抗抑郁药与抑郁动物模型
抑郁症动物模型研究进展
抑郁症动物模型研究进展摘要：抑郁症在全球范围发病率较高，带来了沉重社会负担。
当前人们对抑郁症了解仍不全面，现有常用抗抑郁症药物起效时间长，疗效不佳。
近年来,研究者通过多种手段诱导建立的抑郁动物模型, 为研究抑郁症开辟了新的道路。
目前，常见的抑郁动物模型主要通过给予应激、手术、药物来构建。
本文就抑郁动物模型的造模方法和模型效果进行简要综述。
关键词：抑郁症；动物模型；行为学；病理生理学抑郁症是一种常见的持续性精神低落和情绪障碍疾病，其典型的症状主要包括情绪低落、缺乏快感、饮食睡眠障碍、认知功能损害以及其他各种躯体性症状[1]。
近年来，抑郁症的发病率不断升高，已经成为全世界最常见、最突出的精神障碍之一。
目前现有药物和治疗手段治疗效果不甚理想。
本文综合近年来国内外文献对于多种抑郁症动物模型的建立原理、方法及模型效果对动物模型进行分析总结，确定哪种模型在行为学、病理生理变化上与人类抑郁症最为相似，为抑郁症相关研究提供参考。
1应激模型应激是制作抑郁症动物模型的主要方法之一，目前常用的有以下几种：1.1行为绝望动物模型1.1.1 大（小）鼠强迫游泳模型：大、小鼠被局限于不可逃避的游泳环境中，其将不断挣扎，多次尝试失败后放弃挣扎漂浮于水面上，产生不动行为，造成“行为绝望”。
表现出快感丧失、自主活动减少、食欲减退等类似抑郁症行为，伴有中缝背核血清素神经元兴奋性下调[2]。
该方法经济方便、操作简单，可以造成短暂的抑郁症状。
但需严格把控水温，当水温过高或过低都会增加动物的不适感，影响实验结果。
1.1.2 习得性无助抑郁模型：当动物多次受到无法预测且不可逃避的厌恶性应激显示出“无助”状态后，将其放在可以逃避的环境中时，动物产生逃避行为。
同时，习得性无助模型动物还将出现体质量减轻、睡眠减少、自主活动减少等改变。
随着糖皮质激素受体出现拮抗反应，模型抑郁程度加深。
该模型的优点主要在于有较好的重现性，利于研究者探索抑郁症的病理生理变化[3]。
药物诱发的抑郁模型的具体步骤及方法
药物诱发的抑郁模型的具体步骤及方法此类模型是早期基于药物之间的相互作用而产生的，这些模型主要起着筛选具有专一神经化学作用抗抑郁药的作用，可作为抗抑郁药初筛的一种手段。
一、利血平拮抗(reserpine reversal)(1)基本原理利血平是一种囊泡再摄取抑制剂，它可抑制囊泡对单胺类神经递质(NA、Ad、DA和5-HT)的再摄取而使其留在囊泡外，被单胺氧化酶降解，从而使囊泡内的神经递质逐渐减少以至耗竭。
动物可出现眼睑下垂、体温下降以及僵直症状。
预先给予三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂，可拮抗上述症状。
(2)复制方法雄性小鼠，体重为20～22g。
1)上睑下垂按2mg/kg体重的剂量静脉注射利血平，同时给予待测药物或生理盐水，1h后观察15s内动物上眼睑下垂的情况。
评判标准可采用以眼睑状态评分方式，全闭：4分，闭3/4：3分，闭1/2：2分，闭1/4：1分，全睁：0分；也可比较给药组和对照组中眼睑至少关闭一半的动物只数。
2)体温下降于实验前先用电子温度计经肛门测量肛温3次，求其均值作为基础体温。
随后皮下注射利血平2mg/kg体重，同时给予待测药物或生理盐水。
于给药后每1h测量肛温一次，直至给药后6h，比较给药组和生理盐水对照组在每个时间点上肛温的差异。
进行动物体温测量时，环境温度应保持恒定，丨好在20℃左右，并且每次测量时温度计插入的深度要一致(2cm)。
3)运动不能(即僵直状态) 按2.5mg/kg体重的剂量静脉注射利血平，同时给予待测药物或生理盐水，1h后将动物放于直径7.5cm的圆形白纸的中央观察15s，比较给药组和对照组中仍然呆在圆圈内的动物只数。
(3)模型特点与比较医学该模型主要对增强NA功能的药物比较敏感，但不能检测许多结构上不同于三环类抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂等新型抗抑郁药，却对较多的非抗抑郁药有效，如兴丨奋丨剂、多巴、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能阻断剂及抗组胺药。
因此，常用于具有药理作用的抗抑郁药的初筛，尚需与其他筛选方法合用。
抗抑郁药物促进抑郁模型大鼠行为和海马血管内皮细胞生长因子的表达_黎雪梅
论著文章编号:1000-5404(2009)05-0430-04抗抑郁药物促进抑郁模型大鼠行为和海马血管内皮细胞生长因子的表达黎雪梅,况利(重庆医科大学附属第一医院心理卫生中心,重庆400016)摘要:目的探讨抗抑郁药物对抑郁模型大鼠海马血管内皮细胞生长因子(vascu lar endo t he lia l cell gro w th factor, V E G F)的作用及机制。
方法选择成年雄性SD大鼠40只,分为应激+氟西汀组(氟西汀组)、应激+噻奈普汀组(噻奈普汀组)、应激组(模型组)、应激+生理盐水组(盐水对照组)、空白对照组,每组8只。
采用孤养与慢性不可预见性中等强度应激(ch ronic unpredieted m il d suress,CUM S)联合建立抑郁模型,旷场分析和液体消耗实验进行行为学观察。
对抑郁模型进行抗抑郁药物氟西汀和噻奈普汀以及生理盐水作为对照灌胃30d,免疫组化观察各组大鼠海马VEGF表达情况。
结果氟西汀组、噻奈普汀组与生理盐水对照组通过较旷场分析、液体消耗试验显示抑郁模型成功,免疫组化图像分析氟西汀组、噻奈普汀组与生理盐水对照组大鼠海马V EGF表达有统计学意义(P<0.05)。
结论抗抑郁药物氟西汀、噻奈普汀均能促进抑郁模型大鼠海马VEGF的表达,VEGF可能参与抑郁症的病理生理机制。
关键词:抑郁症;海马;氟西汀;噻奈普汀;血管内皮细胞生长因子中图法分类号:R-332;R749.4;R971.43文献标识码:AE ffect of anti depressant on behavior and vascul ar endotheli al cell grow th factor in h i ppoca m pus of ratm odel of depressionLI Xue-m ei,KUANG L i(Cen ter ofM enta lH ealth,F irstA ffili a ted H ospita l,Chongq i ng M edicalU n i versity,Chongqi ng400016,Chi na)Abstrac t:Obj e cti v e To study the m echanis m by w hich anti d epressantw orks on vascular endo t h elia l cell gro w th factor(VEGF)i n rat hippoca m pus of depression m ode.l M ethods Forty SD rats w ere rando m l y and e-qua ll y d i v ided i n to5groups:stress+fluoxeti n e,stress+tianeptine,stress,stress+no r m a l sodiu m,b lank m atched contro.l W e adopted separati o n and chron ic unpred icted m il d stress to estab lish depression i n all rats except t h ose i n b l a nk m a tched contro l g r oup,and the behavior o f all an i m a ls w as evaluated by open-fie l d and fl u i d consum ption tes.t VEGF expressi o n was detected by i m m unoh istoche m isty a fter i n tragastric adm i n istration respective l y w ith fl u oxeti n e,tianeptine or nor m a l sod i u m for30d.Results VEGF expressi o n i n hippoca m pus w as decreased in all stress groups co m pared w ith con tro l group(P<0.05).A fter antidepressant adm i n istration for30d,VEGF expressi o n i n h ippoca m pus w as i n creased i n fluoxeti n e g r oup and tianepti n e group co m pared w ith nor m a l sodi u m group(P<0.05).Concl u si o n Chr onic antidepressant treat m ent si g nificantl y increases VEGF expression i n h i p poca m pus o f rat depressi o n m ode l,suggesti n g VEGF m ay be corre lated w ith the patho-physi o logy of depression.K ey w ords:depressi o n;hippoca m pus;fluoxeti n e;tianeptine;vascular endothelial ce ll gro w th facto r血管内皮细胞生长因子(vascular endothelia l cell gro w th factor,VEGF)是一种血管源性多肽,能够维持正常血管形态,促进血管生成,可在很多正常成人和动基金项目:重庆市科委资助项目(渝科发计字[2004]54号)Support ed by t he Proje c t o f Sci enti fi c Co m m i tt ee o f Chongqi ng([2004]54)作者简介:黎雪梅,女,重庆市人,硕士,医师,主要从事青少年心理卫生和精神疾病方面的研究。
小鼠抗抑郁实验报告
一、实验背景抑郁症是一种常见的精神疾病，严重影响患者的身心健康。
近年来，抑郁症的发病率逐年上升，已成为全球性的公共卫生问题。
为了研究抑郁症的发病机制，寻找有效的治疗方法，本研究采用小鼠作为实验动物，通过建立小鼠抑郁模型，探讨不同抗抑郁药物的治疗效果。
二、实验材料与方法1. 实验动物：选取健康、体重相近的雄性C57BL/6小鼠，随机分为5组，每组10只。
2. 实验药物：氟西汀（氟伏沙明）、阿米替林、曲唑酮、米氮平、安慰剂。
3. 实验方法：（1）建立抑郁模型：采用慢性不可预测应激（CUMS）方法，将小鼠置于不同应激环境中，持续4周，以模拟人类抑郁症的慢性病程。
（2）实验分组：将小鼠随机分为5组，分别为氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组、米氮平组和安慰剂组。
（3）药物干预：从第5周开始，每组小鼠分别给予相应药物（氟西汀、阿米替林、曲唑酮、米氮平）或安慰剂，连续给药4周。
（4）行为学评估：采用悬尾实验、强迫游泳实验和糖水偏好实验，评估小鼠的抑郁样行为。
（5）组织学检测：取小鼠脑组织，进行苏木精-伊红（H&E）染色，观察神经元形态学变化。
（6）生化指标检测：取小鼠血清，检测皮质醇、神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平。
三、实验结果1. 行为学评估（1）悬尾实验：与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠的悬尾时间明显缩短（P<0.05），表明这些药物对抑郁样行为有显著改善作用。
（2）强迫游泳实验：与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠的游泳不动时间明显缩短（P<0.05），表明这些药物对抑郁样行为有显著改善作用。
（3）糖水偏好实验：与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠的糖水消耗量明显增加（P<0.05），表明这些药物对抑郁样行为有显著改善作用。
2. 组织学检测与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠脑组织中的神经元形态学无明显变化。
抗抑郁药理实验方法
抗抑郁药理实验方法抗抑郁药理实验方法实验方法和模型一、药物之间相互作用模型许多早期模型涉及到抗抑郁药与其它药理学类型药物之间的相互作用，这些模型曾不严格地被认为模拟了抑郁，然而从抑郁模型的三方面标准——表面上的相似性(face vali dity)、预测的有效性(pre dictive vali dity)及思路的合理性(construct vali dity)来考虑，这些早期模型实际上只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为抗抑郁药初筛的一种手段，从严格上说不应称为抑郁动物模型。
(一)利血平拮抗(reserpine reversal)1．概述利血乎是一种囊泡再摄取抑制剂，它使递质留在囊泡外，易被单胺氧化酶降解，从而使儿荼酚胺(NE、E、 DA和5— HT)耗竭，引起行为和生理上的变化。
对利血平引起的行为和生理变化的拮抗是最早发展的抑郁动物模型。
经利血平处理的动物出现上眼脸下垂、体温下降及强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制别处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。
然而此实验不能检测许多结构上不同于三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂的新抗郁药．却对于很大范围的非抗抑郁药有效，如兴奋剂、多巴、。
a—肾上腺素能激动剂、β—肾上腺素能阻断剂及抗组胺药。
事实上此实验包含三方面独立的生物学检测，因为利血平引起的上眼脸下垂、体温下降及强直分别被a—肾上腺素能或5— HT能激动剂、β肾上腺素能激动剂及 DA激动剂所拮抗。
2．实验方法及观测指标选用18—23g雄性小鼠1)上睑下垂(ptosis)的观测静注2mg/kg利血平，同时腹腔注射或口服药物或生理盐水(对照)，1 hr后将动物放于支架上观察15s，比较给药组和对照组中限盼至少关闭一半的动物的个数。
2)运动不能(akinesia)的观察静注2.5mg/kg利血平，同时口服药物或生理盐水(对照)，l h后将动物放于直径7.5cm的圆形白纸的中央观察15s或更长时间，比较给药组和对照组中仍然呆在圈内的动物的个数。
抑郁症的动物模型ppt课件
6
2 4-5 6-7 12 14
21
MOS
0
Autism
Schizoid Reactive Attachment Separation Anxiety
ODD Tourettes Conduct PDD Disorder Mental
ODD ADHD Separation
Conduct Disorder
国家标准的新药研究模型
• 强迫游泳 • 72s DRL
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
强迫游泳
• 强迫游泳(forced swim)原理：大鼠求生动机的驱 使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力后 却无法逃生。最后产生的绝望行为指标—不再挣 扎！
• 高台应激 • 噪音应激 • 拥挤应激 • 母婴隔离/产前应激 • 旁观应激
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
Developmental Model of Psychopathology
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
应激与各脑区的功能
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
抑郁症的自评
• 赖散 • 生活无规律、不修边幅 • 迟钝 • 思维、记忆和注意等不如从前 • 判诺两人 • 老顽固的性格，依然如故 • 消沉 • 情绪低落，负疚 • 焦虑/绝望 • 导致失眠或多睡，也许自杀念头
养心开郁片对抑郁模型动物行为和血清TGF-β1的影响
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｙ ａ ｎ ｇ ｘ ｉ ｎ ｋ ａ ｉ ｙ ｕ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｓ ｏ ｎ ｂ ｅ ｈ ａ ｖ ｉ ｏ ｒ ａ ｎ ｄ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ １ ｏ ｆ ａ ｎ ｉ ｍ ａ ｌ
Ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｙ ａ ｎ ｇ ｘ ｉ ｎ ｋ ａ ｉ ｙ ｕ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｓ ｏ ｎ Ｂ ｅ ｈ ａ ｖ ｉ ｏ ｒ ａ ｎ ｄ Ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ Ｔ ＧＦ － Ｉ ３ １ ｏ ｆ Ａｎ ｉ ｍａ ｌ Ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ Ｄｅ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ
ＷＡ ＮＧ Ｘｉ ａ ｏ －ｙ ａ ｎ Ｘｉ ’ 肌 Ｃｈｉ ｎｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ Ｈｏ ｓ ｐｉ ｔ ａ ｌ ，７ １ ０ ００ １
ＷＡＮＧ Ｊ ｉ ｎ ｇ － ｙ ｉ ＬＵ Ｂ ｏ Ｓ ｈ ａ ｎ ｘ ｉ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ． ７ｌ ｏ ｏ ｏ ３
摘 要 目的 ： 观察养心开郁片对抑郁模型动物行为和血清 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ 。 的影响。方法 ： 动物随机分为 ６ 组： 空 白对照组， 模型对照组， 阳性药对照组， 养心开郁 片低 、 中、 高剂量组。采用利血平诱导急性小鼠抑郁模 型， 研究 养心开郁片的抗抑郁作用 ； 采用慢性轻度不可预知性应激＋ 孤养方法造成慢性应激抑郁（ ｃ ｕ ｓ ） 模型 ， 观察养心开 郁片对 Ｃ Ｕ Ｓ 模型大 鼠血清 Ｔ Ｇ Ｆ — ｐ 含量的影响， 研 究养心开郁片的抗炎作用。结果 ： 与模型对照组 比较 ， 养心开 郁片中、 高剂量组可显著升高小鼠体温 ， 显著拮抗腹腔注射利血平所引起的运动不能及眼睑下垂（ 尸 ＜ Ｏ ． ０ ５ 或尸 ＜ ０ ． ０ １ ） ； 高剂量组还可显著降低模型动物血清中Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ 。 的含量（ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） 。结论： 养心开郁片具有明显的抗抑郁 、 抗炎作用， 其机制与影响神经系统儿茶酚胺的代谢和 降低 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ 含量有关。 关键词 养心开郁片； 利血平 ； 抗抑郁； 实验研 究 中图分 类号 ： Ｒ ２ ８ ５ ． ５ 文献 标识 码 ： Ａ 文章 编号 ： １ ０ ０ ３ — ０ ７ １ ９ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ６ — ０ ０ ７ ４ — ０ ３
浅谈四种常见的精神抑郁症动物应激模型检测方法与模型特点
浅谈四种常见的精神抑郁症动物应激模型检测方法与模型特点摘要：应激可以引起人类及动物的抑郁，而抗抑郁剂通常又可以纠正应激引起的异常行为。
因此，应激可以作为制造抑郁模型的手段。
其应激模型包括急性应激、慢性应激和慢性轻度不可预见性刺激模型等。
应激可以引起人类及动物的抑郁，而抗抑郁剂通常又可以纠正应激引起的异常行为。
因此，应激可以作为制造抑郁模型的手段。
其应激模型包括急性应激、慢性应激和慢性轻度不可预见性刺激模型等。
一、行为绝望抑郁模型(Model of behavioural despair)【基本原理】“行为绝望”模型是1977年由Porsolt等发展而来，包括大鼠、小鼠强迫游泳模型和小鼠尾悬挂模型，属于急性应激模型。
在强迫游泳模型中，大鼠和小鼠被放在一局限、且无法逃出的空间里游泳，开始时动物拼命游泳试图逃跑，随后处于漂浮不动的状态，仅露出鼻孔以保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于下沉，这种状态被称为“行为绝望”。
小鼠尾悬挂实验是Stern等于1985年介绍的一种评价抗抑郁药的简单易行的实验方法，其原理与强迫游泳“不动”实验相同。
被倒挂状的小鼠为克服不正常的体位而挣扎活动，但在活动一定时间后，动物因“失望”而呈现间歇性不动状态。
为避免中枢兴奋药的干扰，呈现“假”阳性，需要同时配合开野法测定动物的自主活动，以提高采用此法筛选抗抑郁药的选择性和可靠性。
1、大鼠强迫游泳实验(rat forced swimming test)【建模方法】雄性大鼠，体重为160～180g。
将大鼠放入水深15cm的玻璃圆缸内(高40cm，直径18cm)，水温25℃，使其游泳15min，32℃下烤干。
24h后重新将动物放入上述环境中游泳5min，测定动物在5min内累计保持漂浮不动状态的时间。
动物不动行为的评判标准为大鼠微卷躯体，但保持垂直姿势，鼻孔露出水面。
给药时间可根据需要延长，于末次给药后1h左右进行测定。
【模型特点与比较医学】大鼠强迫游泳实验的可信度较高，除了一些5-HT再摄取抑制剂之外，多数抗抑郁药在该模型中均能减少动物停止游泳不动的时间，且动物的实验结果与临床上药效显著相关。
抑郁症应激动物模型
抑郁症应激动物模型(一)行为绝望(behavioral despair)模型行为绝望模型具有简单、快速、敏感等特点，常用于抗抑郁药物的快速筛选。
主要包括两种动物模型。
一是大鼠、小鼠强迫游泳实验：大鼠、小鼠被迫在一局限的空间游泳，它们首先拼命地泳动试图逃跑，随后处于一种漂浮的不动状态，仅露出鼻孔维持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去，这种状态被称为不动状态，实际是动物放弃逃脱的希望，属于“行为绝望”。
二是小鼠悬尾实验：悬尾小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一定时间后，出现间断性不动，显示“绝望”状态，多数抗抑郁药可有效缩短小鼠的不动时间。
(二)获得性无助(learned helplessness, LH)模型获得性无助是一种当大鼠接受无法控制或预知的厌恶性刺激(如电击)后，将其放在可以逃避电击的环境中时，呈现出的逃避行为欠缺的现象，同时可伴有如食欲减退、体重减轻、运动性活动减少、攻击性降低等现象。
多种临床对抑郁症有效的药物和治疗方法可逆转“获得性无助”现象。
该模型对抗抑郁药高度敏感，药理作用时程与临床相吻合，是用于抑郁症研究的比较理想的模型。
不仅用于抗抑郁药的筛选，而且可用于此类药物的作用机制及抑郁症的神经生物学的研究。
(三)慢性不可预见性应激(chronic unpredictable stress, CUS)模型大鼠经历一系列严重的应激因子(如噪声、强光刺激、长时间行为限制等)后表现出活动能力下降。
将几种不同的应激因子在实验全程中应用，顺序随机，使动物不能预料刺激的发生。
主要模拟了人类抑郁的核心症状即快感缺乏，同时模拟了其他重型抑郁障碍的症状表现。
如运动能力及社会交往能力下降、探索行为能力下降、侵犯攻击能力缺陷、性行为能力下降等。
具有高度的有效性，并可持续几个月，基本符合抑郁症模型的要求，是目前国外文献中广泛使用的模型。
(四)慢性中等强度应激刺激模型(chronic mild stress，CMS)此方法是将动物(大鼠或小鼠)置于温和应激刺激环境(刺激有电击足底、通宵照明、禁水或禁食、换笼饲养、昼夜颠倒等)，各种刺激随机选用，动物不可预知，作用数周或数月(一般多为3周)之后，动物的水平活动和垂直活动次数减少，糖水消耗量降低，其所表现出的抑郁状态、兴趣丧失、快感缺乏与抑郁症患者临床常见的精神运动状态改变、兴趣丧失有一定程度的相似性。
应激抑郁症动物模型的神经机制及其评价
应激抑郁症动物模型的神经机制及其评价抑郁症是常见的危害人类身心健康的主要精神问题之一，在社会竞争日趋激烈的今天，抑郁症的高发病率更加受到人们的关注。
研究和治疗抑郁症的关键问题之一就是动物模型的建立。
抑郁症的动物模型可分为评价分析的测量模型(assay models， AM)和病症模拟的类比模型(homologous models， HM)。
前者实质上是一种病理评价指标，可用来筛选药物等简易、快速、可以量化的模型方法。
后者是通过造模在动物身上模拟疾病的病症，对于探究病理十分有效。
抑郁症的类比模型包括应激模型、生化改变模型、孤养模型、转基因动物模型等。
应激动物模型被广泛用于抑郁症的研究，随着抑郁症应激理论的不断完善，由此开发的动物模型也得到相应的发展［1］。
本文就近年来有关抑郁症的应激动物模型的原理及评价的研究情况作以简要介绍。
1 行为绝望(behavioural despair， BD)模型1.1 BD模型的主要内容 BD模型包括强迫游泳试验(Forced Swimming Test， FST) 和鼠尾悬吊试验(Tail Suspension Test， TST)。
最初由Porsol (1978)提出FST，该法是将大鼠或小鼠丢进盛水的透明圆柱玻璃(树脂)缸中，老鼠会在水里挣扎试图逃脱，努力无效之后会放弃挣扎而漂浮在水面上呈不动的姿势，即产生“绝望”状态。
由此衍生出小鼠的TST模型，是将小鼠尾部悬挂，鼠也会呈挣扎或不动状态。
BD模型常以鼠在5～6min不动(即“绝望”)的总时间作为抑郁程度的指标［2］。
1.2行为指标的量化及观测的人工智能化在实验当中鼠经常很难表现出明显游泳和漂浮行为。
“静止不动”的判定不一定非常明确，为了避免较大误差，常需要预先训练评估者(raters)并增加其人数，尽可能降低人为误差。
Armario(1988)将鼠在水中的行为细分为3类：游泳、挣扎和漂浮，每个动作均有明确的定义，该标准在以后的研究中被多次采用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
参考文献1.Harold IK,Benjamin JS,Jack A:Synopsis of psychiatry.sev2enth edition,Baltim ore,Maryland,US A:published by Williams &Wilkins,1994,5302531.2.M onk TH,Buysse D J,Frank E,et al:N octurnal and circadianbody temperatures of depressed outpatients during symptomatic and recovered states.Psychiatry Research,1994;51:2972 311.3.Tsujim oto T,Y amada N,Shim oda K,et al:Circadian rhythmsin depression.PartⅡ:Circadian rhythms in inpatients with various mental dis orders.J A ffect Dis ord.1990;18:1992210.4.Daim on K,Y amada N,Tsujim oto T,et al:Circadian rhythmabnormalities of deep body temperature in depressive dis orders.JA ffect Dis ord.1992;26:1912198.5.T aillard J,Sanchez P,Lem oine P,et al:Heart rate circadianrhythm as a biological marker of desynchronization in major de2 pression:a methodological and preliminary report.Chronobiol Int.1990;7:3052163.6.Rechlin T,Weis M,K aschka WP:Is diurnal variation of m oodass ociated with parasympathetic activity?J A ffect Dis ord.1995;34:2492255.7.Vallejo J,R osel P,Arranz B,et al:Loss of the circadian varia2tion of platelet〔3H〕imipramine binding in delusional compared with non2delusional endogenously.depressed patients.J A ffect Dis ord.2002;72:952101.8.Markianos E,Beckman H.Diurnal changes in dopamine2β2hy2droxylase,hom ovanillic acid and32methoxy242hydroxyphenyl2 glycol in serum in man.J Neural T ransm.1976;39:79293.9.G wirtsman HE,Halaris AE,W olf AW,et al:Apparent phaseadvance in diurnal MHPG rhythm in depression.Am J Psychia2 try,1989;146:142721433.10.John EP,DeMet E,Harry EG,et al:Disruption of circadianMHPG rhythmicity in major depression.Biol Psychiatry,1994;35:8302842.11.Murck H,Held K,Z iegenbein M,et al:The rennin2an2giotensin2aldosterone system in patients with depression com2 pared to controls2a sleep endocrine study.BMC Psychiatry, 2003;29:391023915.12.Peteranderl C,Antonijevic I A,S teiger A,et al:N octurnal se2cretion of TSH and ACTH in male patients with depression and healthy controls.J Psychiatr Res.2002;36(3):1892196.13.Schuld A,Schmid DA,Haack M,et al:Hypothalam o2pitu2itary2adrenal function in patients with depressive dis orders is correlated with baseline cytokine levels,but not with cytokine responses to hydrocortis one.Journal of Psychiatric Research, 2003;37:4632470.14.Crass on M,K jiri S,C olin A,et al:Serum melatonin and uri2nary62sulfatoxymelatonin in major depression.Psychoneuroen2 docrinology,2004;29(1):1212.15.M offoot AP,O’Carroll RE,Bennie J,et al:Diurnal variationof m ood and neuropsychological function in major depression with melancholia.J A ffect Dis ord.1994;32:2572269.(收稿日期:2005年2月18日)抗抑郁药与抑郁动物模型Ξ毛庆秋 黄 真Ξ 【摘要】 本文综述了抗抑郁药的类型及抑郁动物模型,为研发治疗抑郁症的新药和建立简便、安全、可靠而又接近人类抑郁症的动物模型提供理论和实验依据。
【关键词】 抑郁症;抗抑郁药;动物模型 【中图分类号】R74914 【文献标识码】B 【文章编号】167322952(2005)0420216203 随着市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力,抑郁症的发病率明显增加。
据世界精神病学会调查表明,现阶段全球抑郁症发病率为412%,中国达到619%,且抑郁症患者还以每年113%的增长率递增;全球疾病负担研究(G BD)显示,以伤残调整生命年(DA LY)作为疾病负担指标,精神/神经疾病占疾病负担的第一位,其中抑郁症又占精神神经疾病的首位〔1〕。
抑郁症患者的ΞΞ〔第一作者简介〕毛庆秋(1982—),浙江义乌人,在读硕士,研究方向:主要从事中药抗抑郁新药研发。
〔作者工作单位〕浙江中医学院药学系(浙江杭州,310053)增加将会带来很多的社会和经济问题,重视对该病的基础和临床研究已非常重要。
有鉴于此,本文拟对市场上抗抑郁药类型及抑郁动物模型作一简要阐述。
11抗抑郁药的分类111 三环和四环类抗抑郁剂三环类包括米帕明、地昔帕明(desipramine)、阿米替林、去甲替林(nortriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、多塞平、普罗替林(protriptyline)和阿莫沙平(am oxapine)等;四环类有马普替林(maprotiline)等。
这类药物主要通过阻断52HT和去甲肾上腺素再摄入各自的神经末梢,从而发挥其抗抑郁作用。
此类药物也常常引起多种副作用,包括:心血管作用(心跳加速、体位性低血压),抗胆碱作用(视力模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、健忘),抗组胺作用(镇静和体重增加)。
112 单胺氨化酶(M AO)抑制剂包括非选择性M AO抑制剂和A型M AO抑制剂,前者有苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(is o2 carboxazid)和反苯环丙胺(tranylcypromine),后者主要包括吗氯贝胺和溴法罗明(brofaromine)。
M AO 抑制剂是通过抑制M AO,提高神经系统内单胺含量,从而发挥其抗抑郁作用。
神经元内M AO存在于线粒体质膜的外层,当胺类贮存于囊泡内时,不可能被M AO降解,只有当胺类出现在胞浆中时,M AO才能发挥其降解作用,当M AO受抑制时,胞浆内胺类含量随之增加。
非选择性M AO抑制剂因其酪胺高敏感性及肝毒性,在临床上使用极为慎重,M AO2A抑制剂毒副反应大大降低,临床上应用较为广泛。
113 选择性52羟色胺(52HT)重吸收抑制剂(SSRI)包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明和氯米帕明。
这类药物主要通过选择性阻断52HT的摄取而发挥作用。
SSRI治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当,但因其作用的选择性,以及对其它受体无拮抗作用,故其副作用明显少于三环类抗抑郁药。
SSRI对胆碱能系统的拮抗作用很小,不会致青光眼发作;因不影响组胺系统,故不会引起嗜睡和肥胖,不会降低抽搐阈值,所以不会像三环类那样促发癫痫;对于心脏也没有毒性作用。
不过SSRI仍然存在明显不良反应如恶心、呕吐或食欲减退等,这可能与其增加52HT效应有关。
SSRI是目前临床上首选抗抑郁药。
114 非典型抗抑郁药这类抗抑郁药主要包括52HT2受体拮抗及52HT 重吸收抑制剂曲唑酮(trazodone)、去甲肾上腺素及多巴胺重吸收抑制剂安非他酮(bupropine)和奈法唑酮(nefazodone),52HT及去甲肾上腺素(NE)重吸收抑制剂文拉法辛(venlafaxine),NE能和特异性52HT能抗抑郁药米氮平。
115 天然植物提取物以德国公司生产的路尤泰〔2〕(neurostau)为代表,其为天然植物圣・约翰草(贯叶连翘)提取物。
路尤泰在国外应用于临床已有十几年的历史,治疗中轻度抑郁症有独特疗效,且副作用少。
21抑郁动物模型211 建立抑郁症动物模型的必要性大量的研究证实,抑郁症患者脑内存在多种生物化学、生理学及组织学方面的异常变化,但对这些异常的原因、发展过程及治疗手段的研究还没有根本性的突破,这在一定程度上与目前还没有发展一种有效的实验技术能够鉴别哪些异常是抑郁症的病因,哪些异常是抑郁症病程的结果有关,因此建立理想动物模型对探明抑郁症病因、病理过程,以及研究有效治疗药物极为重要。