肺纤维化发生机制及治疗研究进展_潘有禄
第11章 特发性肺纤维化发病机制和药物治疗研究的新进展- 呼吸病学进展教程
第十一章特发性肺纤维化发病机制和药物治疗研究的新进展中国医科大学附属——院呼吸疾病研究所康健以特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）为代表的特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias, IIPs）一直是呼吸系统疾病诊治的难点和研究热点。
近年来，国内外学者对其分类、发病机制、临床和病理诊断以及治疗等诸方面进行了更广泛、更深入的研究。
研究成果虽无令人振奋的突破，但已让人感到了坚实的前进步伐。
现就发病机制和药物治疗研究的几点进展进行概述。
一、发病机制（一）概述IPF的直接致病因子和确切发病机制尚不清楚。
迄今已有一些关于家族性肺纤维化的报告，因此，遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病的发病有关，尤其是第14对染色体上的特异基因可能是IPF 的高危因素。
此外，病毒感染或某些有毒物质是否与本病的发病有关，尚需进一步的研究。
一般认为，IPF的发病过程可概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复(纤维化)3个环节，而慢性炎症则是基本的病理基础。
在不明病因的作用下，首先被激活的是肺泡巨噬细胞。
被激活的肺泡巨噬细胞可释放中性粒细胞趋化因子和许多间质细胞的生长因子、纤维连结素、损伤上皮细胞的毒性氧化物等。
巨噬细胞的上述介质可趋化中性粒细胞至肺泡并破坏肺泡壁，在肺泡炎的形成中起关键作用。
同时，局部淋巴结在识别病因抗原后使特异性淋巴细胞发生克隆性增生，增生活化的淋巴细胞再循环到肺脏，启动特异性免疫反应。
在疾病的早期，肺泡内常见淋巴细胞增高；在重症进展期，中性粒细胞明显增加。
大量募集至肺泡的各种炎症细胞引起肺泡免疫性炎症反应和炎症细胞释放的毒性氧化物、蛋白酶类、细胞黏附分子及细胞毒等造成广泛的肺损伤。
在肺损伤的同时，复杂的修复和纤维化过程也在进行。
在肺泡巨噬细胞等细胞释放生成因子的作用下，合成Ⅰ型胶原的成纤维细胞异常增殖和活化，并随病程进展而持续。
肺间质纤维化的病因病机与治疗(一)
肺间质纤维化的病因病机与治疗(一)【摘要】从病因病机、治法等方面，综述近10年来肺间质纤维化的中医研究概况。
肺间质纤维化的病因有禀赋不足、反复感受六淫之邪、感受时邪、误诊、误治、毒损肺络等。
病机主要为正气亏虚，痰瘀内阻于肺，肺失宣降，涉及脾肾。
证型各家各派有所不同，治法方药则因证而异。
通过对该病的病因病机、治法方药等作深层次的梳理，以便更好的理解与把握该病，为治疗提供更有效的方法。
【关键词】肺间质纤维化中医病因病机治法方药综述肺间质纤维化是一种病因及发病机制迄今未明的、慢性进行性肺间质病变，为肺系疾病中的疑难重症。
目前为止仍缺乏重要的能表明任何一种疗法能提高肺问质纤维化患者生存率和生活质量的临床证据。
中医各家认为肺纤维化属中医之“咳嗽”“肺痿”、“肺痹”范畴2]，恪守辩证以论治的原则，经过大量的临床与实验研究，取得了一定的成效，现将近年来对该病病因病机及治疗方法总结如下，与大家共享：一、病因方面主要从以下考虑1、禀赋不足〔1〕；2、反复感受六淫之邪侵袭2]；3、感邪急性发作2]如2003年SARS后期肺纤维化；4、误诊、误治、2]、失治；5、毒损肺络3]等几方面导致肺间质纤维化的发生与发展。
二、病机分析内有正气虚，个有病邪来犯，娇脏受病，宣肃失常，水运不畅，气血津液运化失常，痰瘀内结；邪实正实交错，如环周不休，恶性循环，病势缠绵难愈，累及多脏变生化疾，终不治也。
三、治则治法治则为：急则治标为主，治痰浊、气滞、血瘀及邪毒等，缓则标本兼顾，祛邪而不忘扶正；“久病当以缓攻，不致重损”，故祛邪应以中病即止，“衰其大半而止”，不可妄施峻法，以伤其正；且祛邪而不忘扶正。
四、临床常用治疗法本病之病机复杂，且不同的阶段病病机均有所不同，故其治疗上不可单予一法治之，宜要综合治理为要。
且不同的医家对此认识不一，分期亦不尽相同如：孔祥文将其分为三型；彭玉华按病理改变分三期治疗；武维屏等将该病分为三期六候，并给出相应的治疗方法等等。
肺纤维化的病理生理机制与治疗
肺纤维化的病理生理机制与治疗肺纤维化是一种常见的呼吸系统疾病，它是由于肺部组织发生了病理性的纤维化和结构性改变所导致的。
这种疾病可以使肺部组织变得硬化、僵化，进而影响人的呼吸功能，甚至危及生命。
目前，肺纤维化的病理生理机制还不是很清楚，不过下面将针对目前已知的机制和治疗方法进行讨论。
肺纤维化的病理生理机制肺纤维化的病理生理机制与慢性肺部疾病有关，毒物、病毒、细菌及免疫反应等多种因素都对肺纤维化的发展起到了影响作用。
该疾病的首要特征之一就是肺泡和相邻呼吸道壁中的细胞数量和分布受到了改变。
肺纤维化可能在局部受损的组织中受到刺激，从而引发了一连串的反应。
通常情况下，受损组织会通过炎症反应来修复。
但在肺纤维化患者身体中，这种反应变得过度并长时间持续。
因此刺激信号就引导了免疫细胞进入肺泡，这些细胞释放化学物质，进而诱导成纤维细胞进行增殖。
这些化学物质会在肺泡区域聚集，形成炎性小结，以此来吸引更多免疫细胞前来。
免疫细胞和成纤维细胞相互协调和互动，从而进一步刺激成纤维细胞进入肺泡区域。
成纤维细胞还可以进行转化为纤维芽细胞。
在这些芽细胞的帮助下，许多细胞都聚集在了肺泡区域，形成了大量的胶冻状物。
这些物质会使肺部组织增加，从而引起不良的结构性变化，导致呼吸困难。
治疗肺纤维化的方法目前，许多针对肺纤维化的治疗方法已被开发出来，它们都有自己的优点和局限。
这些方法包括药物治疗、肺移植和实验性治疗方法。
药物治疗：药物治疗是目前最为常见的肺纤维化治疗方法之一。
针对不同的病理特点，通常使用不同的药物来缓解病情。
例如，针对炎症反应，可以使用激素类药物来缓解肺泡中的炎症反应。
此外，还可能使用免疫抑制剂类药物、抗氧化剂等药物来治疗。
肺移植：针对极为严重的病例，肺移植可能是唯一的有效治疗方案。
肺移植的成功率比较高，不过，由于手术难度大、风险高等原因，目前尚有很多的限制。
实验性治疗方法：在肺纤维化的治疗方面，科学家和研究人员还在不断探索实验性治疗方案，以解决临床上药物治疗未能解决的问题。
肺纤维化疾病的形成和逆转的研究进展
匿眶弱懈刚肺纤维化疾病的形成和逆转的研究进展陈慧钟小宁（广西医科大学一附院呼吸内科广西南宁５３００２１）综述Ｉ摘要】肺纤维化疾病包括特发性肺纤堆化（ＩＰＦ）．结节病，尘肺．过敏性肺炎、药物和放射线导致的圩堆化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异，范围广泛的疾病谱。
纤维化是以大量的成纤维细胞聚集．细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致纽织结构破坏为特征。
过去对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免麦抑翻剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。
近年来随着分子生物学和免疫学技术的发辰，其临床诊断和实验室研究取得了一些量著的进步和发辰。
本文对肺纤维化疾病的临床评估．诊疗进辰进行筒要综述。
ｌ关键词ｌ肺纤维化细胞因子治疗进展Ｉ中图分类号ｌＲ５６３Ｉ文献标识码】ＡＩ文章编号ｌ１６７４一０７４２（２００９）０４（ｃ）一０１８２一０２肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化（ＩＰＦ）、结节病、尘肺，过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异，范围广泛的疾病谱。
纤维化是以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征。
其病理特点包括肺组织问质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构，其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。
过去对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。
随着肺纤维化发病机制研究的深入，为肺纤维化的治疗开辟了新的途径。
因此，加强对肺纤维化的早期识别和临床诊断，治疗的研究非常必要。
１肺纤维化的形成机制１．１ＴＧＦ—Ｄ是致纤维化的重要介质ＴＧＦ－Ｄ是一种多效性的细胞因子，它可由Ｔ细胞，单核／巨噬细胞、血小板和结构细胞产生，包括成纤维细胞和上皮细胞，它对炎症细胞、免疫细胞和结构细胞有着重要的影响。
ＴＧＦ—Ｄ是一种重要的免疫调节剂，既能够增强、控制单核细胞的功能，也能够抑制Ｔ细胞、Ｂ细胞增生。
肺纤维化的病理机制与临床干预
肺纤维化的病理机制与临床干预1. 引言肺纤维化是一种以纤维组织过度增生为特征的慢性疾病，通常由多种原因引起，例如长期吸入有害颗粒物、遗传因素或自身免疫疾病。
该疾病的主要特征是肺组织的破坏和纤维化。
2. 病理机制肺纤维化的发生与多种细胞参与的病理过程密切相关。
以下是肺纤维化的主要病理机制：2.1 炎症反应炎症反应被认为是肺纤维化的起始过程。
当受到有害刺激时，细胞因子和趋化因子的释放导致炎症反应的发生。
激活的炎症细胞产生大量的细胞因子，如肿瘤坏死因子-alpha（TNF-α）和白介素-1（IL-1），进一步引发免疫细胞的浸润和活化。
2.2 肺间质增生在肺纤维化过程中，肺间质的细胞增生是一个重要的特征。
成纤维细胞是肺间质增生的主要类型。
它们通过合成和分泌胶原蛋白和其他基质分子，导致纤维组织的过度形成。
此外，其他细胞类型如巨噬细胞和纤维母细胞也参与了肺间质增生的过程。
2.3 纤维化与组织修复持续的炎症反应和肺间质增生会导致肺组织结构的破坏和纤维化。
纤维化是一种不可逆的病理过程，会导致肺泡和肺组织的功能衰竭。
在纤维化过程中，原始细胞转化为成纤维细胞，并合成胶原蛋白等基质分子，使其沉积在肺组织中形成瘢痕组织。
3. 临床干预针对肺纤维化的病理机制，目前已经有一些针对性的临床干预措施。
以下是常用的临床干预方法：3.1 药物治疗药物治疗是肺纤维化患者的主要临床干预方法之一。
常用的药物包括抗纤维化药物、免疫抑制剂和免疫调节剂。
抗纤维化药物如胞双苷（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）可以减缓疾病的进展，减少纤维化病变的形成。
免疫抑制剂和免疫调节剂可抑制免疫系统对肺组织的炎症反应，减轻炎症损伤。
3.2 支持性治疗支持性治疗是肺纤维化患者综合治疗的重要组成部分。
包括提供氧疗、纤维支气管镜治疗、康复训练等措施，以改善患者的呼吸功能和生活质量。
3.3 干预来源因素针对肺纤维化的病因，干预来源因素也是非常重要的。
肺纤维化疾病的形成和逆转的研究进展
１ ３ 血 管紧 张素 Ⅱ在 肺 纤维 化形 成 中的促 进 作用 ． 血 管紧 张素 Ⅱ是 Ｒ 的主 要活 性 物 质 ， ＡＳ 除调 节 血压 、 固酮 释 醛 放 和 重 吸 收钠 而调 节 机 体 的 血 液 动 力学 外 ， 发 现 ， 还 多种 组 织 中
存 在 局 部ＲＡＳ 具 有广 泛 的 生 物 学属 性 ， 部 ＲＡ 可 以 激 活细 胞 ， ， 局 Ｓ 调 节 许 多 参 与 细 胞 生 长 、 亡 、 维 化 形 成 和 炎 症 反 应 介 质 的 表 凋 纤
１ 肺纤 维 化的 形成 机 制 １ １ Ｔ －ｐ 致 纤 维化 的重 要 介质 ． ＧＦ 是
Ｔ Ｆ Ｄ 一 种 多效 性 的 细 胞 因子 ， 可 由Ｔ细胞 、 核 ／巨 Ｇ － 是 它 单 噬 细 胞 、 小 板 和 结 构 细 胞 产生 ， 括 成 纤维 细 胞 和 上 皮 细 胞 ， 血 包 它 对 炎 症细 胞 、 免疫 细 胞 和 结 构细 胞 有 着 重要 的 影 响 。 Ｇ — ｐ 一 Ｔ Ｆ 是 种 重 要 的 免疫 调 节 剂 ， 能 够增 强 、 制单 核 细 胞 的 功 能 ， 能 够 既 控 也 抑制Ｔ细胞 、 细 胞增 生 。 些 作 用发 生 在 低浓 度 时 ，Ｉ 细胞 因子 Ｂ 这 型 Ｉ Ｎ— 和Ｔ － ｐ 于 各种 细胞 功 能 有 拮抗 性 的关 系 。 ＩＮ— 抑 Ｆ ｒ ＧＦ 对 即 Ｆ ｒ
数 减 少 ； 作 用 主 要 由血 管 紧 张 素 系统 介 导 。 此
ＡｎｇＩ还 可 能 通 过 上 调 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 磷 酸 酯 酶 Ｉ （ ｉ ｇｎ ａｔ ｉ ｄ ｐｏｅ ｉａｅｐ ｏｐ ａ ｓ ， Ｐ－ ｍＲ 水 ｍ ｔ ｅ－ ｃ ｖｔ ｒｔｉ ｋｎ ｓ ｈ ｓｈ ｔ ｅＭＫ ）３ ＮＡ ｏ ｉ ｅ ｎ ａ 平 介 导 内皮 细 胞 凋 亡 ， 明激 活 的 肺组 织 ＲＡＳ 以通 过 多 种信 号 说 可
特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展
特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展特发性肺纤维化是一种严重危及生命的肺间质疾病，诊断后的中位生存时间一般为2-5年，5年生存率不到30%。
跟随科技的步伐，对肺纤维化的了解在不断加深，许多与肺纤维化有关的细胞因子及蛋白被发现，少许相关因子及蛋白的抑制剂被研制出，这些发现将会是研发治疗肺纤维化药物的基础及重要根据。
标签：肺纤维化；细胞因子；药物治疗肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。
大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。
1 肺纤维化机制1.1免疫学与肺纤维化wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。
指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。
炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。
肺间质纤维化分为3个阶段。
第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。
第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。
同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。
通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。
T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。
肺纤维化中医药研究进展
肺纤维化中医药研究进展什么是肺纤维化肺纤维化是一种慢性进行性疾病，主要特征是肺部组织中纤维化程度增加、弹性减弱和肺功能下降。
它的发生和发展与多种疾病有关，如结缔组织病、肺部感染、肺毒性物质损伤等。
目前，世界卫生组织将肺纤维化归为不治之症。
因此，寻求有效的中医药治疗方法已成为肺纤维化患者和医学界的共同关注点。
中医药治疗肺纤维化的现状肺纤维化的治疗方法主要包括药物治疗和手术治疗。
西医药物治疗的主要手段是使用免疫抑制剂、免疫增强剂和止咳祛痰等药物。
然而，这些药物往往存在许多副作用，且不能完全消除肺纤维化病变。
中医药治疗肺纤维化的研究也已经取得了一些进展，主要包括以下几个方面：中草药治疗肺纤维化中草药治疗肺纤维化是中医药治疗肺纤维化的重要手段之一。
研究表明，很多中草药具有抑制氧化应激、抗炎、抗纤维化的作用，如越橘、丹参、黄芪、何首乌等。
这些中草药可以调节免疫系统、降低炎症反应、促进纤维化组织分解，从而有效地防止和抑制肺纤维化的进展。
针灸治疗肺纤维化针灸是中医药治疗肺纤维化的另一种重要手段。
研究表明，针灸可以改善肺功能、促进纤维化组织分解、减缓氧化应激反应等。
针灸治疗肺纤维化的具体方法包括：选用相应的穴位、控制刺激强度和频率、采用长针留置、定期进行针刺操作等。
中西医结合治疗肺纤维化中西医结合治疗肺纤维化也是当前研究的热点之一。
该方法通过结合中西医的优势，综合使用药物、针灸、拔罐、艾灸、推拿等方法，制定个性化的治疗方案，达到提高疗效、减轻痛苦的目的。
中医药治疗肺纤维化的争议和展望与西医药物治疗相比，中医药治疗肺纤维化仍存在争议，主要在于其临床证据不足、治疗效果难以量化等方面。
当前，国内外中医药学家和医学界都在大力推进中医药治疗肺纤维化的进展和创新。
例如，加强中药治疗肺纤维化的研究和应用，研究开发新型中药提取物，从中药多成分中筛选出相关治疗因子，建立中医药防止和治疗肺纤维化的标准和新技术等，都具有重要的科学和临床意义。
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（ 收稿日期： 2011-12-10）
肺纤维化发生机制及治疗研究进展
潘有禄，黄文海，沈正荣，马臻* （ 浙江省医学科学院药物所，杭州 310013）
摘要：目的 综述肺纤维化发生机制和治疗的研究进展。方法 对近 5 年来国内外报道的相关文献进行分析、归纳、总结。结
果与结论 随着技术手段的不断进步，对肺纤维化的认识也在不断深入，发现了越来越多与肺71 ）
88215626 E-mail： mazhen69@ 126. com
中国药学杂志 2012 年 12 月第 47 卷第 23 期
Chin Pharm J，2012 December，Vol. 47 No. 23 ·1873·
起组织炎症和胶原过度表达，ECM 不断沉积，肺纤维化逐渐 形成，最终特发部位肺功能丧失。 1. 2 细胞因子 1. 2. 1 TGF-β TGF-β 被认为是最重要的致纤维化因子。 它通过 Smads 蛋白通路发挥作用。当 TGF-β1 被活化，与细 胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继结合，和 Smad2 /3 形成复合体， 使其发生磷酸化，并且继续与 Smad4 形成复合体，产生胞内 因子，调节相关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促 进 ECM，促进胶原蛋白的表达并抑制其降解。
白，开发了一些相关因子和蛋白的抑制剂。这些进展将为肺纤维化治疗药物的研发提供依据。
关键词：肺纤维化； 机制； 细胞因子抑制剂
中图分类号：R974
文献标志码：A
文章编号：1001 － 2494（ 2012） 23 － 1873 － 04
纤维化（ fibrosis） 是一种器官组织实质细胞减少，纤维结 缔组织增多 性 疾 病，持 续 发 展 可 致 器 官 结 构 破 坏 和 功 能 减 退，最终衰竭，严重威胁患者健康。在世界范围内，组织器官 纤维化是许多 疾 病 致 残、致 死 的 主 要 原 因。有 关 统 计 表 明， 特发性肺纤维化患者自疾病诊出后的中值存活时间仅 2 ～ 5 年，5 年存活率只有 20%［1］。近些年，随着技术手段的进步， 肺纤维化机制和治疗药物的研究有了一定进展。为了更加 有效治疗肺纤维化，为诊疗提供参考，对近几年相关文献归 纳总结，将肺纤维化发生机制和治疗作一综述。
［28］ LANPHEAR B P，DIETRICH K，AUINGER P，et al. Cognitive deficits associated with blood lead concentrations ＜ 10 microg / dL in US children and adolescents［J］. Public Health Rep，2000，115
第三阶段，损伤 因 素 持 续 存 在，造 成 反 复 损 伤。 成 纤 维 细胞继续被激活，产生更多的 ECM。细胞因子持续不断的引
基金项目： 浙江省科技计划项目（ 2008F1028，2012F10005） ； 浙江省医学重点学科群（ XKQ-010-001） 作者简介： 潘有禄，男，硕士研究生 研究方向： 药物化学 * 通讯作者： 马臻，女，副研究员
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王建平等［9］采用博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型，应 用 HE 和免疫组化方法观察大鼠的肺纤维化程度和 PDGF 表
·1874· Chin Pharm J，2012 December，Vol. 47 No. 23
达水平。发现 PDGF-AA 和 PDGF-BB 在成纤维细胞表达第 7 天时达到最高值，以后渐降，而在肺泡巨噬细胞中，PDGF-BB 在 14 h 时达到最高值。表明 PDGF 在肺纤维化的发生发展 中，在早期起作用。 1. 2. 5 NF-κB NF-κB 是一个转录因子蛋白家族。在静息 状态下，NF-κB 抑制蛋白 1-κB 与之结合，表现出无活性。当 1-κB 磷酸化，失去和 NF-κB 结合的能力，NF-κB 被激活，引 起一系列级联放大反应，调节基因转录。
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第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型 的改变，产生大量细胞外基质（ ECM） 。同时胞内的促分裂素 原活化蛋白激酶（ MAPK） 和核转录因子 （ NF-κB） 通路被激 活，促进产生大 量 的 细 胞 因 子。通 过 旁 分 泌，介 导 包 括 巨 噬 细胞在内的炎症细胞向受刺激部位移动。T 细胞被激活，分 泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（ IL） 和肿瘤坏死因子 α （ TNF-α） 等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分 泌包括转 化 生 长 因 子 β （ TGF-β） 和 IL-1 在 内 的 多 种 细 胞 因子［3］。
1 肺纤维化机制 起初，对肺纤维 化 的 认 识 停 留 在 表 面，认 为 是 肺 脏 病 变
的后期阶段，表 现 为 患 者 呼 吸 困 难，肺 功 能 丧 失。随 着 研 究 方法的进步，对肺纤维化的认识在不断深入，发现与肺纤维 化有关的免疫学机制以及各类相关细胞因子和蛋白。 1. 1 免疫学与肺纤维化
在纤维化的肺部组织中，发现 TNF-α 大量增殖，TNF-α mRNA 的水平高于正常肺组织［5］。Liu 等［6］研究发现，TNFα 和 IL-1β 不但直接促进纤维化的发生，而且促进纤维蛋白 溶酶原抑制物Ⅰ的产生，抑制 ECM 降解。在博来霉素诱导 的小鼠肺纤维化模型中，内源性的 TNF-α 过量表达能促进肺 纤维化； 而在长期过度表达 TNF-α 的转基因小鼠中，可能由 于受体表达量的下降或者前列腺素 E2（ PGE2 ） 分泌增加，肺 纤维化得到抑 制。 具 体 的 原 因 需 要 进 一 步 的 研 究。 TNF-α 的双重作用，为肺纤维化的研究提供了新方向。 1. 2. 3 IL IL 家族中，一些 IL 能促进肺纤维化的发生，例 如，IL-1 和 IL-6［7］。IL-1 亚型 IL-1β 能够促进趋化因子 CXCL1 （ KC） 和 CXCL2 （ MIP-2） 表达量增加。同时，促炎因子 PDGF、IL-6、TNF-α 和 TGF-β1 的表达量也迅速增加，引起严 重的炎症 反 应。肺 组 织 某 些 区 域 结 构 被 破 坏，造 成 严 重 损 伤，ECM 不断沉积，逐渐形成肺纤维化。avβ8 是 TGF-β 在细 胞膜受体上的一个潜域，TGF-β 要发挥生理作用，必须从潜 域中激活。Markovics［8］发现 IL-1β 能够激活 avβ8 的一个活 性亚基，间接激活 TGF-β，启动肺纤维化。
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而另外一些 IL 能抑制肺纤维化。体外人肺纤维母细胞 系表达实验发现，IL-10 可减少由 TGF-β 刺激产生的Ⅰ型胶 原的表达。测定肺泡灌洗液（ BALF） 中胶原的表达，发现 IL10 通过控制促炎因子 IL-23 / IL-17A 轴机制阻止博来霉素诱 导的肺纤维化进程。 1. 2. 4 血小板衍生因子（ PDGF） PDGF 通过自分泌和旁 分泌的方式发挥作用，在正常生理状态下，PDGF 储存在血小 板中，在器官受到损伤时，包括巨噬细胞和血小板在内的很 多细胞均可分泌 PDGF。