高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤

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高迁移率族蛋白B1与宫颈癌的相关性

高迁移率族蛋白B1与宫颈癌的相关性庞晓奡;张瑶;张淑兰【摘要】宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二位常见女性恶性肿瘤，严重威胁妇女生命。

近几年国内外报道宫颈癌发病率及病死率均明显下降,但有年轻化的倾向，35岁以下的妇女宫颈癌发病率明显上升。

目前公认宫颈癌发病的根本病因与人乳头瘤病毒（HPV）感染相关，HPV感染后绝大多数的宿主免疫系统可以将病毒清除，当机体免疫系统功能下调，宫颈上皮细胞因受HPV感染不能有效清除病毒，最终导致宫颈癌发生。

病毒感染后通过多种机制逃脱免疫识别。

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在诱导宿主免疫抑制过程中起到重要作用，在蛋白表达水平上为宫颈鳞癌相关蛋白，但由HPV感染所致慢性炎症进展为宫颈癌这一过程中HMGB1是否发挥作用及其具体作用机制仍不清楚。

因此，了解宫颈癌中宿主免疫系统的改变对于诊断、治疗及肿瘤的防治有着重要的意义。

综述HMGB1与宫颈癌免疫之间的相关性。

%Cervical cancer is second only to breast cancer was the most common female malignant tumor, a serious threat to women′s lives. Reported at home and abroad in recent years, cervical cancer incidence and mortality were significantly decreased, but there was a tendency of younger under 35 cervical cancer incidence rate rose significantly. Cervical cancer, the fundamental cause of the disease is recognized as with human papilloma virus (human papillomavirus, HPV) infection related,after the HPV infection most of the host immune system can clear the virus, when the body′s immune system dysfunction, cervical epithelial cells due to HPV infections cannot be effectively remove viruses, eventually lead to cervical cancer. After virus infection through a variety of mechanisms to escapeimmune recognition. High mobility group protein 1 (high mobility group box 1 protein, HMGB1) play an important role in the process of inductionof host immune suppression, the protein expression level of cervical squamous carcinoma related proteins. But chronic inflammation caused by HPV infection progression to cervical cancer whether HMGB1 play a role in this process, the specific mechanism remains unclear. Therefore, understand the change of the host immune system for cervical cancer diagnosis, treatment and prevention will be of great significance. This will be for HMGB1 and reviews the correlation between cervical cancer immune.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】4页(P386-389)【关键词】宫颈肿瘤;癌;宫颈上皮内瘤样病变;乳头状瘤病毒科;高迁移率族蛋白质类【作者】庞晓奡;张瑶;张淑兰【作者单位】110004 沈阳市，中国医科大学附属盛京医院妇产科;110004 沈阳市，中国医科大学附属盛京医院妇产科;110004 沈阳市，中国医科大学附属盛京医院妇产科【正文语种】中文机体免疫功能与肿瘤的发生、发展关系密切，尽管机体免疫系统有一定的抗肿瘤免疫应答功能，但肿瘤仍能在体内进行性生长、转移，表明肿瘤细胞存在一定的逃逸机制进而逃避免疫系统的识别。

高迁移率蛋白B1的生物学特性与肝细胞癌关系研究进展

高迁移率蛋白B1的生物学特性与肝细胞癌关系研究进展李丽莉1, 汪茂荣2（1.安徽医科大学解放军八一临床学院全军肝病中心，南京 210002；2.东部战区总医院秦淮医疗区肝病中心，南京 210002）摘要：高迁移率蛋白B1（high-mobility group box-1 protein B1，HMGB1）是细胞死亡和存活的重要调节因子。

研究表明，HMGB1与多种肿瘤的诱发、生长、浸润和转移有关。

肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是最常见的肿瘤之一，其发生、发展与炎症密切相关。

近年来，HMGB1在HCC中的作用越来越受到关注。

本文就HMGB1与炎症的关系及其在HCC发生、发展和治疗中作用的研究进展进行综述。

关键词：肝细胞癌；高迁移率蛋白B1；信号转导通路；晚期糖基化终末产物受体；Toll样受体Research progress on the relationship between biological characteristics of high-mobility group box-1protein B1 and hepatocellular carcinomaLi Lili1, Wang Maorong2 (1.Liver Diseases Center of PLA, 81st Hospital of PLA, Clinical College, Affiliatedto Anhui Medical University, Nanjing 210002, China; 2. Liver Diseases Center of PLA, Eastern TheaterGeneral Hospital, QinHuai District Medical Area, Nanjing 210002, China)Abstract: High mobility protein B1 (HMGB1) is an important regulator of cell death and survival. Manystudies have shown that HMGB1 is closely related to the induction, growth, infiltration and metastasis ofvarious tumors. Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common tumors in the world. Theoccurrence and development of liver cancer are closely related to inflammation. In recent years, the role ofHMGB1 in liver cancer has received increasing attention. In this paper, the recent research on the relationshipbetween HMGB1 and inflammation and its role in the occurrence, development and treatment of liver cancerwas reviewed.Key words: Hepatocellular carcinoma; High mobility group box-1 protein B1; Signal transduction pathway;Receptor for advanced glycation end product; Toll-like receptor肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第6大恶性肿瘤，也是导致人类与癌症相关死亡的第3大病因[1]。

高迁移率族蛋白B1与肿瘤浸润转移的关系

高迁移率族蛋白B1与肿瘤浸润转移的关系
冯华国;吴传新
【期刊名称】《实用医学杂志》
【年(卷),期】2010(026)001
【摘要】@@ 肿瘤的浸润转移是一个极其复杂的过程.各种致癌因素引起肿瘤细胞一系列的基因改变,加上遗传易感性,最终导致癌的发生(原位癌).后来再加上更多基因的改变,使原先发展缓慢、相对稳定的原位癌逐步发展成为可转移的侵袭性癌.【总页数】3页(P154-156)
【作者】冯华国;吴传新
【作者单位】400010,重庆医科大学附属第二医院肝胆外科;400010,重庆医科大学附属第二医院肝胆外科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.高迁移率族蛋白B1与恶性肿瘤的关系研究进展 [J], 孙善平;苏庆长
2.高迁移率族蛋白B1的表达与肿瘤侵袭性的关系 [J], 苏卫民;毕明宏
3.血清高迁移率族蛋白B1肿瘤坏死因子α与慢性阻塞性肺疾病稳定期病情严重程度的相关性分析 [J], 时新杰;高建华;郭冬娜
4.溃疡性结肠炎患者血清单核细胞趋化蛋白-1、高迁移率族蛋白B1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-10水平与肠道菌群的相关性 [J], 杜鹏程;韩璠;谷九莲
5.高迁移率族蛋白B1、肿瘤坏死因子受体1、脂联素受体1与2型糖尿病下肢血管病变的关系 [J], 黄燕婷;杨建军;杨利;陈代燕
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高迁移率族蛋白B1与肿瘤相关性的研究进展

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医学综述２ｏｏ８年９月第１第１４卷８期
Ｍｄｃｌｅａｉｌｔ，ｅ０８Ｖ１１Ｎ．８ｅｉｃｐｔａＳｐ２０，ｏ．４，ｏ１ａＲｕｅ
・
２７・７７
高迁移率族蛋白Ｂ１与肿相关性的研究进展
李芳（综述）吴佳捷（，审校）
（中南大学湘雅医院妇产科，长沙４００）１０８
中图分类号：７０２１Ｒ３．３文献标识码：Ａ文章编号：０６２８２０）８２７－１０－０４（０８１－７７０４
构等，可能是ＨＧ１参与这ＭＢＤＡ重组、制、复及基因转Ｎ复修录的结构基础。Ｃ区位于羧基细胞的增殖、分化、移及凋亡，迁与肿瘤的发生、生长、转移和浸润等有着密切的关系。本文就末端，区可与其他蛋白相互作此ＨＭＧ１与肿瘤的相关性进行综述。Ｂ关键词：高迁移率族蛋白Ｂ；１肿瘤；转移用来调节ＨＢＭＧ１与ＤＡ的亲ＮＩｖｓｉａｉｎＰｏｒｓｏｅＣｒｅａｉｎｂｔｅｎｅｔｔｒｇｅｆｔｏｒｌｔｅｗｅｎＨＭＧＢｎａｃｒＬ，芒口．和力。ｇｏｓｈｏｌａｄＣｎｅ／，，＾（ｅａｅｅｔｏｙａｃｌｙａｄＯｓｔｃ，ｉｎｙｏｉｌｏｅｔｌｏｔｎｅｓｙＣａｇｈＤｐｔｎｆＧｎｅｏｏｎｂｔｒｓＸａｇａＨｓｔｆＣｎｒｕｈＵｈｒｔ，ｈｎｓａｍｇｅｉｐａａＳｉ２ＨＭＧＢ１的生物学效应４００，ｈｎ）１０８ＣｉａＡｓａｔＨｇｂｌｙｇｏｐｂｘ１ｐｏｅｎｈｓｂｅｅｔｉｅａｇｏｐｏｏ —ｈｏｏｏ — ｂｔｃ：ｉ｝ｍｏｉｔｒｕｏｒｔａｅｎｉｎｉｅｔｂｒｕｆｎｃｒｍｓｍｅｒｌｉｉｄｆｄｏｎＨＭＧ１的功能复杂，其Ｂ与ｂｎｉｇｐｏｅｎｉｈｕｌａｆｅｋｒｏｅｃｌ．ｉｄｎｒｔｉｎｔｅｎｃｅｒｏｕａｙｔｅ１ＨＭＧＢ１ｃｎｒｕｅｏｔｅｃｎｔｃｉｎａｄｓａｉｉｏｔｉｔｓｔｈｏｓｒｔｎｔｂｌｙｏｂｕｏｔｆｎｃｅｒＤＮＡｅｏｉａｔｒｐｒｔｎ，ｒｎｃｉｔｎａｄｒｐｏｕｃｉｎＲｅｅｔｓｕｉｓｈｖｈｗｎｔｔ在细胞的位置有关。在细胞核ｕｌａ，ｒｃｍｂｎｎ，ｅａａｉｏｔａｓｒｐｉｎｅｒｄｔ．ｃｎｌｔｄｅａｅｓｏｏｏｙ，ｈａＨＭＧＢ１ｍａｅｒｌａｅｒｍｈｅｌｔｌｙａｗｉｅｒｎｅｏｉｌｇｃｆｃｓ，ｕｈａｅｌｐｌｅ — ｙｂｅｅｓｄｆｏｔｅｃｌ，ｏｐａｄａｇｂｏｏｉａｅｅｔｓｃｓｃｌｒｉｒｆｌｅｆａ内，ＭＢ具有稳定核小体、ＨＧ１协ｔｎ，ｉｅｅｔｔｎ，ｇａｉｎａｄａｏｔｓｓ，ｉｈｒｌｅｏｃｃｒｉｔａｉｎ，ｒｇｅｓｏｍｉｒｔｏｉｄｆｒｎｉｉｏｆａｏｍｉｒｔｏｎｐｐｏｉｗｈｃａｓｔａｅｎｉｔｏｐｏｒｓｉｎ，ｇａｉｎｅｔｎｉａｄｉｖｉｎＴｉａｅｅｉｗｅｈｏｒｌｔｎｂｔｅｎｎａｏ．ｈｓｐｐｒｒｖｅｄｔｃｒｅａｉｅｗｅｎＨＭＧＢ１ａｄｃｃｒｓｅｏｎａｅ．ｎ助基因转录、调节类固醇受体活Ｋｅｏｄ：ｌｂｌｙｇｏｐｐｏｉ１Ｃｎｅ；ＭｉａｏｙｗｒｓＨｉ｝ｍｏｉｔｕｒｔｎＢ；ａｃｒｇｉｒｅｇｔｎｒｉ性的作用；ＨＢＭＧ１还可被分泌高迁移率族蛋白（ｉｈｍｏｉｔｒｕｒｔｎ到细胞外，ｈｇｂｌｙｇｏｐｐｏｅ，ｉｉ参与炎性反应，与细胞的增生、分化、迁移ＨＭＧ）１７在牛胸腺中被提取和鉴定后就成为及神经轴突生长密切相关。自９３年研究的热点。它被认为是典型的非组蛋白，放到２１核ＨＢ释．ＭＧ１的功能ＨＢＭＧ１广泛分布于高等细胞外可参与炎性反应、细胞增殖、化、移及神真核生物细胞核内，与ＤＡ结合形成高稳定的分迁可Ｎ经生长等，并与晚期糖基化终产物受体（ｅｅｔｒＤＡ蛋白复合体，定核小体。同时ＨＧ１在ｒｐｒｏｃｏｆＮ一稳ＭＢａｖｎｅｌａｏｎｒｄｃｓＲＧ结合，与肿ＤＡ的重组、制、复及基因转录中发挥重要的辅ｄａｃｄｇｃｔｎｅｄｐｏｕｔ，ＡＥ）ｙｉ参Ｎ复修瘤的发生、长、润与转移Ｈ。拮抗ＨＢ生浸ＭＧ１可干助作用。在ＤＡ复制时，Ｎ它作为基因调控蛋白，可扰肿瘤生长，为肿瘤的治疗提供新的靶点。以避免ＤＡ碱基错误配对；基因转录中，可引Ｎ在它１ＨＭＧＢ１的结构特征起ＤＡ的局部扭曲变形，Ｎ以便不同的转录因子与相ＨＭＧ是一种含量丰富、化高度保守的非组蛋应基因序列的结合 ¨ 。进Ｊ白Ｈ，ｊ因其相对分子质量小、聚丙烯酰胺凝胶电泳２２细胞外ＨＭＧ１的功能细胞外ＨＭＢ在．ＢＧ１的来时的快速迁移而得名。根据ＨＭＧ的大小、列相似源途径主要有３种：某些细胞以类似自分泌或旁序 ① 性和ＤＡ结合特性，００年国际ＨＮ２０ＭＧ会议上予以分泌的形式释放ＨＧ１作用于局部，ＭＢ，诱导细胞的命名为ＨＣ、ＭＢＨＣＭＡＨＣ、ＭＮ家族。ＨＣＪＭＢ家族分化、迁移及再生； ②在致炎因子的刺激下，由单核由ＨＢ、ＭＧ１ＨＭＧ２和ＨＢ蛋白组成。ＭＧ巨噬细胞及垂体细胞分泌，ＢＭＧ３３种Ｂ１介导局部或全身性的炎蛋白相对分子质量为３０×１结构高度保守，小性反应；细胞坏死或损伤时，以释放出核０，在 ③ 可鼠和大鼠氨基酸同源性达１０。鼠和人仅ｃ端最ＨＢ。多种病理过程中组织细胞的坏死和损伤，０％ＭＧ１后一个氨基酸不同，鼠为天冬氨酸，为谷氨酸。人均可使核内的ＨＭＧ１游离并释放至细胞外甚至血人ＢＨＧ１白基因定位于染色体１１ＭＢ蛋３２带，５个外清中。ＨＭＧ１释放到细胞外可产生多种细胞学ｑ含Ｂ显子，２５个氨基酸组成 ¨ 。由１效应。ＨＢ具有３个结构域，Ａ、ｃ区。Ａ区位２２１炎性反应在致炎因子如肿瘤坏死因子或ＭＧ１为Ｂ、．．于Ｎ末端，进化高度保守；区位于中间（个含８白细胞介素的刺激下，核巨噬细胞和垂体后叶细Ｂ每Ｏ单９０个氨基酸残基）为内部相似的氨基酸重复序胞可释放ＨＭＧ１刺激中性粒细胞产生趋化现象。，Ｂ，列。Ａ和Ｂ结构域内各含有３个Ｏ螺旋结构，成此外，Ｇ１可增加上皮（ｔ构ＨＭＢ内皮）胞的通透性，细加

抗肿瘤治疗的新靶点——HMGB1

抗肿瘤治疗的新靶点——HMGB1陈传贵;于振涛【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2009(036)002【摘要】高迁移率蛋白B1(High-mobility group box-1,HMGB1)是细胞内的非组蛋白染色体结合蛋白,在维持核小体稳定和DNA重组、复制、修复及基因转录中发挥着重要作用.而细胞外的HMGB1可作为一种"晚期炎症介质",在炎症的晚期阶段启动着炎症反应.最近研究发现,HMGB1也高表达于多种肿瘤组织,与其受体结合后,对肿瘤新生血管形成和肿瘤细胞的浸润、转移、增殖及凋亡等有着重要的影响.然而,HMGB1的表达和功能在某些肿瘤细胞中的表现可能并不一样.由于HMGB1与肿瘤细胞的多种生物学特性都密切相关,因此,以HMGB1为靶点有望成为抗肿瘤治疗的有效方法之一.尽管,当前人们通过抑制HMGB1的表达、分泌、释放、合成及信号传导等措施来进行抗炎症反应已取得了一定的成功,但是,很多措施还没有在抗肿瘤实验中得到应用,尚有待于体内外实验的进一步证实,然而,这些措施将有可能成为抗肿瘤治疗的有效手段.【总页数】4页(P114-117)【作者】陈传贵;于振涛【作者单位】天津市肿瘤防治重点实验室,天津医科大学附属肿瘤医院食管肿瘤科,天津市,300060;天津市肿瘤防治重点实验室,天津医科大学附属肿瘤医院食管肿瘤科,天津市,300060【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.抗肿瘤治疗新靶点TNF相关诱导凋亡配体 [J], 张吉;王跃2.抗肿瘤治疗新靶点、新机制及新作用靶点抗肿瘤药物的临床研究 [J], 武振芳;白小平;张国风3.多胺代谢与抗肿瘤治疗新靶点研究进展 [J], 黄益玲;王艳林4.肿瘤相关巨噬细胞的免疫重塑——中药抗肿瘤治疗的新靶点 [J], 刘瑞;张玉人;李杰5.肿瘤微环境:多糖抗肿瘤治疗的新靶点 [J], 张先;高向东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

重型颅脑损伤高迁移率蛋白B1的临床意义

重型颅脑损伤高迁移率蛋白B1的临床意义作者：濮雪华吴兵兵朱志云叶纪录来源：《中华急诊医学杂志》2013年第12期【摘要】目的测定重型颅脑损伤患者血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）浓度，分析HMGB1与TNF-α、IL-6、CRP的相关性。

分析HMGB1质量浓度与预后的相关性。

方法回顾性研究2011年3月至2012年3月泰州市人民医院75名经临床及头颅CT均证实为重型颅脑损伤患者，GCS评分5～8分持续12 h以上，并除外高血压、糖尿病和严重心、肝、肾疾病病史及其他部位外伤患者。

对照组为同期健康体检正常者50例，对照组静脉血为体检时获得，外伤组静脉血在入院当天获得。

ELISA测定血清HMGB1、TNF-α、IL-6质量浓度，全自动生化分析仪检测CRP质量浓度。

统计学采用SPSS 13.0软件，成组t检验比较外伤组与对照组血清HMGB1、TNF-α、IL-6、CRP的质量浓度，采用相关性分析HMGB1与TNF-α、IL-6、CRP的关系。

外伤组患者根据其最终预后分为存活组和死亡组，分别测定第1天、第3天、第7天两组患者血清HMGB1质量浓度，t检验比较死亡组与存活组的HMGB1的质量浓度。

结果外伤组患者血清HMGB1质量浓度显著高于对照组（P【关键词】高迁移率族蛋白B1；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；C反应蛋白；炎症因子；炎症反应；重型颅脑外伤；预后Clinical significance of serum high mobility group box 1 protein in patients with severe traumatic brain injury PU Xue-hua， WU Bing-bing， ZHU Zhi-yun， YE Ji-lu. Intensive Care Unit，Taizhou People’s Hospital，Affiliated Hospital of Medical College，Yangzhou University，Taizhou 225300，ChinaCorresponding author：YE Ji-lu，Email：icuyejilu@【Abstract】ObjectiveTo detect the levels of high mobility group box 1 protein （HMGB1），tumor necrosis factor-α （TNF-α），interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP） in order to explore the clinical significance of HMGB1 in patients with severely traumatic braininjury.MethodsA total of 75 patients composed of 40 male and 35 female with severely traumatic brain injury were hospitalized from March 2011 through March 2012. The scores of Glasgow Coma Scale （GCS） were 5-8 within 12 hours after brain injury. Casualties with history of hypertension，diabetes， severe diseases of heart， liver and kidney， and with concurrent trauma of other parts of body were excluded. Another 50 healthy subjects were enrolled as controls. Serum samples were taken from both patients and controls at admission. The levels of HMGB1， TNF-α and IL-6 were measured by using enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The level of CRP was measured by using automatic biochemistry analyzer. Comparisons of the levels of HMGB1， TNF-α，IL-6 and CRP between casualties and healthy controls were carried out. The correlations of HMGB1 with TNF-α，IL-6， CRP in patients with severe traumatic brain injury were analyzed. Thereafter， 75 patientswere divided into two groups post hoc： the death group and the survival group. On the 1st day， the 3rd day and the 7th day after trauma， serum HMGB1 was detected. The comparison of HMGB1 was made between death group and survival group by using t-test. ResultsSerum HMGB1 level in the traumatic patients was higher than that of healthy controls （P【Key words】High mobility group box 1 protein； Tumor necrosis factor-α； Interleukin-6；C-reactive protein； Inflammatory factor； Inflammatory reaction； Severe traumatic brain injury；Prognosis重型颅脑外伤发生率高，预后差，常导致脑组织挫裂伤甚至颅内血肿，进而使神经细胞损伤，导致严重的并发症和后遗症，甚至死亡。

高迁移率族蛋白B1的表达与肿瘤侵袭性的关系

ｔｒ［］Ｃｌ，０６１６：６６６ｏｓＪ．ｅ２０，２６３— ７．ｌ
［］ＯｇＫ．ＥｒｅｔＡ，ｕＳＪＡｍｌｄｍｅｓｎｌｒｄｎｙｔｍ６ｎＣ，ａｎｓ．Ｌ．．ｕｔｉｎｉａｇａｉｓｓｉｏｇｅ
１ＨＢ）即所谓“ 报素 ” 与肿瘤的发生、，ＭＧ１ … 警是生长、润、浸转移密切相关的染色质蛋白，与相关癌基因的转录，参分泌到
细胞外参与肿瘤细胞浸润性生长，癌症及有炎症病人的腹在腔和胸腔中高表达，可能成为治疗进展期癌症的靶点。有
性。
依据其分子质量大小、列相识性及ＤＡ结合特性被分序Ｎ为三大类：ＨＭＧ家族、ＭＧ家族和ＨＢ家族。ＨＭＢＮＨＡＭＧＧ
家族分为ＨＢＨＢＭＧ１、ＭＧ２及ＨＭＧ３其中ＨＢＢ，ＭＧ１在多种
ＭｂｌｙＧｏｐ。ｏｉｔｒｕ）ｉ
合晚期糖基化终产物受体（ｅｅｔｄａｃｄＧｙａｏｎＲｃｐｒｆｖｎｅｌｔｎＥｄｏｏＡｃｉＰｏｕｔＲＧ）ｒｄｃ，ＡＥ的基序位于Ｎ端１０１３位氨基酸之间。这５．８
些结构特点决定了ＨＢ分子胞内外作用的多样性和复杂ＭＧ１
期氧疗组ＢＤ评分、ＯＥＭＭＲ均比治疗前有所下降（＜ＣＰ
［］ＴｋｈｓｉＫａｄＹａａａａＳＩｄｃｏｆｐｕｉｏｎｔｍｃｌ５ａａａｈ，．ｎｍｎｋ，ｎｕｔｎｏｌｒｔｔｅｅｓｉｐｅｓｌ

HMGB1在肿瘤相关疾病中的研究进展

18（Receptor for advanced glycation end products ）或者Toll like receptors （TLRs ）的能力[5-7]。

为了详细阐述并解释HMGB1在肿瘤相关疾病中的作用，本文结合HMGB1的结构（图1），表达位置，相关信号通路整体综述了近年来在肿瘤中HMGB1这一重要标志物的研究进展。

图1：HMGB1氨基酸序列的线性结构简图1、细胞核内的HMGB1在细胞核内，HMGB1作为伴侣蛋白依赖于自身的结构特异性从而选择与特定DNA 相结合[8]。

HMGB1的A-box 和B-box 的侧翼序列（图1），酸性C 末端都有调节HMGB1与DNA 相结合的能力[9,10]。

研究证明翻译后修饰（PTM ）：磷酸化，乙期[22]。

HMGB1分泌移出细胞核的第一个准备步骤是在43个赖氨酸残基上发生超乙酰化，有研究证明这一过程主要是由p300/CBP 赖氨酸乙酰转移酶催化的[23]。

大部分HMGB1分子的赖氨酸超乙酰化发生在的NLS 序列上，这种特异性位置的PTM 阻止了超乙酰化的HMGB1回流细胞核的可能性。

随后，超乙酰化的HMGB1迁移至分泌囊里，等待响应相关促炎信号后释放到细胞外[24]。

HMGB1与核内DNA 结合或者主动分泌主要取决于HMGB1自身被乙酰化修饰的程度。

有趣的是，HMGB1的被动释放也与其自身被乙酰化修饰的程度有关，并且主要发生在细胞坏死过程中而不是细胞凋亡。

在凋亡的细胞中，大量未发生超乙酰化修饰的HMGB1在细胞核内与DNA 维持着比较稳定的结合关系，从而限制了其对细胞外的释放过程，导致细胞凋亡后胞外HMGB1的水平的较低。

然而在坏死细胞中，被超乙酰化修饰的20此，抑制HMGB1-RAGE 通路有可能成为干预肿瘤病理进程的一种有效方法。

3.2 Toll-like receptors (TLRs)TLRs 是进化保守的I 型跨膜蛋白超家族，它包含富亮氨酸的胞外重复结构域和胞质Toll/IL-1受体结构域。

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高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤章俊强;梅晓冬【摘要】HMGB1是一种非常古老的核蛋白,在悠久的进化史中具有高度保守的特点,哺乳动物中HMGB1具有99％的同源特质[1].HMGB1作为一种核蛋白可以稳定核小体,调节多种基因的转录,同时作为一种炎症因子,它可被多种炎症细胞释放或分泌,参与多种疾病的发生,发展和转归,如脓毒症,缺血-再灌注损伤,关节炎和肿瘤.作为一种危险警告因子,HMGB1在无菌性损伤性炎症和感染性炎症中作用机制和生物学效应已被国内外学者系统阐述[2],而HMGB1在肿瘤发生发展中的作用为现今研究的热点,其作用机制尚不甚明确.本文就目前HMGB1和肿瘤的相关研究做一简要综述.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2011(016)012【总页数】2页(P1930-1931)【作者】章俊强;梅晓冬【作者单位】230000 安徽合肥,安徽医科大学附属省立医院呼吸科;230000 安徽合肥,安徽医科大学附属省立医院呼吸科【正文语种】中文HMGB1是一种非常古老的核蛋白，在悠久的进化史中具有高度保守的特点，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源特质[1]。

HMGB1作为一种核蛋白可以稳定核小体，调节多种基因的转录，同时作为一种炎症因子，它可被多种炎症细胞释放或分泌，参与多种疾病的发生，发展和转归，如脓毒症，缺血－再灌注损伤，关节炎和肿瘤。

作为一种危险警告因子，HMGB1在无菌性损伤性炎症和感染性炎症中作用机制和生物学效应已被国内外学者系统阐述[2]，而 HMGB1在肿瘤发生发展中的作用为现今研究的热点，其作用机制尚不甚明确。

本文就目前HMGB1和肿瘤的相关研究做一简要综述。

一、HMGB1的结构HMG超家族成员均含有能和DNA结合的同源性碱性结构域，即HMG盒(HMG boxes)，分子量约25－30千道达尔。

人类HMGB1基因由六个外显子组成，定位于人类染色体13q12，编码一条215个氨基酸序列的单链多肽。

结构上，HMGB1由3个区域组成:两个含正电荷区域(A盒和B盒)和一个呈负电荷的羧基端[3]。

功能上，A盒和B盒为DNA结合区，B盒具有细胞因子样活性，可诱导巨噬细胞分泌其他炎症因子。

其细胞因子活性可被A盒所拮抗。

和高聚糖终末产物受体(RAGE)结合位点位于150到183氨基酸残基之间。

二、HMGB1的释放HMGB1有两种分泌(释放)方式:主动分泌和被动释放[2]。

主动分泌由炎性细胞分泌(如单核细胞，巨噬细胞等)。

当这些细胞被激活后，可促使核池内的HMGB1乙酰化并促使其在细胞质中重新分布。

当炎症细胞接受第二信号后，即可分泌出分泌型溶酶体，其中包含有HMGB1。

别动分泌由坏死细胞分泌。

当细胞发生损伤和坏死后可被动释放HMGB1。

但凋亡细胞却相反，它可修改其染色质，使HMGB1和残体紧紧连在一起，阻止其释放。

由于坏死细胞释放HMGB1，而凋亡细胞不能释放，所以HMGB1又被看成是组织细胞坏死的标识，即“坏死标志物”。

尽管凋亡细胞不能释放HMGB1，但它可以被巨噬细胞吞噬，被吞噬后可以激活巨噬细胞主动分泌HMGB1。

三、HMGB1的生物学功能在细胞内，作为DNA的伴侣蛋白，HMGB1参与到DNA的复制，重组，转录和修复。

HMGB1既表达与正常细胞，又表达与肿瘤细胞中。

HMGB1可以和某些在肿瘤的发生发展中具有重要作用的转录因子相互作用并加强这些转录因子的活性，这些抑制包括p53，p73，Rb蛋白，Rel/NF－κB家族成员及细胞核激素受体如雌激素受体[4，5]，暗示着HMGB1在肿瘤发生机制中具有重要作用。

细胞外的作用:HMGB1被主动分泌或被动释放后，可以和目标细胞上的特异性受体结合，产生相应的生物学作用。

1.组织修复作用:HMGB1可以促进血管内皮细胞和肌细胞，连接细胞的增生，募集和激活干细胞，发挥组织修复的作用。

2.促炎症作用:激活多核白细胞(PMN)单核巨噬细胞及NK细胞，促使炎症介质的产生和释放，发挥促炎症作用3.免疫防御作用:促进未成熟树突状细胞(DC)成熟和迁移，并促进T淋巴细胞极化，发挥免疫防御作用[2]。

4.和相关受体(如RAGE)结合，促进肿瘤组织血管生成，促进肿瘤细胞和组织的生长[6]。

HMGB1的不同生物学作用和与之结合的不同受体有关，现已发现能和HMGB1结合并产生相应生物学效应的受体有多种，包括:高聚糖终末产物受体(RAGE)、toll样受体2，4(TLR2，4)，多配体蛋白聚糖、酪氨酸磷酸酶、血栓素等。

先将常见的受体及相应生物学效应综合列表如下(表1)。

四、HMGB1和肿瘤HMGB1是细胞核内DNA结合蛋白，在某些关系到肿瘤发展的基因的转录中起到重要作用。

坏死的肿瘤细胞可释放HMGB1到微环境中去，而细胞外的HMGB1可导致慢性炎症/修复性反应，可导致肿瘤细胞的存活，进展和转移[7]。

HMGB1的过度表达，特别是HMGB1-RAGE的过度表达，常见于诸如胸部肿瘤，结肠肿瘤、肺部肿瘤等多种肿瘤的体液和组织中。

2000年，Hanahan等提出一个模型，用来定义和评估肿瘤的六项特性[8]，这六项特性分别是:无限增值潜能;血管生成能力;逃避程序性死亡(凋亡)的能力;自行分泌大量生长信号的能力;对生长抑制剂的不敏感性;组织侵犯和远处转移的能力。

所有的这些特质都和HMGB1的不同定位，浓度水平有一定的关系。

表1 HMGB1受体形式和作用受体类型 HMGB1和受体结合后产生的相应生物学效高聚糖终末产物受体激活MAP激酶，促进肿瘤的生长，转移和金属蛋白酶的释放。

同时调节细胞的运动，激活Ras和NF-κ，参与炎症反应。

应toll样受体2，4 激活巨噬细胞，并强力刺激 NF－κB的活性，激活固有免疫系统，诱导新生血管形成。

多配体蛋白聚糖 HMGB1连接多配体蛋白聚糖到细胞外基质，参与单纯上皮细胞的粘附和迁移，参与细胞的早期扩散纤溶酶原通过三元络合物的形式激活纤溶酶，结合组织型纤溶酶原激活剂。

HMGB1可以保护哺乳动物细胞免受某些因素造成的细胞凋亡，如紫外线照射、CD95、TRAIL、Casp-8、Bax 等诱导。

定向清除胰腺肿瘤细胞的RAGE可以导致凋亡增加[9]，这说明HMGB1/RAGE途径在胰腺肿瘤的凋亡调节中发挥重要作用。

活化的HMGB1和他的受体RAGE会激活NF-κB，后者将正相调节白细胞粘附分子、促炎症细胞因子产物及血管生成因子，从而促进炎症和血管的生成[10]。

针对HMGB1的靶向抗体在体内和体外均可抑制血管生成。

研究表明，HMGB1以时间－剂量依赖的方式调节淋巴细胞的增殖。

端粒维持是细胞保持无限增殖能力的重要原因，在人类端粒的缩短可以导致“复制衰老”，阻断细胞的分化。

在有丝分裂期间，HMGB1脱离染色体而参与到端粒维持中去。

在植物中，缺少HMGB1可导致端粒的缩短，而HMGB1过度表达可导致端粒的延长。

但这二者之间的明确关系在哺乳动物中尚不清晰。

HMGB1的受体RAGE的表达和胃癌及结肠直肠癌的局部侵犯和远处转移能力密切相关。

RAGE和HMGB1结合后可激活MAP激酶，促进肿瘤的生长，转移和金属蛋白酶的释放。

RAGE-HMGB1抑制剂可以抑制p44/p42，p38，SAP/JNK，MAP激酶活性，这些分子的激活和肿瘤的增殖，侵犯以及金属蛋白酶(MMPs)的表达密切相关。

综上所述，HMGB1可以和不同的受体结合，发挥不同的作用，全面参与到肿瘤发生发展机制中，从而促进肿瘤的形成，进展和转移。

五、HMGB1和肺部肿瘤HMGB1作为一种多功能的炎症因子，在肿瘤发生发展的各个方面都扮演着重要角色。

迄今已发现在胃癌，结肠直肠癌，胸部肿瘤，黑色素瘤，胰腺癌及前列腺癌组织和血清中均发现HMGB1/HMGB1-RAGE的高表达。

然而在肺部肿瘤中却是例外。

在非小细胞肺癌组织中RAGE表达下调，而HMGB1-RAGE的低水平表达和肿瘤组织早期局部侵犯和远处转移以及较差的预后相关联[11]。

和正常肺组织相比，非小细胞肺癌组织中RAGE蛋白水平及其mRNA水平均明显降低，RAGE水平越低，肿瘤分期越高。

这种发现并不取决于组织病理学类型，肺鳞癌和腺癌甚至肺部良性肿瘤如错构瘤均表现出HMGB1-RAGE的低水平表达。

可以推测RAGE的下调在肺肿瘤组织的形成和重组过程是必不可少的，但相关机制目前仍不清楚。

六、结论HMGB1作为一种核蛋白和多功能的炎症因子，在细胞内和细胞外均发挥着重要的作用。

在胞内，可影响DNA的复制，重组，转录和修复。

在胞外，作为一种多功能炎症因子和警告因子释放，激活炎症细胞和炎症因子，发挥促炎症作用，促进组织修复，激活免疫系统，并和相关受体结合，促进肿瘤的发生发展。

鉴于HMGB1在肿瘤中生成中扮演重要的角色，针对HMGB1干预措施的实验研究正在积极进当中，如针对HMGB1的中和抗体，HMGB1受体的抑制剂，抑制HMGB1的释放及针对HMGB1基因的治疗等等，但尚未进入临床验证。

随着HMGB1和肿瘤关系的研究的深入，针对HMGB1的干预必将成为治疗肿瘤性疾病的新途径。

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