阿司匹林的合成

阿司匹林的合成
阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。

到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。

临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

阿司匹林 英文名称： aspirin 其他名称： 乙酰水杨酸，醋柳酸。

适应症： 阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（pge1）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。

本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。

适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。

阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。

将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。

阿司匹林为白色针状或片状结晶。

无气味。

微带酸味。

在干燥空气中稳定，在潮湿空气中逐渐水解成水杨酸和乙酸。

遇沸水或溶于氢氧化碱溶液和碳酸碱溶液中全部分解。

溶于乙醇、乙醚和氯仿，1g 溶于300ml25℃的水、100ml37℃的水、5ml 乙醇、10-15ml 乙醚、17ml 氯仿。

相对密度1.40。

熔点135℃(迅速加热)。

最大吸收波长(0.1mol/L 硫酸中)：229nm(E 1% 1cm(1%上标，1cm 下标)484)、(氯仿中)：277nm(E 1% 1cm(1%上标，1cm 下标)68)。

半数致死量(大鼠，经口)1.5g/kg 。

纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体，m.p ．135~136℃，但由于它受热易分解，因此熔点难测准。

阿司匹林合成原理：
方法一：
乙酰水杨酸即阿司匹林，可通过水杨酸与乙酸酐反应制得。

COOH OH
+(CH 3CO)2O H 2SO 4COOH OCOCH 3+CH 3COOH COOH HO n H 2SO 4C O O O C O O C O O **m
+H 2O (n-1)主反应副反应
在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间也可以发生缩合反应，生成少量的聚合物。

乙酰水杨酸能与碳酸钠反应生成水溶性盐，而副产物聚合物不溶于碳酸钠溶液，利用这种性质上的差异，可把聚合物从乙酰水杨酸中除去。

粗产品中还有杂质水杨酸，这是由于乙酰化反应不完全或由于在分离步骤中发生水解造成的。

它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去。

与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与三氯化铁形成深色络合物，而乙酰水杨酸因酚
羟基已被酰化，不与三氯化铁显色，因此，产品中残余的水杨酸很容易被检验出来。

合成步骤：
在125ml的锥形瓶中加入2g水杨酸、5ml乙酸酐、5滴浓硫酸，小心旋转锥形瓶使水杨酸全部溶解后，在水浴中加热5－10min，控制水浴温度在85－90℃。

取出锥形瓶，边摇边滴加1mL冷水，然后快速加入50mL冷水，立即进入冰浴冷却。

若无晶体或出现油状物，可用玻棒摩擦内壁（注意必须在冰水浴中进行）。

待晶体完全析出后用布氏漏斗抽滤，用少量冰水分二次洗涤锥形瓶后，再洗涤晶体，抽干。

将粗产品转移到150ml烧杯中，在搅拌下慢慢加入25mL饱和碳酸钠溶液，加完后继续搅拌几分钟，直到无二氧化碳气体产生为止。

抽滤，副产物聚合物被滤出，用5－10ml水冲洗漏斗，合并滤液，倒入预先盛有4－5ml浓盐酸和10ml 水配成溶液的烧杯中，搅拌均匀，即有乙酰水杨酸沉淀析出。

用冰水冷却，使沉淀完全。

减压过滤，用冷水洗涤2次，抽干水分。

将晶体置于表面皿上，蒸汽浴干燥，得乙酰水杨酸产品。

称重，约1.5g，测熔点133－135℃。

取几粒结晶加入盛有5ml水的试管中，加入1－2滴1%的三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。

为了得到更纯的产品，可将上述晶体的一半溶于少量（2－3ml）乙酸乙酯中，溶解时应在水浴上小心加热，如有不溶物出现，可用预热过的小漏斗趁热过滤。

将滤液冷至室温，即可析出晶体。

如不析出晶体，可在水浴上稍加热浓缩，然后将溶液置于冰水中冷却，并用玻璃棒磨擦瓶壁，结晶后，抽滤析出的晶体，干燥后再测熔点，应为135－136℃。

本实验约需4h。

注意事项：
1、要按照书上的顺序加样。

否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧
化。

2、本实验的几次结晶都比较困难，要有耐心。

在冰水冷却下，用玻棒充分磨擦
器皿壁，才能结晶出来。

3、由于产品微溶于水，所以水洗时，要用少量冷水洗涤，用水不能太多。

4、第一次的粗产品不用干燥，即可进行下步纯化，第二步的产品可用蒸汽浴干
燥。

5、在最后重结晶操作中，可用微型玻璃漏斗过滤，以避免用大漏斗粘附的损失。

6、最后的重结晶出可用乙醇溶解，并加水析晶。

方法是：
将晶体放入磨口锥形瓶中，加入10mL 95%乙醇及1～2颗沸石，接上球形冷凝管，在水浴中加热溶解后，移去火源，取下锥形瓶，滴入冷蒸馏水至沉淀析出，再加入2ml冷蒸馏水，析出完全后，抽滤，以少量冷蒸馏水洗涤晶体二次，抽干，取出晶体，用滤纸压干，再蒸汽浴干燥，称重。

方法二：
碳酸钾催化合成
实验原理：用碳酸钾代替浓硫酸或浓磷酸作催化剂合成阿司匹林。

实验步骤：(1)将0．029mol(2g)水杨酸．一定量的乙酸酐和无水K2CO 催化剂加到50mL干燥的锥形瓶中，水浴加热搅拌惫时间。

反应结束后，加入pH值为3～4的40mL冰水。

然后将锥形瓶置于冰水中冷却，使结晶完全，减压过滤，用少量冰水洗涤结晶2次，即得粗产品阿司匹林。

(2)将粗产品转移至烧杯中，在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液，直至无CO：气体产生。

减压过滤，除去不溶白色聚合物，将滤液倒入盛有浓盐酸的烧杯中，搅拌，有白色产物析出。

将此烧杯置于冰水中冷却，使结晶完全，过滤，少量冷水洗涤结晶2～3次，真空干燥，得阿司匹林产品。

方法三：
三氯稀土催化合成
实验原理：以三氯稀土作为路易斯酸，可溶性强，对设备腐蚀性低，以它为催化剂，产率可高达90%。

实验步骤：加入25g水杨酸和35ml新蒸乙酸酐和0.4g的三氯稀土在三颈漏斗，瓶口分别装温度计，带CaCl2的干燥管的冷凝回流管。

沸水浴上回流一段时间。

加水200ml,
并置于冰水浴中冷却，使结晶完全。

用布氏漏斗抽滤析出产品，用少量冷水洗涤数次。

抽干，得到粗产品。

然后纯化，最后在恒温箱中干燥。

方法四：
活性炭固载SnC1 ·5H：0催化剂合成
通过用活性炭固载SnCl ·5H：0作为催化剂催化合成阿司匹林，当水杨酸2．5 g，乙酸酐5 mL，反应时间16 min，反应温度8O一85℃，活性炭固载SnC1 ·5H：0的量为1．5 g时取得很好的催化合成效果，产率高达88．4％。

该催化剂具有催化活性高、反应时间短、易分离、无污染的特点，符合绿色生产的要求，且具有较高的实用价值，可代替其它催化剂。

其催化效果良好，不仅改善了传统用的催化剂硫酸带来的腐蚀设备，环境污染等缺点，而且比活炭固载A1C1，催化的产率高。

该催化剂还可以通过简单的操作便可回收利用，符合绿色生产的要求，具有投入工业生产的价值。

方法五：
强酸树脂环境友好催化合成
强酸性阳离子交换树脂作为催化剂合成阿司匹林的实验室最好条件是:水杨酸用量为3。

0g，乙酸酐用量为6ml，n (水杨酸): n(乙酸醉)= 1:3，强酸性阳离子交换树脂用量为反应物总量的3% 时，75℃，反应30min，产率达78.6%。

用强酸性阳离子交换树脂作催化剂比传统的浓硫酸
作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率，且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好强酸性阳离子交换树脂作为一种绿色催化剂催化活性高，后处理简单，可重复利用3次，所得产品结晶色择好。

在工业生产中，可简化生产工艺，节省能源最主要的是它可以避免如浓硫酸催化时，对经基苯甲酸的破坏以及引起自身缩合等副反应。