而DPP-8、9均 定位于胞浆
• DPP-8、9 的生理底 物或酶活性作用 尚 待体内研究验证
• 在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DPP-9 抑制系数高7倍和60倍，然而：
• 毒性研究期间，无动物死亡 • 未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异 • 未发现脱毛和胃肠道炎症侵润
Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 1057–1061
沙格列汀 2
24ng/mL 78ng·h/mL
75 <10
151
西格列汀 1-4
维格列汀 1.75
817±250ng/mL 245±65.7ng/mL
7.9±1.22μmol/h 1090±280ng·h/mL
87
85
38
9
198±30
70.5±16.1
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacoki . 2012; 51 (8): 501-514
• 体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。
• 因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改 变这些药物的代谢清除率
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Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request生物活性靶点 :来自Angiogenesis
信号通路:
HIF
产品描述:
2,4-DPD is a cell permeable, competitive inhibitor of the oxygen-sensing enzyme HIF-α prolyl hydroxylase (HIF-PH) [1]. Hypoxia-inducible factor (HIF) is a transcription factor with a key role in cellular responses to hypoxia in a variety of organisms. The HIF system plays an important role in angiogenesis, erythropoiesis, energy utilization, glucose/energy metabolism, tumour development, and
ischaemic/hypoxic disease. Genetic or pharmacological inactivation of the HIF hydroxylases results in a constitutive activation of the HIF pathway with little or even absent regulation by oxygen remaining. The oxygen-sensing enzyme HIF-α prolyl hydroxylase catalyzes hydroxylation of specific prolyl and asparaginyl residues in the regulatory HIF-α subunits [2]. Exposure to 2,4-DPD limited prolyl 4-hydroxylase activity in C. elegans., where their esters are hydrolyzed to form competitors of a -ketoglutarate. 2,4-DPD showed dramatic effects among the progeny. When exposed to a high level of 2,4-DPD (2.7 mM), all progeny died regardless of genotype of C. elegans. The dead embryos arrested at the twofold stage [1]. 参考文献:
2,4-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester
O=C(OCC)C1=NC=CC(C(OCC)=O)=C1
Soluble in DMSO
Store at -20°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
ApexBio Technology
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产品仅用于研究， 不针对患者销售，望谅解。 每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定 的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长 期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后，按照 产品说明书上的要求进行储存。
产品说明书
化学性质
产品名: 2,4-DPD 修订日期: 6/30/2016
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式: 别名:
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
2,4-DPD
41438-38-4
223.2 C11H13NO4
//struct//
2,4-Diethylpyridine dicarboxylate