CP-91149_糖原磷酸化酶选择性抑制剂_186392-40-5_Apexbio
安进公司研发的PCSK9抑制剂Repatha喜获欧盟批准
安进公司研发的PCSK9抑制剂Repatha喜获欧盟批准佚名
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2015(8)23
【摘要】生物技术巨头安进（Amgen）近日在监管方面收获重大里程碑,该公司研发的PCSK9抑制剂Repatha（evolocumab）喜获欧盟批准,标志着全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药成功诞生!PCSK9抑制剂是一类单抗药物,靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白,该蛋白会增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的生成率,而LDL-C可阻塞血管,被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因子,也是心脏病的罪魁祸首。
【总页数】1页(P87-87)
【正文语种】中文
【中图分类】R972.4
【相关文献】
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5.FDA批准安进公司的新药Amjevita上市
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Roscovitine (Seliciclib,CYC202)选择性的CDK抑制剂CAS号186692-46-6生物活性数据
小鼠
大鼠
兔
豚鼠
仓鼠
狗
重量 (kg)
0.02
0.15
1.8
0.4
0.08
10
体表面积 (m2)0.Fra bibliotek070.025
0.15
0.05
0.02
0.5
Km 系数
3
6
12
8
5
20
动物 B的Km系数 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×
生物活性
Roscovitine (Seliciclib,CYC202)是一种有效的，选择性的CDK抑制剂，作用于Cdc2， CDK2和CDK5时，IC50分别为0.65 μM， 0.7 μM和0.16 μM，对CDK4/6几乎 没有抑制效果。Roscovitine作用于细胞周期蛋白依赖性激酶具有高效性和高度选择性，作用于cdc2/cyclin B, cdk2/cyclin A, cdk2/cyclin E和cdk5/p53时IC50分别为 0.65,0.7,0.7和0.16 μM。纳摩尔级Roscovitine作用于海星卵母细胞和海胆胚胎，可逆抑制在前中期间转变, 在体外作用于非洲爪蟾卵提取物，抑制M期促进因子活性 和体外DNA合成,且抑制哺乳动物细胞系增殖，IC50为16 μM。 浓度为7.5, 12.5和 25 mM的 Roscovitine作用于肾小球系膜细胞,导致CDK2活性分别降低25,50% 和 100%，这种作用存在剂量依赖性。
Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma. Raje N, et al. Blood. 2005 Aug 1;106(3):1042-7. PMID: 15827128.
免疫检查点抑制剂全球研发线汇总
免疫检查点抑制剂全球研发线汇总免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡，而共刺激和共抑制信号在维持自身耐受和调节T细胞应答的幅值与持续时间方面具有重要作用。
两个主要的免疫检查点分子——细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)和程序性细胞死亡的蛋白1(PD1)，是具有细胞毒性的T细胞激活的负调节因子。
portant; box-sizing: border-box !important;">portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 18px;">目前的治疗药物portant;">目前全球三只免疫检查点抑制剂已获批准上市：易普利姆玛(Yervoy;百时美施贵宝)、nivolumab(Opdivo;百时美施贵宝/小野药品)和pembrolizumab(Keytruda;默沙东)，适应症皆为恶性黑色素瘤。
单克隆CTLA4-特异性抗体易普利姆玛于2011年获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准，对于不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤具有良好的治疗效果。
从1861例患者临床试验汇总的数据分析表明，3年和7年总生存率分别为22%和17%。
然而，在其获得批准的临床研究中，有效率较低(11%)，3/4级不良事件发生率较高(46%，免疫相关为15%)。
portant;">PD1特异性单克隆抗体nivolumab成为了第一个获批的新型免疫检查点抑制剂，2014年7月在日本获批用于治疗恶性黑色素瘤，主要是基于Ⅱ期临床试验数据优先审查的基础上。
已公布的Ⅲ期临床试验数据显示，nivolumab治疗转移性黑色素瘤的有效率为32%，其中95%患者对药物治疗具有持续反应。
nivolumab相关3/4级不良事件较低(9%)。
在2014年9月，nivolumab向FDA提交了生物制品许可申请(BLA)，用于治疗既往接受过治疗的晚期恶性黑色素瘤患者。
艾玛昔替尼化学结构
艾玛昔替尼化学结构艾玛昔替尼（Imatinib Mesylate），是一种口服的小分子靶向抗癌药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。
它被广泛应用于慢性骨髓性白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）等肿瘤的治疗。
艾玛昔替尼的化学结构是一种咪唑基取代的苯甲酰胺类化合物。
它的分子式为C29H31N7O，相对分子质量为493.61。
艾玛昔替尼的结构中含有苯环、咪唑环和胺基等功能基团。
艾玛昔替尼通过抑制酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的活性，从而干扰了癌细胞的信号传导通路，抑制了癌细胞的增殖和存活。
具体来说，艾玛昔替尼通过与BCR-ABL融合蛋白结合，阻断了BCR-ABL激酶的活性，从而抑制了CML细胞的增殖和存活。
此外，艾玛昔替尼还可以抑制肿瘤细胞中的KIT受体激酶，从而发挥对GIST 的治疗作用。
艾玛昔替尼的药物代谢途径主要是通过肝脏的细胞色素P450酶系统进行。
它主要经过CYP3A4酶代谢，形成活性代谢产物N-甲基艾玛昔替尼。
这些代谢产物具有较强的抗肿瘤活性，对于药物的治疗效果起到了重要的作用。
在临床应用中，艾玛昔替尼一般口服给药，每日一次。
由于其强烈的作用靶点选择性，艾玛昔替尼在治疗CML和GIST方面取得了显著的疗效。
然而，艾玛昔替尼也存在一定的副作用，如恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应，以及水肿、皮疹、疲乏等全身反应。
此外，由于艾玛昔替尼的药物代谢途径主要经过肝脏，因此在用药过程中需要注意肝功能的监测。
尽管艾玛昔替尼在治疗白血病和肿瘤方面取得了巨大的成功，但也有部分患者出现耐药现象。
这主要是由于药物靶点的突变导致药物失效。
为了克服耐药问题，科学家们进行了大量的研究工作，开发了多种新型的靶向抗癌药物，如二代和三代BCR-ABL抑制剂。
这些药物在治疗耐药患者方面显示出了很大的潜力。
艾玛昔替尼作为一种重要的靶向抗癌药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性，抑制了癌细胞的增殖和存活，取得了显著的疗效。
然而，其副作用和耐药问题仍然需要我们进一步研究和解决。
GGsTop_γ谷氨酰转肽酶(GGT)抑制剂_926281-37-0_Apexbio
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ApexBio Technology
GGsTop 是一种新型的、高选择性的和不可逆的γ谷氨酰转肽酶（GGT）抑制剂，其 Ki 值为 0.17 mM[1]。 GGT 在血浆谷胱甘肽（GSH）和其 S-结合物的代谢过程中起着重要作用，通过水解和/或肽 基转移作用来切断γ谷氨酰胺键。GGT 存在于肺中，是一种与表面活性剂磷脂相关的水溶性 酶，控制 LLF（肺内衬液）中谷胱甘肽胞外库的平衡。在人类酶中，Cys-Gly 结合位点上的特
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生物活性
靶点 :
Metabolism
信号通路:
Transferase
产品描述:
O=[P@](OC)(CC[C@@H](C(O)=O)N)OC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1
Soluble in DMSO > 10 mM
Store at -20°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
表 30 种免疫检查点基因
表 30 种免疫检查点基因免疫检查点基因（immune checkpoint genes）是指调节免疫系统免疫应答的关键基因家族。
它们通过激活或抑制T细胞的信号通路来控制免疫耐受和自身免疫。
近年来，免疫检查点抑制剂的研究逐渐引起了人们的关注，并在肿瘤免疫治疗中取得了显著的突破。
根据已有的研究，目前已经鉴定出大约30种免疫检查点基因。
下面将就这些免疫检查点基因逐一进行介绍。
PD-1（程序性死亡受体1）是最早被发现的免疫检查点基因之一。
它主要通过与PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞的激活，从而降低免疫应答。
PD-1的抑制剂可以阻断PD-1与其配体的结合，恢复T细胞的活性，增强抗肿瘤效应。
CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）是另一个重要的免疫检查点基因。
CTLA-4主要通过竞争性结合B7分子，阻断CD28与B7的结合，从而抑制T细胞的活化和增殖。
CTLA-4的抑制剂能够阻断CTLA-4与B7的结合，增强T细胞的免疫活性。
除了PD-1和CTLA-4，还有其他一些免疫检查点基因也被广泛研究。
例如，LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）通过与MHC-II分子结合抑制T细胞的活化；TIM-3（T细胞免疫球蛋白结合分子-3）通过与其配体结合抑制T细胞免疫应答；BTLA （B淋巴细胞和T淋巴细胞适应器）通过竞争性结合B7家族成员抑制T细胞的活化等。
此外，还有一些与免疫检查点基因相关的信号分子也值得注意。
例如，IDO（色氨酸代谢酶）可以降低T细胞的增殖和活化，发挥免疫抑制作用；TGF-β（转化生长因子-β）是一种免疫抑制因子，可以抑制免疫细胞的活化和分化；IL-10（白细胞介素-10）是一种免疫调节细胞因子，可以抑制多种免疫细胞的活化。
免疫检查点基因的研究不仅在肿瘤免疫治疗中起到了重要的作用，也在其他免疫相关疾病的治疗中具有潜力。
例如，在自身免疫病和感染性疾病中，通过抑制免疫检查点基因可以恢复免疫耐受，调节免疫平衡，从而起到治疗作用。
杀酶保苷品种
杀酶保苷品种
杀酶保苷(Enzyme-Substrate Inhibitors， ESI)是一类用于治疗癌症的靶向药物。
它们通过与癌细胞中的特定酶结合，抑制其活性，从而阻止癌细胞的生长和分裂。
以下是一些常见的杀酶保苷品种：
1.伊马替尼(Imatinib):伊马替尼是一种针对酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗慢性髓性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。
2.埃洛替尼(Erlotinib):埃洛替尼是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。
3.帕尼单抗(Pazopanib):帕尼单抗是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗肾细胞癌和甲状腺癌。
4.阿法替尼(Afatinib):阿法替尼是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
5.奥希替尼(Osimertinib):奥希替尼是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的第三代抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌。
这些药物通过与特定的酶结合，阻止其对癌细胞生长和分裂的促进作用，从而抑制肿瘤的发展。
然而，每个患者的情况不同，治疗方案需要根据患者的具体情况和病情来确定。
因此，在使用任何杀酶保苷药物之前，应咨询医生以获取个性化的治疗建议。
PCSK9_抑制剂预防高胆固醇血症患者心血管疾病的药物经济学评价系统综述
PCSK 9抑制剂预防高胆固醇血症患者心血管疾病的药物经济学评价系统综述Δ傅源源 1， 2＊，周建成 1，邹颖 1，王璐颖 3，陈平钰 3，王永庆 1， 2 #（1.南京医科大学第一附属医院药学部，南京 210029；2.南京医科大学药学院，南京 211166；3.中国药科大学国际医药商学院，南京 211198）中图分类号 R 956；R 972+.6 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）08-0972-08DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.13摘要 目的 系统评价前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK 9）抑制剂预防高胆固醇血症患者心血管疾病的药物经济学评价研究，为优化临床治疗方案、制定相关政策及开展后续药物经济学评价研究提供参考。
方法 检索PubMed 、中国知网等中英文数据库，收集建库至2023年10月8日发表的PCSK 9抑制剂（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）预防高胆固醇血症患者心血管疾病的药物经济学评价文献，使用2022版卫生经济学评价报告标准共识（CHEERS 2022）量表进行文献质量评价，对纳入文献的基本信息、模型结构及相关参数、敏感性分析、结果等进行描述性分析。
结果与结论 共纳入29篇文献，总体质量较好。
研究视角包括卫生体系、支付方、全社会等，均采用了Markov 模型；效果和效用值数据主要来自既往研究，成本主要测算了直接成本，贴现率为每年1.5%～5.0%，意愿支付阈值多设定为1～3倍人均国内生产总值，健康产出指标大部分采用生存年和质量调整生命年；大部分研究的敏感性分析显示，基础评价结果具有稳健性，主要影响因素为药品价格。
大部分的中国研究发现，急性冠脉综合征、心肌梗死、动脉粥样硬化性心血管疾病患者使用PCSK 9抑制剂预防心血管疾病不具有经济学优势，仅部分特定群体（如三支病变患者、新发急性冠脉综合征且低密度脂蛋白胆固醇≥100 mg/dL 的患者等）使用PCSK 9抑制剂预防心血管疾病有经济性。
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CN(C)C(=O)C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(=O)C2=CC3=C(N2)C=CC(=C3)Cl)O
>16.4mg/mL in DMSO
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实验操作
细胞实验: 细胞系 溶解方法
反应时间 应用
来源于雄性 Wistar 大鼠肝的肝脏细胞
在 DMSO 中的溶解度>16.4mg/mL。为了获得更高的浓度，可以将 离心管在 37℃加热 10 分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原 液可以在-20℃以下储存几个月
2.5μm; 3h.
在肝细胞中，CP-91149 可以特异性抑制磷酸化酶，导致磷酸化酶 由 a 到 b 的转变。CP-91149 通过对磷酸化酶 a 的去磷酸化，而非 抑制糖原降解或循环，从而刺激糖原合成。
请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略 有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
参考文献: [1] Aiston S, Coghlan MP, Agius L. Inactivation of phosphorylase is a major component of the mechanism by which insulin stimulates hepatic glycogen synthesis. European journal of biochemistry / FEBS. 2003;270(13):2773-2781. [2] Martin WH, Hoover DJ, Armento SJ, et al. Discovery of a human liver glycogen phosphorylase inhibitor that lowers blood glucose in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998;95(4):1776-1781.
特别声明
产品仅用于研究， 不针对患者销售，望谅解。 每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定 的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长 期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后，按照 产品说明书上的要求进行储存。
动物实验: 动物模型 剂量 应用
注意事项
雄性糖尿病 C57BL/6J-Lep(ob/ob)小鼠
10、25、50 mg/kg（后两个浓度具有效应）,口服
在雄性糖尿病 C57BL/6J-Lep(ob/ob)小鼠中，由 CP-91149 导致的葡 萄糖降低具有统计学意义，在 50 mg/kg 使用浓度时小鼠达到了 正常血糖。CP-91149 可以抑制肝糖分解并降低血糖水平。
产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
CP-91149 186392-40-5 399.87 C21H22ClN3O3
产品名: CP-91149 修订日期: 6/30/2016
化学名:
SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
5-chloro-N-[(2S,3R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbut an-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide
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生物活性
靶点 :
Metabolism
信号通路:
Phospholipase
产品描述:
ApexBio Technology
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
CP-91149 是糖原磷酸化酶(GP)的选择性抑制剂，其 IC50 值为 0.13 μM。 糖原磷酸化酶是一种磷酸化酶，其通过作用于末端α-1,4 糖苷键释放葡萄糖-1-磷酸，从而催
化糖原的糖苷键磷酸化裂解。其能控制细胞中糖原分解的限速步骤。 体外实验：原代人肝细胞和离体大鼠肝细胞中，CP-91149 处理能抑制胰高血糖素刺激的糖 原分解，其 IC50 值分别为 2.1 μM 和 10-100 μM [1]。CP-91149 抑制磷酸化酶 a，引起糖 原合成酶的活化以及将蛋白从可溶部分向颗粒部分转移，其模仿胰岛素刺激的糖原合成[2]。 体内实验： 按 25–50 mg/kg CP-91149 处理糖尿病 ob/ob 小鼠能迅速降低血糖，但是并不改 变血糖正常、非糖尿病小鼠的血糖水平[1]。