高迁移率族蛋白B1与宫颈癌的相关性

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脓毒症患者高迁移率族蛋白-1变化与预后的相关性研究

应用［］医学研究生学报，ｏ６ｏ）２８～７Ｊ．２ｏ（１：７２９
［］顾７
芸，李凤山，青，液基细胞学筛查宫颈癌的临床分李等．
院的研究数据结合国内外相关研究可以证实，液基细胞检查在宫颈癌病变的筛查中具有较高的准确性和顺应性，具有重要的临床价值。
ｅｃ［］ＡＯｓｔｙｅｏ，０，３３：０ｎｅＪ．ｍＪｂｔｎｃｌ０５１（）６ｅＧ２９５［］刘金风．３官颈癌及高危型癌前病变ＨＶ型别分布与多重感染Ｐ［］中国妇幼保健，１，（６：０Ｊ．２０２１）２８０５２
［］ＷｏｄｈａｈｏｇｎｚｔｎＣｍｐｅｅｓｅｃｒｉｌａｃｒｏｔ：ａ４ｒｅｔｒａｉｉ．ｏｒｈｎｉｅｖａｃｎｅｎｒｌｌａｏｖｃｅｏｇｉｅｔｓｅｔｌｒｃｃ（２０）［．ｈｐ—ｔｒ：ｃｅｎｎｕｄｅｓｎｉａｔｅｃ０６Ｍ］ＣａｏａｐｉｅＳｒｅｉｇ４
ｄ血浆ＨＢ含量，ＭＧ１计算两组患者２病死率。结果：６例患者中２８天８８天内有１死亡，６例两组脓毒症患者入住
ＩＵ即刻血浆ＨＧ１ＣＭＢ含量均明显升高，ＭＤ组患者随病情改善血浆ＨＧ１非ＯＳＭＢ含量亦有下降，于第２天降至最８低点（００）ＯＳＰ＜．。ＭＤ组患者病程中血浆ＨＧ１５ＭＢ下降不明显，７１第、４天血浆ＨＧ１ＭＢ含量持续升高（ＭＤ与ＯＳ
度，于宫颈癌的防治具有十分重要意义。根据我对

高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤

高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤章俊强;梅晓冬【摘要】HMGB1是一种非常古老的核蛋白,在悠久的进化史中具有高度保守的特点,哺乳动物中HMGB1具有99％的同源特质[1].HMGB1作为一种核蛋白可以稳定核小体,调节多种基因的转录,同时作为一种炎症因子,它可被多种炎症细胞释放或分泌,参与多种疾病的发生,发展和转归,如脓毒症,缺血-再灌注损伤,关节炎和肿瘤.作为一种危险警告因子,HMGB1在无菌性损伤性炎症和感染性炎症中作用机制和生物学效应已被国内外学者系统阐述[2],而HMGB1在肿瘤发生发展中的作用为现今研究的热点,其作用机制尚不甚明确.本文就目前HMGB1和肿瘤的相关研究做一简要综述.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2011(016)012【总页数】2页(P1930-1931)【作者】章俊强;梅晓冬【作者单位】230000 安徽合肥,安徽医科大学附属省立医院呼吸科;230000 安徽合肥,安徽医科大学附属省立医院呼吸科【正文语种】中文HMGB1是一种非常古老的核蛋白，在悠久的进化史中具有高度保守的特点，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源特质[1]。

HMGB1作为一种核蛋白可以稳定核小体，调节多种基因的转录，同时作为一种炎症因子，它可被多种炎症细胞释放或分泌，参与多种疾病的发生，发展和转归，如脓毒症，缺血－再灌注损伤，关节炎和肿瘤。

作为一种危险警告因子，HMGB1在无菌性损伤性炎症和感染性炎症中作用机制和生物学效应已被国内外学者系统阐述[2]，而 HMGB1在肿瘤发生发展中的作用为现今研究的热点，其作用机制尚不甚明确。

本文就目前HMGB1和肿瘤的相关研究做一简要综述。

一、HMGB1的结构HMG超家族成员均含有能和DNA结合的同源性碱性结构域，即HMG盒(HMG boxes)，分子量约25－30千道达尔。

人类HMGB1基因由六个外显子组成，定位于人类染色体13q12，编码一条215个氨基酸序列的单链多肽。

高迁移率族蛋白B1与肿瘤相关性的研究进展

维普资讯
医学综述２ｏｏ８年９月第１第１４卷８期
Ｍｄｃｌｅａｉｌｔ，ｅ０８Ｖ１１Ｎ．８ｅｉｃｐｔａＳｐ２０，ｏ．４，ｏ１ａＲｕｅ
・
２７・７７
高迁移率族蛋白Ｂ１与肿相关性的研究进展
李芳（综述）吴佳捷（，审校）
（中南大学湘雅医院妇产科，长沙４００）１０８
中图分类号：７０２１Ｒ３．３文献标识码：Ａ文章编号：０６２８２０）８２７－１０－０４（０８１－７７０４
构等，可能是ＨＧ１参与这ＭＢＤＡ重组、制、复及基因转Ｎ复修录的结构基础。Ｃ区位于羧基细胞的增殖、分化、移及凋亡，迁与肿瘤的发生、生长、转移和浸润等有着密切的关系。本文就末端，区可与其他蛋白相互作此ＨＭＧ１与肿瘤的相关性进行综述。Ｂ关键词：高迁移率族蛋白Ｂ；１肿瘤；转移用来调节ＨＢＭＧ１与ＤＡ的亲ＮＩｖｓｉａｉｎＰｏｒｓｏｅＣｒｅａｉｎｂｔｅｎｅｔｔｒｇｅｆｔｏｒｌｔｅｗｅｎＨＭＧＢｎａｃｒＬ，芒口．和力。ｇｏｓｈｏｌａｄＣｎｅ／，，＾（ｅａｅｅｔｏｙａｃｌｙａｄＯｓｔｃ，ｉｎｙｏｉｌｏｅｔｌｏｔｎｅｓｙＣａｇｈＤｐｔｎｆＧｎｅｏｏｎｂｔｒｓＸａｇａＨｓｔｆＣｎｒｕｈＵｈｒｔ，ｈｎｓａｍｇｅｉｐａａＳｉ２ＨＭＧＢ１的生物学效应４００，ｈｎ）１０８ＣｉａＡｓａｔＨｇｂｌｙｇｏｐｂｘ１ｐｏｅｎｈｓｂｅｅｔｉｅａｇｏｐｏｏ —ｈｏｏｏ — ｂｔｃ：ｉ｝ｍｏｉｔｒｕｏｒｔａｅｎｉｎｉｅｔｂｒｕｆｎｃｒｍｓｍｅｒｌｉｉｄｆｄｏｎＨＭＧ１的功能复杂，其Ｂ与ｂｎｉｇｐｏｅｎｉｈｕｌａｆｅｋｒｏｅｃｌ．ｉｄｎｒｔｉｎｔｅｎｃｅｒｏｕａｙｔｅ１ＨＭＧＢ１ｃｎｒｕｅｏｔｅｃｎｔｃｉｎａｄｓａｉｉｏｔｉｔｓｔｈｏｓｒｔｎｔｂｌｙｏｂｕｏｔｆｎｃｅｒＤＮＡｅｏｉａｔｒｐｒｔｎ，ｒｎｃｉｔｎａｄｒｐｏｕｃｉｎＲｅｅｔｓｕｉｓｈｖｈｗｎｔｔ在细胞的位置有关。在细胞核ｕｌａ，ｒｃｍｂｎｎ，ｅａａｉｏｔａｓｒｐｉｎｅｒｄｔ．ｃｎｌｔｄｅａｅｓｏｏｏｙ，ｈａＨＭＧＢ１ｍａｅｒｌａｅｒｍｈｅｌｔｌｙａｗｉｅｒｎｅｏｉｌｇｃｆｃｓ，ｕｈａｅｌｐｌｅ — ｙｂｅｅｓｄｆｏｔｅｃｌ，ｏｐａｄａｇｂｏｏｉａｅｅｔｓｃｓｃｌｒｉｒｆｌｅｆａ内，ＭＢ具有稳定核小体、ＨＧ１协ｔｎ，ｉｅｅｔｔｎ，ｇａｉｎａｄａｏｔｓｓ，ｉｈｒｌｅｏｃｃｒｉｔａｉｎ，ｒｇｅｓｏｍｉｒｔｏｉｄｆｒｎｉｉｏｆａｏｍｉｒｔｏｎｐｐｏｉｗｈｃａｓｔａｅｎｉｔｏｐｏｒｓｉｎ，ｇａｉｎｅｔｎｉａｄｉｖｉｎＴｉａｅｅｉｗｅｈｏｒｌｔｎｂｔｅｎｎａｏ．ｈｓｐｐｒｒｖｅｄｔｃｒｅａｉｅｗｅｎＨＭＧＢ１ａｄｃｃｒｓｅｏｎａｅ．ｎ助基因转录、调节类固醇受体活Ｋｅｏｄ：ｌｂｌｙｇｏｐｐｏｉ１Ｃｎｅ；ＭｉａｏｙｗｒｓＨｉ｝ｍｏｉｔｕｒｔｎＢ；ａｃｒｇｉｒｅｇｔｎｒｉ性的作用；ＨＢＭＧ１还可被分泌高迁移率族蛋白（ｉｈｍｏｉｔｒｕｒｔｎ到细胞外，ｈｇｂｌｙｇｏｐｐｏｅ，ｉｉ参与炎性反应，与细胞的增生、分化、迁移ＨＭＧ）１７在牛胸腺中被提取和鉴定后就成为及神经轴突生长密切相关。自９３年研究的热点。它被认为是典型的非组蛋白，放到２１核ＨＢ释．ＭＧ１的功能ＨＢＭＧ１广泛分布于高等细胞外可参与炎性反应、细胞增殖、化、移及神真核生物细胞核内，与ＤＡ结合形成高稳定的分迁可Ｎ经生长等，并与晚期糖基化终产物受体（ｅｅｔｒＤＡ蛋白复合体，定核小体。同时ＨＧ１在ｒｐｒｏｃｏｆＮ一稳ＭＢａｖｎｅｌａｏｎｒｄｃｓＲＧ结合，与肿ＤＡ的重组、制、复及基因转录中发挥重要的辅ｄａｃｄｇｃｔｎｅｄｐｏｕｔ，ＡＥ）ｙｉ参Ｎ复修瘤的发生、长、润与转移Ｈ。拮抗ＨＢ生浸ＭＧ１可干助作用。在ＤＡ复制时，Ｎ它作为基因调控蛋白，可扰肿瘤生长，为肿瘤的治疗提供新的靶点。以避免ＤＡ碱基错误配对；基因转录中，可引Ｎ在它１ＨＭＧＢ１的结构特征起ＤＡ的局部扭曲变形，Ｎ以便不同的转录因子与相ＨＭＧ是一种含量丰富、化高度保守的非组蛋应基因序列的结合 ¨ 。进Ｊ白Ｈ，ｊ因其相对分子质量小、聚丙烯酰胺凝胶电泳２２细胞外ＨＭＧ１的功能细胞外ＨＭＢ在．ＢＧ１的来时的快速迁移而得名。根据ＨＭＧ的大小、列相似源途径主要有３种：某些细胞以类似自分泌或旁序 ① 性和ＤＡ结合特性，００年国际ＨＮ２０ＭＧ会议上予以分泌的形式释放ＨＧ１作用于局部，ＭＢ，诱导细胞的命名为ＨＣ、ＭＢＨＣＭＡＨＣ、ＭＮ家族。ＨＣＪＭＢ家族分化、迁移及再生； ②在致炎因子的刺激下，由单核由ＨＢ、ＭＧ１ＨＭＧ２和ＨＢ蛋白组成。ＭＧ巨噬细胞及垂体细胞分泌，ＢＭＧ３３种Ｂ１介导局部或全身性的炎蛋白相对分子质量为３０×１结构高度保守，小性反应；细胞坏死或损伤时，以释放出核０，在 ③ 可鼠和大鼠氨基酸同源性达１０。鼠和人仅ｃ端最ＨＢ。多种病理过程中组织细胞的坏死和损伤，０％ＭＧ１后一个氨基酸不同，鼠为天冬氨酸，为谷氨酸。人均可使核内的ＨＭＧ１游离并释放至细胞外甚至血人ＢＨＧ１白基因定位于染色体１１ＭＢ蛋３２带，５个外清中。ＨＭＧ１释放到细胞外可产生多种细胞学ｑ含Ｂ显子，２５个氨基酸组成 ¨ 。由１效应。ＨＢ具有３个结构域，Ａ、ｃ区。Ａ区位２２１炎性反应在致炎因子如肿瘤坏死因子或ＭＧ１为Ｂ、．．于Ｎ末端，进化高度保守；区位于中间（个含８白细胞介素的刺激下，核巨噬细胞和垂体后叶细Ｂ每Ｏ单９０个氨基酸残基）为内部相似的氨基酸重复序胞可释放ＨＭＧ１刺激中性粒细胞产生趋化现象。，Ｂ，列。Ａ和Ｂ结构域内各含有３个Ｏ螺旋结构，成此外，Ｇ１可增加上皮（ｔ构ＨＭＢ内皮）胞的通透性，细加

高迁移率蛋白1(HMGB1)在宫颈癌中表达及其意义

Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：ＨＭＧＢ１ｗａｓｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｉｔｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅ
Ｍｅｔｈｏｄ：ＴｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＭＧＢ１ｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｎｏｒｍａｌｃｅｒｖｉｃａｌｔｉｓｓｕｅｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅｓｕｉｔｓ：ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆＨＭＧＢ１ｉｎｎｏｒｍａｌｃｅｖｉｒｘｗａｓＯ％，ｗｈｉｌｅ
意义（Ｐ＜０．０５）；不同宫颈癌分期、分化程度、年龄组ＨＭＧＢ１表达差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。
结论：ＨＭＧＢ１在宫颈癌组织中呈过表达，并与淋巴转移密切相关。［关键词】高迁移率蛋白１；宫颈癌；免疫组织化学
中图分类号：Ｒ７３７．３３文献标识码：Ｂ文章编号：２０９５ — ５２００（２０１５）０６ — ０８６ — ０３
Ｏ．０５）．ＴｈｅｄｉｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｎｏｔｓｔａｔｉｓｔｉｃａＵｙｓｉｎｉｇｉｆｃａｎｔｂｅｔｗｅｅｎａｇｅ．ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅｓａｎｄｄｅｇｒｅｅｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉ．

TGF—β1在宫颈癌中的研究进展

TGF—β1在宫颈癌中的研究进展转化生长因子β1在宫颈癌发生及发展中表现出双重作用。

TGF-β1既可抑制宫颈癌生长又能通过多种机制促进其侵袭和转移。

本文将对其在宫颈癌中的可能致病机制及相关研究进行综述。

Abstract：Transforming growth factor β1 has a dual role in the occurrence and development of cervical cancer.TGF-β1 can inhibit the growth of cervical ca ncer and promote its invasion and metastasis through a variety of mechanisms.This article will review its possible pathogenic mechanism and related research in cervical cancer.Key words：TGF-β1；Cervical cancer；Signaling pathway；Cytokines宫颈癌（cervical cancer）是一种常见的妇科肿瘤，是继乳腺癌之后居第二位的恶性肿瘤，是严重危害妇女健康的疾病之一。

转化生长因子β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，除了对细胞的增殖、分化起双重调节作用外，还在血管生成、免疫抑制、细胞外基质形成和肿瘤的发生中发挥重要作用。

研究表明[1-4]，TGF-β1是宫颈癌发生发展过程中的关键细胞因子之一。

感染高危型人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）后，细胞生长增殖失控及细胞凋亡异常。

同时，TGF-β1调节作用失常可能促进宫颈癌的细胞增殖、浸润生长及淋巴结转移，以及TGF-β/Smads信号传导通路任一环节细微改变都可能导致宫颈癌进行性发展。

高迁移率族蛋白B1的表达与肿瘤侵袭性的关系

ｔｒ［］Ｃｌ，０６１６：６６６ｏｓＪ．ｅ２０，２６３— ７．ｌ
［］ＯｇＫ．ＥｒｅｔＡ，ｕＳＪＡｍｌｄｍｅｓｎｌｒｄｎｙｔｍ６ｎＣ，ａｎｓ．Ｌ．．ｕｔｉｎｉａｇａｉｓｓｉｏｇｅ
１ＨＢ）即所谓“ 报素 ” 与肿瘤的发生、，ＭＧ１ … 警是生长、润、浸转移密切相关的染色质蛋白，与相关癌基因的转录，参分泌到
细胞外参与肿瘤细胞浸润性生长，癌症及有炎症病人的腹在腔和胸腔中高表达，可能成为治疗进展期癌症的靶点。有
性。
依据其分子质量大小、列相识性及ＤＡ结合特性被分序Ｎ为三大类：ＨＭＧ家族、ＭＧ家族和ＨＢ家族。ＨＭＢＮＨＡＭＧＧ
家族分为ＨＢＨＢＭＧ１、ＭＧ２及ＨＭＧ３其中ＨＢＢ，ＭＧ１在多种
ＭｂｌｙＧｏｐ。ｏｉｔｒｕ）ｉ
合晚期糖基化终产物受体（ｅｅｔｄａｃｄＧｙａｏｎＲｃｐｒｆｖｎｅｌｔｎＥｄｏｏＡｃｉＰｏｕｔＲＧ）ｒｄｃ，ＡＥ的基序位于Ｎ端１０１３位氨基酸之间。这５．８
些结构特点决定了ＨＢ分子胞内外作用的多样性和复杂ＭＧ１
期氧疗组ＢＤ评分、ＯＥＭＭＲ均比治疗前有所下降（＜ＣＰ
［］ＴｋｈｓｉＫａｄＹａａａａＳＩｄｃｏｆｐｕｉｏｎｔｍｃｌ５ａａａｈ，．ｎｍｎｋ，ｎｕｔｎｏｌｒｔｔｅｅｓｉｐｅｓｌ

高迁移率族蛋白B1与肝炎、肝癌关系的研究进展

转录中起重要的辅助作用。细胞外ＨＭＧＢ１与细胞分化、细胞迁移、细胞增殖与凋亡、导炎性反应等密切诱相关。它既可以由坏死细胞被动释放，可以由激活的巨噬细胞或单核细胞主动分泌到细胞外介导炎性反也
应。越来越多的研究表明，ＨＭＧ１可以作为缺血灌注损伤的实验模型，拮抗剂可能对急性呼吸窘迫Ｂ再其综合征、风湿关节炎、血症和肿瘤等疾病起治疗作用。但是有关ＨＭＧ１与肝脏疾病之间的关系以及类败Ｂ
血酶原活动度呈负相关口】。说明ＨＭＧ１与内毒Ｂ素、Ｆ等一样，乙型肝炎发病过程中起着重ＴＮ一在要的作用，并与病情的严重程度密切相关。针对这
一
集，减轻肝损伤的严重程度。因此，汁新的、有设更力的高迁移率族抑制剂可能用于治疗慢性ＨＢＶ
素、ＴＮＦａ及血清总胆红素均呈显著正相关，与凝 —
了细胞毒性Ｔ淋巴细胞（Ｔ介导的肝损伤。具ＣＩ）
体的机制目前尚不清楚。Ｓｔｉａ等认为，ｉ多形核白
细胞（ＭＮ）能通过分泌基质金属蛋白酶（Ｐ可ＭＭＰ）
研究进展的相关报道并不多见，文就ＨＭＧＢ此１与部分肝脏疾病之间的关系及其研究进展做一综述。
关键词：迁移率族蛋白Ｂ；炎；癌高Ｉ肝肝

高迁移率蛋白1(HMGB1)在宫颈癌中表达及其意义

高迁移率蛋白1(HMGB1)在宫颈癌中表达及其意义[摘要] 目的：探讨高迁移率蛋白1（HMGB1）在宫颈癌中表达及其意义。

方法：采用免疫组化法检测HMGB1在宫颈癌组织及正常宫颈组织中表达，并结合临床、病理资料进行分析。

结果：HMGB1在正常宫颈组、宫颈癌组中强阳性表达率分别为0%、81.48%，两组差异有显著统计学意义（P0.05）。

结论：HMGB1在宫颈癌组织中呈过表达，并与淋巴转移密切相关。

[关键词] 高迁移率蛋白1；宫颈癌；免疫组织化学中图分类号：R737.33 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）06-086-03DOI：10.11876/mimt201506034[Abstract] Objective：To explore the expression of HMGB1 in cervical cancer and its significance. Method：To detect the expression of HMGB1 in cervical cancer and normal cervical tissue by immunohistochemistry. Results：The positive expression rate of HMGB1 in normal cervix was 0%，while the expression in cervical cancer was higher significantly （81.48%）（P<0.05）. The positive-expression rate was much higher in lymphonode metastasis （100%）than that in non-metastasisgroup （75%）（P<0.05）. The difference was not statistically significant between age，clinical stages and degree of differentiati. Conclusions：HMGB1 was over-expression in cervical cancer，and it was significantly related to the metastases to local lymph nodes.[Key words] HMGB1；cervical cancer；immunohistochemistryHMGB1（高迁移率蛋白1）是与染色体结合的非组蛋白成分之一，功能复杂，可参与炎症反应、细胞分化、迁移、增殖、凋亡及神经生长等，并在肝癌、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中过表达[1-3]。

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高迁移率族蛋白B1与宫颈癌的相关性庞晓奡;张瑶;张淑兰【摘要】宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二位常见女性恶性肿瘤，严重威胁妇女生命。

近几年国内外报道宫颈癌发病率及病死率均明显下降,但有年轻化的倾向，35岁以下的妇女宫颈癌发病率明显上升。

目前公认宫颈癌发病的根本病因与人乳头瘤病毒（HPV）感染相关，HPV感染后绝大多数的宿主免疫系统可以将病毒清除，当机体免疫系统功能下调，宫颈上皮细胞因受HPV感染不能有效清除病毒，最终导致宫颈癌发生。

病毒感染后通过多种机制逃脱免疫识别。

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在诱导宿主免疫抑制过程中起到重要作用，在蛋白表达水平上为宫颈鳞癌相关蛋白，但由HPV感染所致慢性炎症进展为宫颈癌这一过程中HMGB1是否发挥作用及其具体作用机制仍不清楚。

因此，了解宫颈癌中宿主免疫系统的改变对于诊断、治疗及肿瘤的防治有着重要的意义。

综述HMGB1与宫颈癌免疫之间的相关性。

%Cervical cancer is second only to breast cancer was the most common female malignant tumor, a serious threat to women′s lives. Reported at home and abroad in recent years, cervical cancer incidence and mortality were significantly decreased, but there was a tendency of younger under 35 cervical cancer incidence rate rose significantly. Cervical cancer, the fundamental cause of the disease is recognized as with human papilloma virus (human papillomavirus, HPV) infection related,after the HPV infection most of the host immune system can clear the virus, when the body′s immune system dysfunction, cervical epithelial cells due to HPV infections cannot be effectively remove viruses, eventually lead to cervical cancer. After virus infection through a variety of mechanisms to escapeimmune recognition. High mobility group protein 1 (high mobility group box 1 protein, HMGB1) play an important role in the process of inductionof host immune suppression, the protein expression level of cervical squamous carcinoma related proteins. But chronic inflammation caused by HPV infection progression to cervical cancer whether HMGB1 play a role in this process, the specific mechanism remains unclear. Therefore, understand the change of the host immune system for cervical cancer diagnosis, treatment and prevention will be of great significance. This will be for HMGB1 and reviews the correlation between cervical cancer immune.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】4页(P386-389)【关键词】宫颈肿瘤;癌;宫颈上皮内瘤样病变;乳头状瘤病毒科;高迁移率族蛋白质类【作者】庞晓奡;张瑶;张淑兰【作者单位】110004 沈阳市，中国医科大学附属盛京医院妇产科;110004 沈阳市，中国医科大学附属盛京医院妇产科;110004 沈阳市，中国医科大学附属盛京医院妇产科【正文语种】中文机体免疫功能与肿瘤的发生、发展关系密切，尽管机体免疫系统有一定的抗肿瘤免疫应答功能，但肿瘤仍能在体内进行性生长、转移，表明肿瘤细胞存在一定的逃逸机制进而逃避免疫系统的识别。

人乳头瘤病毒（HPV）感染可发生在正常人群及宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌患者中，肿瘤的发生、发展与个体的免疫系统状态密不可分，在宫颈上皮细胞癌变过程中一方面病毒E6、E7致癌基因能够编码抗原诱导CD8+细胞毒性淋巴细胞（CTL）介导的免疫杀伤及CD4+Th1细胞介导的免疫效应，一定程度上遏制肿瘤的生长[1]；另一方面，恶性增殖的瘤细胞也具有逃避荷瘤宿主免疫的功能[2]。

可见，肿瘤免疫抑制与免疫逃逸是此消彼长的相互拮抗的病理生理过程。

在机体免疫系统功能下降或抑制时，肿瘤通过多种机制逃脱免疫识别，最终导致肿瘤的形成、侵袭及转移。

国内外关于高迁移率族蛋白B1（high-mobility groupbox 1 protein，HMGB1）的免疫抑制作用而引发肿瘤的相关报道越来越多，推测HMGB1通过免疫抑制功能促进宫颈细胞逃避免疫系统杀伤，推动“HPV感染-CIN-宫颈癌”这一进程发展，最终导致宫颈癌。

1 HMGB1概述1.1 HMGB1的结构 HMGB1是含有215个氨基酸残基的单链多肽，高度保守，氨基末端富含带正电荷的赖氨酸，羧基末端富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，又称酸性尾巴，分子质量约为24697 u。

从氨基末端到羧基末端的结构依次为9～79氨基酸残基的A盒蛋白（A box），95～163氨基酸残基的B box和186～215仅含谷氨酸和天冬氨酸残基的受体结合模体。

其中，B box前20个氨基酸主要发挥细胞因子活性的作用。

而A box不能发挥生物学效应，是受体的结合位点，故纯化的A box可作为HMGB1特异性拮抗剂。

而羧基末端则参与介导HMGB1与DNA的结合。

1.2 HMGB1的功能 HMGB1主要与神经细胞轴突生长、肿瘤浸润和转移以及动脉粥样硬化和血管损伤后再狭窄相关,特别是在炎症的晚期阶段启动炎症反应中发挥重要作用,此外还具有调节类固醇受体（孕酮、雌激素等）、核因子κB（NF-κB）、p53活性的作用。

同时，在细胞内外发挥不同作用。

1.2.1 细胞内作用与核小体结合并维持其稳定性；在DNA重组、复制、修复中发挥着重要的作用并调节基因转录。

1.2.2 细胞外作用①组织修复作用：HMGB1能促进血管内皮细胞、肌细胞和连接细胞的增生，募集、激活干细胞，发挥组织修复的作用。

②促炎症作用：激活多核白细胞（PMN）、单核巨噬细胞及自然杀伤（NK）细胞，促使炎症介质的产生和释放，发挥促炎症作用。

③免疫防御作用：促进未成熟树突细胞（DC）成熟和迁移，并促进T淋巴细胞极化，发挥免疫防御作用[3]；与相关受体，如晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，促进肿瘤组织血管生成，促进肿瘤细胞和组织的生长[4]。

HMGB1主要参与炎症反应，在细胞外与肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β等炎症因子很相似，可刺激单核细胞产生TNF-α、IL-1β、IL-6等多种炎症因子，并诱导血管内皮细胞表达多种黏附分子和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）[5-6]。

1.3 HMGB1的分泌 HMGB1有主动分泌和被动分泌两种方式，其中一些细胞因子[如干扰素（IFN）－C、IL-1、TNF-α等]和细胞应激等因素均可诱导DC和单核/巨噬细胞等主动分泌HMGB1。

此外，坏死细胞或受损细胞被动释放HMGB1。

Scaffidi等[7]发现坏死细胞亦可释放HMGB1至胞外，而凋亡细胞则不能，因为凋亡细胞中组蛋白普遍乙酰化不足，HMGB1与染色体结合紧密，难以被释放。

2 HMGB1与免疫抑制HMGB1可以与相应的受体结合后通过传导通路发挥免疫逃逸作用。

2.1 酪氨酸激酶/转录因子（JAK/STAT）通路 HMGB1可通过JAK/STAT信号通路调节炎性反应过程[8]，从而抑制肿瘤细胞凋亡及促进细胞周期进程，导致肿瘤增殖、浸润、转移、血管生成及免疫逃逸[9-11]。

有研究表明，在正常宫颈组织、CIN组织及早期宫颈鳞癌组织中STAT3表达逐级升高,某些细胞因子、生长因子及外界刺激等可激活宫颈上皮细胞上游JAK激酶，进而引起STAT3的磷酸化，调节靶基因转录，介导宫颈上皮细胞的增殖，进而形成宫颈癌。

阻断JAK/STAT3信号转导通路，抑制人宫颈癌细胞生长，促进细胞凋亡，可能成为宫颈癌治疗的新方法。

2.2 与RAGE受体的结合目前HMGB1与RAGE结合诱导细胞内的信号转导主要涉及2条通路:一条为Rac和Cdc42途径[12]，另一条为丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB途径[4]。

HMGB1与RAGE高亲和力结合，较其他的RAGE 配体高7倍。

HMGB1与RAGE结合能激活NF-κB的核易位和MAPK通路，从而诱导巨噬细胞表达炎症因子和趋化因子，以及刺激血管内皮细胞表达黏附分子[13-15]。

NF-κB是一种核转录因子，存在于多种细胞，参与炎症、免疫、细胞增殖和凋亡等多种基因调控及早期反应基因的表达。

RAGE与配体结合可激活p38MAPK和胞外信号调节激酶（ERK）1/2，导致NF-κB抑制物——κB抑制蛋白（IκB）的磷酸化和降解,从而使NF-κB活化[16]，进而使肿瘤细胞的生长信号持续活化。

宫颈鳞状细胞癌组织中有RAGE的表达，正常宫颈上皮组织中RAGE的表达较弱或几乎不表达，提示宫颈鳞状细胞癌的发生与RAGE的表达增多密切相关。

同时，在宫颈鳞癌组织中HMGB1蛋白的表达与RAGE蛋白表达具有相关性，在蛋白水平上，两者的相互作用在宫颈癌的发生、发展中发挥作用，提示HMGB1与RAGE传导通路可能是促进宫颈癌发生、进展的重要信号通路，将有可能成为治疗宫颈癌的新靶点。