脑缺血临床治疗及常用药物

核因子кB与脑缺血再灌注损伤 核因子 与脑缺血再灌注损伤
核因子кB (Nuclear FactorкB, NF-кB) 是指能与某 些基因的增强子上кB位点结合、启动相应基因转 录、具有多向性调节的蛋白质分子。NF-кB的活 化过程主要通过其抑制物—IкB的降解来实现。 NF-кB调节的基因数量众多，它既能做为促凋亡 又能做为抑凋亡的调节因子。目前，对于NF-кB 在脑缺血再灌注损伤中的作用仍然不是很清楚。
4．热休克蛋白表达紊乱 ．
热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成 的分子量为7-200KD的蛋白大家族，但研究 的较多的是HSP70，有报道称CA1区神经 细胞能表达大量的Hsp70mRNA，而脑缺血 再灌注后CA1神经细胞Hsp70表达受到严重 抑制。此外，Hsp70基因表达发生变化并不 只出现在预处理之后，许多其它基因的表 达水平也相继发生变化。
第一节 短暂性脑缺血发作的药物治疗
短暂性脑缺血发作（TIA） 短暂性脑缺血发作（TIA）是颈动脉或椎－基底动脉系统的短暂 性血液供应不足而引起的一过性神经障碍症候群，表现为突然出现的 短暂、反复发作的局灶性神经功能缺损，常见言语、运动或感觉障碍， 具可逆性，在数秒、数分、数小时，最长不超过24小时可完全恢复， 不留任何后遗症。
急性
脑血管病
慢性
短暂性脑缺血发作 缺血性 脑血栓形成 59.8% 脑栓塞 高血压性脑出血 出血性 蛛网膜下腔出血 39.3% 脑动脉硬化症 血管性痴呆
脑细胞对缺血缺氧最敏感： 脑细胞对缺血缺氧最敏感：
6秒 神经元代谢即受影响 2分 脑电活动停止
血流完全阻断
5分 能量代谢和离子平衡即遭破坏 5－10分 神经元发生不可逆损害
NO 与CIR
NO毒性方面的机制有：①与超氧阴离子形成过氧 化亚硝酸(ONOO-)，灭活线粒体MnSOD，促进大 量自由基生成，介导氧化损伤。②抑制甘油酰-3磷酸脱氢酶、肌酸激酶、顺乌头酸酶、NADPH辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等，减弱氧化磷酸化 过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸还原 酶，引发碱基脱氨导致DNA损伤，继之活化 PARS，使细胞能量耗竭而死亡。③介导细胞凋 亡。
短暂性脑缺血发作的危险因素： ☆ 高血压 ☆ 糖尿病 ☆ 高脂血症 ☆ 吸烟饮酒，多量食盐摄入 ☆ 长期服用口服避孕药
治疗药物： 治疗药物：
阿司匹林 首剂 300mg 第2天起，每月40～100mg（平均50mg），连服 12～24m 噻氯匹啶 tidopidine 250mg/d×12～24m 与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合→抑制血小板聚 集
（1）兴奋性氨基酸（EAA）→释放→脑外EAA↑→突触后EAA 受体过度激活→Na＋、Cl－和H2O被动进入脑内→神经细胞 急性肿胀、坏死 （2）Ca内流和内Ca释放↑→脑内Ca↑→干扰线粒体氧化磷酸化 →影响能量产生→脑血管吸收→梗死灶扩大 （3）氧自由基和炎性因子产生→炎症反应→直接损伤脑细胞 （4）激活细胞凋亡过程
HMG－CoA HMG－CoA还原酶 甲羟戊酸→胆固醇 （－） 他汀类 3羟－3－甲基戊二酰辅酶A 能降低脑卒中发生的危险性，对脑卒中高度危险患者，无论是否存在胆固醇血症 或冠心病，都应考虑他汀类药物治疗。
第二节 脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗
缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和 缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞 ）：脑血栓形成
再灌注数天后出现迟发性神经元死亡 (DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日， 主要发生在海马、纹状体及皮质区域， DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、 需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过 程，称之为细胞凋亡(PCD)。
脑缺血再灌注损伤机制的研究进展
1．基因活化 ． 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约 有374种基因出现变化，绝大多数基因与凋亡有 关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7 57 1.7倍， 而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时 到 72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡 基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些 基因的相互作用最终决定了DND的发生
二、抗凝血药和纤维蛋白溶解药
针对血栓形成应用 抗凝药:肝素 低分子肝素 类肝素 水蛭素 纤溶药:t-PA(组织型纤溶酶原激活物) （阿替普酶）第二代溶栓药 链激酶↘ 尿激酶→第一代溶栓药 蛇毒酶类 纤维蛋白溶酶 蚓激酶 纤溶酶原激活物 博洛克
生化分离
蚯蚓 蛋白水解酶（多组分酶制剂）→直接溶解 纤维蛋白→高粘血症改善
3．自由基及脂质过氧化 ．
① 作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。 ② 诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联， 交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。 ③ 促使多糖分子聚合和降解。 自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引 发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多 核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏， 膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从 而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑 缺血后DND发生。
5．线粒体功能障碍 ．
再灌注早期免疫反应性减弱，其中在海马 CA1区最明显。 脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱， 细胞能量产生进行性降低，ATP合成障碍， 导致神经细胞死亡。 线粒体DNA的表达紊乱可引起能量产生进 行性衰竭，导致细胞死亡。
6． NO与脑缺血再灌注损伤 ． 与脑缺血再灌注损伤
神经胶质细胞与脑缺血再灌注损伤
神经胶质细胞（gliacyte）对神经元起支持、 营养和保护等作用。目前认识到大脑在受 到缺血、高热、放射照射等应激原刺激下， 胶质细胞可出现iNOS、细胞因子、神经营 养因子、内皮素以及其它多种因子的表达， 这种表达受到内毒素和其它细胞因子的调 节，其中iNOS和一些其它毒性细胞因子的 表达可促进细胞凋亡
尼莫地平 Nimodipine
第Ⅱ类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的Ca拮抗 剂 脂溶性高，易吸收，易透过BBB 作用：扩血管 神经元直接保护→梗死体积↓→神经功能改善→缺血性脑损伤↓→死亡率↓ 作用机制：阻滞血管平滑肌↘ 神经元→电压依赖型Ca通道→神经细胞内Ca↓ 对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平 对脑血管的选择性作用明显强于外周血管 对脑血管的收缩具有明显松弛作用 临床应用：脑血管痉挛 脑缺血（尤其中风早期使用） 蛛网膜下腔出血 偏头痛 突发性耳聋 阿尔茨海黙病 脑外伤恢复期 冠心病，心绞痛，轻中度高血压 对高血压合并脑血管患者可优先选用 已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗 60mg qd 明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率 较大剂量效果不佳，可能由于大剂量使血压下降
2．兴奋性氨基酸毒性 ．
指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血 性损伤的重要触发物和介导物。 EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎 基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受 体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血 后的兴奋性毒性提供了基础。 CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性 氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为 主，CA3区以KA受体为主，KA受体对缺血敏感性 较差，可能是造成DND发生的重要原因。
不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键。
脑缺血再灌注损伤机制
脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR） :脑缺血一定时间 恢复血液供应后，其功能不但未能恢复， 却出现了更加严重的脑机能障碍 .
CIR过程（简略）
急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞 坏死为主，缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭， K+ 通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸， 通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起 Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由 基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和 DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞 损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞 水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放， 细胞坏死。
NO脑保护方面的机制有：①作用于血管平 滑肌，活化鸟氨酸环化酶产生GMP，钙依 赖性钾通道开放，产生舒张血管作用，抑 制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘 附功能，使脑血流得以维持和改善。②通 过巯基亚硝酸化及NMDA受体变构作用，限 制EAA的细胞毒性作用。③在一定条件下 消除OH，中断自由基的链式反应。
Caspase-3与脑缺血神经细胞损伤 与脑缺血神经细胞损伤
Caspase-3属于IL-1β转化酶家族。正常情况下， 胞质中的Caspase-3以无活性的酶原形式存在， 细胞凋亡信号的出现可导致Caspase-3的活化。 Caspase-3的底物包括聚二磷酸腺苷-核糖多聚酶 (PARP)、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNA(PARP) DNA DNAPKCS、类固醇调节元件结合蛋白等。这些底物 多数为细胞的功能蛋白质，参与DNA修复、 mRNA裂解、固醇合成和细胞骨架重建等， Caspase-3的活化能使上述生理机能破坏，可能 导致DND的发生。
三、脑血管扩张药全性脑梗死尚存争议） （脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎 用脑血管扩张药） （一）钙通道阻滞药 不仅改善脑缺血 而且对神经元存在直接保护作用 作用环节： （1）抑制外Ca内流、内Ca释放→血管平滑肌松弛→脑血管扩张→脑血 流量↑→脑循环及脑代谢改善 （2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力↑，血粘度↓ （3）对抗Ca超载造成的脑细胞损伤 应用：防止血栓形成和蛛网膜下腔出血
急性脑血管疾病的药物 治疗
脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。 脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。
心脏病
三大致死性疾病
脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外） 我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年 肿瘤