糖原磷酸化酶系统的遗传缺陷
《医学生物化学》第4章糖代谢重点难点
《医学生物化学》第4章糖代谢重点难点《医学生物化学》第4章糖代谢-重点难点一、糖类的生理功用：①氧化供能：糖类是人体最主要的供能物质，占全部供能物质供能量的70%；与供能有关的糖类主要是葡萄糖和糖原，前者为运输和供能形式，后者为贮存形式。
②作为结构成分：糖类可与脂类形成糖脂，或与蛋白质形成糖蛋白，糖脂和糖蛋白均可参与构成生物膜、神经组织等。
③作为核酸类化合物的成分：核糖和脱氧核糖参与构成核苷酸，DNA，RNA等。
④转变为其他物质：糖类可经代谢而转变为脂肪或氨基酸等化合物。
二、糖的无氧酵解：糖的无氧酵解是指葡萄糖在无氧条件下分解生成乳酸并释放出能量的过程。
其全部反应过程在胞液中进行，代谢的终产物为乳酸，一分子葡萄糖经无氧酵解可净生成两分子ATP。
糖的无氧酵解代谢过程可分为四个阶段：1.活化(己糖磷酸酯的生成)：葡萄糖经磷酸化和异构反应生成1,6-双磷酸果糖(FBP)，即葡萄糖→6-磷酸葡萄糖→6-磷酸果糖→1,6-双磷酸果糖(F-1,6-BP)。
这一阶段需消耗两分子ATP，己糖激酶(肝中为葡萄糖激酶)和6-磷酸果糖激酶-1是关键酶。
2.裂解(磷酸丙糖的生成)：一分子F-1,6-BP裂解为两分子3-磷酸甘油醛，包括两步反应：F-1,6-BP→磷酸二羟丙酮+3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮→3-磷酸甘油醛。
3.放能(丙酮酸的生成)：3-磷酸甘油醛经脱氢、磷酸化、脱水及放能等反应生成丙酮酸，包括五步反应：3-磷酸甘油醛→1,3-二磷酸甘油酸→3-磷酸甘油酸→2-磷酸甘油酸→磷酸烯醇式丙酮酸→丙酮酸。
此阶段有两次底物水平磷酸化的放能反应，共可生成2×2=4分子ATP。
丙酮酸激酶为关键酶。
4.还原(乳酸的生成)：利用丙酮酸接受酵解代谢过程中产生的NADH，使NADH重新氧化为NAD+。
即丙酮酸→乳酸。
三、糖无氧酵解的调节：主要是对三个关键酶，即己糖激酶(葡萄糖激酶)、6-磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶进行调节。
中山大学 考研《生物化学》答疑库,有参考答案
生物化学答疑库15.血红蛋白亚基和亚基的空间结构均与肌红蛋白相似，但肌红蛋白中的不少亲水残基在血红蛋白中被疏水残基取代了，这种现象能说明什么问题。
[答] 肌红蛋白以单体的形式存在，血红蛋白以四聚体的形式存在，血红蛋白分子中有更多的亲水残基，说明疏水作用对于亚基之间的结合有重要意义。
16.简述蛋白质溶液的稳定因素，和实验室沉淀蛋白质的常用方法。
[答] 维持蛋白质溶液稳定的因素有两个：（1）水化膜：蛋白质颗粒表面大多为亲水基团，可吸引水分子，使颗粒表面形成一层水化膜，从而阻断蛋白质颗粒的相互聚集，防止溶液中蛋白质的沉淀析出。
（2）同种电荷：在pH≠pI的溶液中，蛋白质带有同种电荷。
若pH＞pI，蛋白质带负电荷；若pH<pI，蛋白质带正电荷。
同种电荷相互排斥，阻止蛋白质颗粒相互聚集而发生沉淀。
沉淀蛋白质的方法，常用的有：（1）盐析法，在蛋白质溶液加入大量的硫酸铵、硫酸钠或氯化钠等中性盐，去除蛋白质的水化膜，中和蛋白质表面的电荷，使蛋白质颗粒相互聚集，发生沉淀。
用不同浓度的盐可以沉淀不同的蛋白质，称分段盐析。
盐析是对蛋白质进行粗分离的常用方法。
（2）有机溶剂沉淀法：使用丙酮沉淀时，必须在0～4℃低温下进行，丙酮用量一般10倍于蛋白质溶液的体积，蛋白质被丙酮沉淀时，应立即分离，否则蛋白质会变性。
除了丙酮以外，也可用乙醇沉淀。
此外，还可用加重金属盐，加某些有机酸，加热等方法将样品中的蛋白质变性沉淀。
20.蛋白质变性后，其性质有哪些变化？[答] 蛋白质变性后，氢键等次级键被破坏，蛋白质分子就从原来有秩序卷曲的紧密结构变为无秩序的松散伸展状结构。
即二、三级以上的高级结构发发生改变或破坏，但一级结构没有破坏。
变性后，蛋白质的溶解度降低，是由于高级结构受到破坏，使分子表面结构发生变化，亲水基团相对减少，容易引起分子间相互碰撞发生聚集沉淀，蛋白质的生物学功能丧失，由于一些化学键的外露，使蛋白质的分解更加容易。
22.凝胶过滤和SDS-PAGE 均是利用凝胶，按照分子大小分离蛋白质的，为什么凝胶过滤时，蛋白质分子越小，洗脱速度越慢，而在SDS-PAGE中，蛋白质分子越小，迁移速度越快？[答] 凝胶过滤时，凝胶颗粒排阻Mr较大的蛋白质，仅允许Mr较小的蛋白质进入颗粒内部，所以Mr较大的蛋白质只能在凝胶颗粒之间的空隙中通过，可以用较小体积的洗脱液从层析柱中洗脱出来。
糖原贮积病Ⅰ型是怎么回事？
糖原贮积病Ⅰ型是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍糖原贮积病Ⅰ型的病理病因，糖原贮积病Ⅰ型主要是由什么原因引起的。
*一、糖原贮积病Ⅰ型病因*一、发病原因糖原贮积病Ⅰ型系由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所引起。
*二、发病机制人体的肝肾肠黏膜中存在葡萄糖-6-磷酸酶，该酶可促使6-磷酸葡萄糖分解成葡萄糖和磷酸。
当此酶缺乏时，肝脏不能将糖原、乳酸、氨基酸分解成葡萄糖造成空腹低血糖。
其结果促使脂肪大量动员，肝内合成三酰甘油，致血液中三酰甘油增高，甚至发生脂肪肝。
又由于脂肪酸在肝内氧化不全，血液中乳酸升高，血中乳酸不能逆行生成糖原致血中乳酸增加，又因糖旁路代谢增加，致尿酸合成增加，而致血液中尿酸升高。
因淀粉-1、6-糖苷酶仍能分解糖原释放葡萄糖，所以糖原的异生作用也比较强。
糖原贮积病的分类：1.0型尿二磷葡萄糖-糖原转移酶缺陷。
临床表现为肝肿大、低血糖、先天性肌无力，肌张力减低。
2.Ⅰ型葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷。
临床表现为肝大、低血糖、酮中毒、酸中毒。
3.Ⅱ型 -1，4-糖苷酶缺陷。
心脏增大、心力衰竭、巨舌，肌无力。
4.Ⅲ型多糖-1，6-糖苷酶和(或)果糖-1，4 1，4-转葡萄糖苷酶缺陷。
临床表现为肝大、低血糖、先天性肌无力，肌张力减低。
5.Ⅳ型多糖-1，4 1，6-转葡萄糖苷酶缺陷。
临床表现为肝、脾大，肝硬化。
6.Ⅴ型肌肉磷酸化酶缺陷。
临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。
7.Ⅵ型肝磷酸化酶缺陷。
临床表现为肝大、低血糖。
8.Ⅶ型磷酸果糖激酶缺陷。
临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。
9.Ⅷ型磷酸己糖异构酶缺陷。
临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。
10.Ⅸa型磷酸化酶激酶缺陷。
临床表现为肝大、低血糖。
11.Ⅸb型磷酸化酶激酶缺陷。
12.Ⅹ型磷酸化酶激酶缺陷。
临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。
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代谢性肌病可致糖原累积病
代谢性肌病可致糖原累积病*导读：糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。
……是一组由于细胞内ATP合成及能量转运的生化通路异常而产生的一组疾病，主要与糖原、脂质或线粒体代谢异常有关。
临床主要表现为骨骼肌的功能障碍，如运动不耐受、肌肉痉挛性疼痛，甚至肌肉分解坏死，临床可伴或不伴其他脏器功能障碍。
肌酶谱和肌电图常可提示肌源性损害，当合并有神经肌肉同时受累时， SFEMG测定有助于识别肌病的存在，最后确诊需要病理学检查，具体的分型需要生化和基因检测。
代谢性肌病通常由糖原代谢异常、脂质代谢异常和线粒体呼吸链异常所致，共同特点是运动不耐受，但不耐受出现的时间对鉴别具有重要意义。
1.糖原累积病临床特点是运动不耐受、痉挛性疼痛及肌球蛋白血症，其他脏器包括肝脏、肾脏、心脏及脑也可受累。
在12种糖原累积病中，除Ⅰ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏)外，其余10种均有神经肌肉受累，4种糖原累积病以骨骼肌症状为主，即Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和Ⅺ型，而Ⅱ和Ⅷ型表现为肌病或多脏器受累，其他糖原累积病组织学切片可见到糖原在受累组织有沉积。
近期又发现了第13种糖原累积病，与肌肉内β烯醇化酶缺乏有关，临床也表现为运动不耐受和肌痛。
治疗方面应避免高强度活动，轻度活动可减缓心血管功能的衰退，有报道对McAdle病，采用肌酸治疗可提高骨骼肌功能，高蛋白饮食可增加支链氨基酸用于肌肉的氧化过程，并有益于损伤肌肉的恢复。
2.脂质沉积病脂肪酸氧化异常所致疾病有以下四点：急性的代谢紊乱;主要累及如心脏、骨骼肌和肝脏;发作性的低血酮、低血糖;以及血浆和组织中肉毒碱水平或酯化肉毒碱百分比的变化。
脂质沉积病发病涉及以下几方面：肉毒碱缺乏、肉毒碱棕榈酸转移酶(CPT)缺乏、肉毒碱-无环肉毒碱移位酶及β-氧化酶缺乏。
原发性肉毒碱缺乏与肉毒碱转运体的基因变异有关，而继发性肉毒碱缺乏包括多种原因。
糖原代谢及其调控
phospho- gluutase
activity 1 = 糖基转移酶
activity 2 = (16)糖苷酶
15-4
G6P
- Product of glycogen degradation = G1P (85%) & free Glc (15%) - Debranching enzyme = bifunctional enzyme (as PFK-2)
糖原分支酶
糖原分支酶从一段至少有11 Glc残基的分支上转移6~7个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基的C6上以形成新的分支
断裂(1→4)键
形成(1→6)键
糖原分支的生物学意义 - 增加糖原的可溶性 - 增加非还原端数量
=
01
除了活化底物是ADP-Glc之 外，合成9
前馈激活
反馈抑制
蛋白激酶 A
蛋白磷酸酶
该机制仅作用于L-型同工酶
脊椎动物至少发现有三种同工酶，分别存在于肝脏(L)和肌肉(M)等肝外组织
-
低血糖
将Glc调剂给大脑等组织
15-22c F-2,6-BP为PFK-1和FBPase-1 的别构效应剂，可同时介导反向 调节以加速糖酵解而抑制糖异生 果糖二磷酸酶-1 磷酸果糖激酶-1 F-2,6-BP是糖酵解和 糖异生的高效调节剂
糖原生成(起始)蛋白反应机制
15-11
在葡糖基转移酶活性作用下，Tyr194-OH亲核攻击UDP-Glc的C1而生成糖基化的Tyr (~非还原末端) 非还原末端Glc的C4-OH对另一UDP-Glc亲核攻击以形成(1→4)糖苷键 达到8个残基后由糖原合酶继续延长及分支
-
-
-
自学
15-10
Muscle glycogenin (dimer)
生化名词解释
1糖酵解：是指葡萄糖经由果糖1,6-二磷酸和3-磷酸甘油酸转变为丙酮酸，同时产生ATP的一系列反应。
2发酵：营养分子产能的厌氧降解3巴斯德效应：在酵母葡萄糖发酵中，厌氧条件下葡萄糖的消耗速率和总量都要高于有氧时的数倍。
4底物/无效循环：一对相反方向的反应同时进行的循环，如糖酵解中果糖-6-磷酸的磷酸化生成果糖-1,6-二磷酸，与其逆反应同时进行。
在代谢道路上是无效循环，可导致发热或增强代谢信号的作5 糖原分解：糖原分解成葡萄糖或葡糖-1-磷酸的过程称为糖原的分解。
6磷酸解作用: 通过在分子内引入一个无机磷酸，形成磷酸脂键而使原来键断裂的方式7糖异生作用：由简单的非糖前体如丙酮酸转变为糖的过程。
8别构调节：酶分子的非催化部位与某些化合物可逆地非共价结合后发生构象的改变，进而改变酶活性状态9共价修饰：酶蛋白肽链上的一些基团可与某种化学基团发生可逆的共价结合，从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或者化学修饰10戊糖磷酸途径：其循环过程中，磷酸己糖先氧化脱羧形成磷酸戊糖及NADPH，磷酸戊糖又可重排转变为多种磷酸糖酯；NADPH则参与脂质等的合成，磷酸戊糖是核糖来源，参与核苷酸等合成11柠檬酸循环：发生在线粒体基质内，经由一系列脱氢及脱羧反应将乙醛-CoA最终氧化成CO2的单向循环途径。
乙醛酸循环：许多非脊椎类的物种能够经由一条三羧酸循环支路将乙醛盐转化为糖类的过程。
12糖醛酸途径：从葡萄糖-6-磷酸或葡萄糖-1-磷酸开始，经UDP-葡萄糖醛酸生成葡萄糖醛酸和抗坏血酸的途径13半乳糖血症：人类的一种基因型遗传代谢缺陷，是由于缺乏1-磷酸脂键而使原来键断裂的方式14呼吸电子传递链：由供氢体、传递体、受氢体以及相应的酶系统组成的生物氧化还原链，将氢或电子从NADH+H+等传递到O2。
同时释放出能量经ADP磷酸化产生ATP的过程。
15生物氧化：糖、脂、蛋白质等有机物在细胞中经过一系列的氧化分解，最终生成CO2和H2O等小分子物质，并释放出能量的过程。
糖原的合成与分解终极【共45张PPT】
磷酸化酶b （活性低）
磷酸化酶a-Ｐ （活性高）
2. 糖原磷酸化酶受别构调节
➢ 葡萄糖是磷酸化酶的别构抑制剂。
磷酸化酶 a (R) 葡萄糖 磷酸化酶 a (T)
[疏松型]
[紧密型]
磷酸化酶二种构像——紧密型(T)和疏松型(R)， 其中T型的14位Ser暴露，便于接受前述的共价修 饰调节。
4.1.2糖原合酶受化学修饰和别构调节
α-1,4-糖苷键式结合
这两种关键酶的重要特点：
6 u／L，AST 72.
4. 耗能：UDPG----葡萄糖供体（消耗2个高能磷酸键） 通过以上的分析：就可以得出葡萄糖与肝糖原可以互相转变,而葡萄糖与肌糖原却只能从葡萄糖变成肌糖原,从肌糖原却不能直接变成葡萄糖的结论了.
注意：每条链都终止于一个非还原端.
糖原的合成与分解终极
目录
CONTENT
糖原概述 糖原合成
PART ONE
PART TWO
糖原分解
PART THREE
糖原合成与分解 的总结
PART FOUR
糖原积累症
PART FIVE
习题及病例
PART SIX
1.糖原概述
PART ONE
1.1糖原的定义
1.糖 原 (glycogen)是以葡萄糖为基本单位聚
G-6-P
G
己糖(葡萄糖)激酶
4.1糖原合成与分解受到严格调控
➢ 糖原的合成与分解是分别通过两条不同途径进 行的。这种合成与分解循两条不同途径进行的 现象，是生物体内的普遍规律。这样才能进行 精细的调节。
➢ 当糖原合成途径活跃时，分解途径则被抑制，才 能有效地合成糖原；反之亦然。
关键酶
① 糖原合成：糖原合酶 ② 糖原分解：糖原磷酸化酶
生物化学及分子生物学(人卫第九版)-05-05节糖代谢
熟悉 糖原合成与分解关键酶的调节；糖异生与糖酵解的底物循环 调节；乳酸循环的概念和生理意义；血糖调节激素及其作用 机制
了解
糖原累积症的发病机制；糖醛酸途径、多元醇途径的概念和 生理意义；血糖的来源和去路；糖代谢异常所致疾病
第五节
糖原的合成与分解
Glycogenesis and Glycogenolysis
激素调节的整合作用
糖、脂肪、氨基酸代谢相协调 肝、肌、脂肪组织等各组织代谢相协调
（一）胰岛素是降低血糖的主要激素
特点： 血糖升高时分泌增多 机制： 促进糖原、脂肪、蛋白质合成
促进肌、脂肪组织等通过GLUT4摄取葡萄糖
激活磷酸二酯酶而降低cAMP水平，使糖原合酶活化、磷酸化酶抑制 激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶，使丙酮酸脱氢酶活化
一、血糖水平保持恒定
是血糖来源和去路相对平衡的结果
食物糖
糖原合成
CO2 + H2O 肝（肌）糖原 其他糖
肝糖原
分解
血糖
磷酸戊糖途径等
非糖物质
脂肪、氨基酸
二、血糖稳态主要受激素调节
调节血糖的主要激素
降低血糖：胰岛素 （insulin）等
升高血糖：胰高血糖素 （glucagon）、糖皮质激素、肾上腺素等
葡糖-1-磷酸
UDPG
ATP
UTP
CH 2 OH
H
HO
H OH H
O H
H O P
+
P
P
P
尿苷
葡糖-1- 磷酸 UDPG焦磷酸化酶 PPi
H
HO
OH
UTP
CH 2 OH H OH H O H H O P P
尿苷
2Pi+能量
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国外医学遗传学分册年第2(卷第4期r的密度进行筛查(即用00个rr、左右在获得连锁以后再选此区域的若干个标志进行高密度筛查以获得该基因的精细定位若有细胞遗传学的资料及缺失序列作图(如杂合性丢失)的结果作为参考优先选择热点区域的多态性标志有可能获得事半功倍的效果应当指出基因组型分析和连锁分析等应该是同时进行的在基因组型分析开始之前要确定采用何种分析手段;在基因分析之后再按照所确定的模式进行分析计算也可根据基因分析的结果采用不同的手段进行分析目前进行遗传图谱查询连锁分析等都有相应的数据库和软件可以通过Interent进行查询或下载软件表2是一些有关的Interent地址为了获得一些复杂性状遗传疾病的基因国外成立了一些genotyPign的中心集中良好的设备条件来进行这一繁杂的操作如美国国家人类基因组研究所(NationalHumanGenomeResearchInstituteNHGRI)准备建立一个复杂性状疾病研究中心集中家系收集基因分析和数据处理各个步骤以提高效率该中心的Nussbaum等人已在JohnSHopkinS大学建立了一个遗传疾病研究中心(Centerfo:InheritedDiseaseResearehCIDR)每年可进行400万个基因分型检测并接受外来的研究申请NIH
的一些部门已开展了基因分析的有偿服务每个基因分型收费1一15美元国外的一些大公司此项业务的收费标准在2一3美元之间在获得了基因的定位之后还要进行c
D
NA
的筛选等工作基因的克隆才告完成除
了以上策略之外消减杂交和功能克隆的方法也能得到良好的结果在此不再赘述值得提
到的是在抑癌基因克隆方面的一项新进展:制
造某一。DNA的反义片段导入NIH3T3细胞中若该细胞可以在软琼脂中生长则说明该片段有可能是抑癌基因的一部分复杂性状(疾病)涵盖的范围极广包括了除外伤之外的几乎所有类型的疾病或性状甚至包括一些高级生命活动随着基因组计
划的
实施和最终完成可以获得所有基因的序列怎样把这些基因与丰富多采的表型联系起来是一个非常具有挑战性的课题用遗传分析的方
法将基因粗略定位后再采用候选基因的策略筛选出致病基因或从基因的表达入手进一步研究基因与表型的关系以及该基因编码蛋白质的结构和功能从而揭示人类基因组这一30
亿字天书的最终奥秘
糖原磷酸化酶系统的遗传缺陷
HendriekxJWillemsPJ
提要已有人描述由于磷酸化酶或磷酸化晦激晦(PHK)缺乏引起的几种类型的糖原贮积病这些疾病根据
其临床症状遗传方式和受军组织不同而分类但是当这些不同种病l洁床症状相似遗传方式很难确定生化指标,I定又受限于技术问题时这种分类方法就出现困难以各疾病基因突变特征为基拙的分类方法更有效但是存在遗传异质性问题至少有10个基因参与在肌肉磷酸化酶缺乏的患者中岌现肌肉磷酸化酶墓因突变;在X连锁
肝掩原贮积病患者中发现编码肝脏磷酸化酶激晦a亚墓的基因突变;在肌肉磷酸化晦激晦缺乏的患者中发现编码肌肉PHK的a亚玉的基因突变这里总结了碑酸化酶系统的不同缺陷类型
糖原是动物体内重要的能源贮备糖原几乎分布原的主要功能是为肌肉收缩提供能量糖原降解为葡在动物体各个组织但主要在肝脏和肌肉中肝脏中萄糖受酶促反应的级联调控这种级联调控是靠存在
的糖元作为葡葡糖贮备以维持血中葡萄糖水平;肌糖于细胞表面的特定受体
的激活信号相互作用而实现
212国外医学遗传学分册年第20卷第4期
的在肝脏中这种激活信号主要是当血中葡萄糖水
平降低时释放的胰高血糖素;肌肉中级联调控由肌肉收缩时释放的肾上腺素控制胰高血糖素或肾上腺素与膜受体相互作用激活膜蛋白腺昔酸环化酶有活性的腺昔酸环化酶将ATP转化为环AM(PCAM)PcAMP与CAMP依赖的蛋白激酶(cAPK)的调节亚基作用解除其催化活性的抑制cAPK催化几种酶底物的磷酸化作用包括PHKPHK的两个调节亚单位(Qp亚基)的特定丝氨酸残基的磷酸化激活PHK在级联调控中的另一种酶糖原磷酸化酶也能以有活性的糖原磷酸化酶a和无活性的糖原磷酸化酶p两种形式存在糖原磷酸化酶的特定丝氨酸(eSd4)的磷酸化(由PHK催化)稳定了糖原磷酸化酶以活性形式存在最后糖原磷酸化酶催化糖原降解为1磷酸葡萄糖然后转化为6磷酸葡萄糖是许多代谢途径的起始物由级联调控的一种酶的遗传缺乏导致的几种类型的糖原贮积症(GSD)可分为两种类型:两种形式的磷酸化酶之一缺乏为第一种类型包括GDSV型和VI型;第二种类型是两种形式的PHK之一缺乏导致的GSDxI型一磷酸化酶缺乏(GSDV/矶型)1碑酸化晦糖原磷酸化酶是由两个相同亚基构成的二聚体酶由3个不同基因编码的3种不同异构体分别存在于肝脏肌肉和脑中这3种形式的单体彼此间可形成异源二聚体肝脏糖原磷酸化酶基因(PYGL)已被分离并定位于14qZIq2;2肌肉糖原磷酸化酶基因(PYGM)被分离并定位于1lq13;脑中糖原磷酸化酶基因(PYGB)定位于20pH2这3个基因高度同源表明其来源于同一祖先2肌肉磷酸化酶缺乏(GSDV型)局限于骨骨各肌的磷酝化酶缺乏(GSDV型或MciAdles病)以痉挛肌强直和运动后疲惫肌肉中糖原过剩为特征这些患者肝脏正常其临床症状的严重性和发病年龄有很大差异McAdreI’S综合征患者的肌肉磷酸化酶基因(PYGM)的几种突变已被描述包括3个错义突变一个无义突变一个单核昔酸缺失一个三核昔酸缺失一个导致67bp缺失的剪切突变和一个起始密码点突变这些结果表明PYGM基因可能是参与McAdr!e,综合征的唯一基因3肝脏磷酸化酶缺乏(GSD砚型)肝脏磷酸化酶缺乏(Hers病或GDSVI型)是一种罕见病以肝肿大生长迟缓为主要临床症状可能也存在高甘油三醋血症高胆固醇血症肝脏谷草转氨酶(GOT)和谷丙转氨酶(GPT)升高有轻度低血糖和酮过多或没有所有这些临床症状主要在儿童期出现患者肌肉红细胞和白细胞中磷酸化酶活性正常
由于肝脏磷酸化酶缺乏很少见所以很难确定其
遗传方式此病男性和女性患者均表明为常染色体遗传尽管至今仍没有人报道肝脏磷酸化酶基因PYGL
的突变情况但可以推测肝脏磷酸化酶缺乏由常染色体基因PYGL突变引起然而1972年Guibaud和
Mathieu报道了一个家系其磷酸化酶缺乏以x连锁方
式遗传二磷酸化酶激酶缺乏(GSDxI型)
1磷酸化晦激晦(PHK)
PHK是第一个被分离的蛋白激酶此酶由4个不同亚基apy才构成这四个亚基形成一个十六聚体
结构扣卯的4下亚基具有催化活性此酶由。和p亚基的磷酸化调节Qp亚基的磷酸化作用由cAPK催化并和古亚基相互作用(古亚基属于钙调节蛋白)这4种亚基的各种异构体已鉴定有些异构体由不同基因
转
录而另一些则由同一基因转录后的差别剪接引起分
离到两种不同的a亚基基因肌型PHKA;I肝型
P
H
KAZ两基因均位于X染色体:PHKAI位于xq1;3
PHKAZ位于X瞬2存在于心脏和红骨肌肉中的另一
种`亚基是PHKAI基因的差别剪切引起PHKAI和
PHKAZ高度同源表明二基因具有同一祖先PHKAI和PHKAZ也定于鼠的x染色体
PHKAI位于鼠xq1
2
q13;PHKAZ位于鼠x染色体端粒区
编码p亚基的基因(PHKB)被分离并定位于16qlZq13存在于肌肉肝脏和脑中的p亚基异构体均为PHKB基因转录产物的差别剪切形成PHKB和PHKAIPHKAZ均具有同源性表明这3个
基因有同
一祖先编码了亚基的基因(PHKG)从肌肉中分离定位于
7p12从H
eaL细胞中分离到另一个y亚基基因主要
在辜丸中表达肝脏y亚基基因仍没有被分离但很可能肝型y亚单位由不同于肌型和在肇丸中表达的另
一基因编码在肝胚胎和脑中分离到3种不同的钙调节蛋白基因分别定位于14q24q322p211pZI319ql3z
ql33在不同组织中PHK存在哪种钙调蛋白分子还不知道但很可能这3种基因的表达无组织特异性
PHK的复杂性反映在遗传型PHK缺乏
的数量
1966年首次描述的PHK缺乏(GSDR型)是最常见的
遗传型糖元代谢病已报道了几种不同的类型根据
213国外医学遗传学分册年第2卷第
期
其遗传方式受累组织临床症状进行分类包括X连锁的肝糖原贮积症常染色体肝型PH缺乏肝脏肌肉合并型PH缺乏肌型PH缺乏和心脏PH缺乏2X连锁的肝糖原贮积症X连锁的肝糖原贮积症(X是PH缺乏的最常见类型其主要临床症状为由肝中糖原过多而引起的肝肥大生长迟缓肝脏酶GOT和GPT升高高胆固醇血症高甘油三醋血症这些症状通常是无害的在其它型GDS中常见的两种症状低血压和代谢酸中毒在XLG中很少见另外临床症状随年龄增大逐渐消失多数患者至成年时无症状患者肌肉在临床上和酶水平上正常连锁分析已将此基因定位于xp2和PHKAZ基因位于同一区带最近在不相关的xLG患者PHKAZ基因中发现了6种不同突变类型3个无义突变1个剪切位点突变1个错义突变1个三核昔酸缺失这表明PHKAZ基因突变导致XLGXLG患者存在肝红细胞和白细胞PHK缺乏另外已报道的几个患者具有与XI石类似的临床症状:由肝糖元贮积导致的肝肥大生长迟缓GOT和GPT升高但是这些患者中PHK磷酸化酶和糖元代谢的所有其它酶正常由于此病例稀少零散很难确定其遗传方式但是最近1994年Hendicrkx等报道了4个家系以X连锁方式遗传利用这些家系进行连锁分析将此致病基因定位于xp2(此区含有PHKZA基因)并且在这4个家系的患者中发现4个PHKAZ基因突变因此将此病定名为xIGn而将PHK缺乏型x连锁肝糖原贮积症命名为XLGIXLGI突变包括3个终止密码突变和1个导致外显子跳跃的剪切位点突变此剪切位点突变可能影响Q亚基稳定性;XLGn突变似乎是次要的XIGn突变对PHK活性有调节效应这可以解释XLGn患者PHK体外活性正常由于XLGn患者PHK缺乏被体外酶检测所掩饰所以XI-G1很可能是更常见的疾病在本文中由Gulbaud和Mathieu(1972)描述的患者很可能也是XlGl3常染色体肝PHK缺乏Hug等(1969)Gray等(一953)描述T肝PHK缺乏的两个小家系家系中男女患者均有提示为常染色体遗传病患者具有与XLG工类似的临床症状其中以肝肥大和生长迟缓为主肌肉没有临床症状肌肉PHK活性正常在常染色体肝PHK缺乏患者中仍没有发现任何PHK基因突变而且此种类型病罕见难于进行连锁分214析至少有3个不同的候选基因一个候选基因是肝
PHKG基因但此基因仍未被分离;第二个候选基因是
在PHKB基因的肝特异区可能存在引起常染色体肝
PHK缺乏的突变;对于此病的诊断受累女性没有排除
X连锁的XLGI因此有些患者可能是由PHKAZ基因
突变引起应归
类于
xLGI
4肝和肌肉合并型PHK缺乏
肝和肌肉合并型PHK缺乏男女均可患病其临床特征除了肝肥大和生长迟缓外还包括肌张力减退
和空腹时低血糖这些症状随年龄增大而逐渐消失这种合并型PHK缺乏的家系小难于进行连锁分析还没有发现PHK基因突变由于症状在肝和肌肉中发现此病很可能是由肝和肌肉中表达的PHK基因