第三章精细化学品制备工艺路线设计和选择
精细化工工艺学全套精品课件
• 精细化工的特点： ① 多品种、小批量 ② 综合生产流程和多功能生产装置 生产属性 ③ 高技术密集度 ④ 大量应用复配技术 ⑤ 新产品开发周期长，费用高，但附加值高，利经润济大属。性 ⑥ 商品性强、市场竞争激烈商业属性
①多品种、小批量
每种精细化工产品均具有其特定功能和专用性质，生产的 针对性很强，以满足社会的不同需要，因此它们不可能象基本 化工产品那样大批量生产。
精细化工工艺学
1
课程基本内容与学习方法
基本内容： 本课程面向应用化学专业、化学专业、化工专业的本专科生，
目的是培养学生综合运用化学化工基础知识的能力。让大 家了解和掌握精细化学品的基本概念和特点、化学结构、 合成和生产方法及其应用，了解精细化学品国内外发展的 新特点、新动向。重点在于化工工艺，包括合成路线(对加 工或配方无此项)、工艺路线、操作方法。
一般为非最终使用性产品，用途较广
由一种方法或类似方法制造 按所含化学成分销售 产品生命期较长； 附加值较低
专用化学品 很少为单一化合物（常为复合物、配方物，不能用 分子式表示成分）
为最终使用产品，用途面窄，应用单一
不同厂家产品有差别，甚至完全不同 按功能销售（食品、化妆、药用等） 生命期短，更新快 附加值较高，技术机密性强
如聚醚装置，可生产非离子表面活性剂、破乳剂、泡沫塑料等。
③高技术密集度
精细化工是综合性强的技术密集型工业，生产流程长。不仅要考 虑化学合成、分离复配，还必须考虑如何使之商品化。这要求多学 科、多种技术相互配合，并综合运用。涉及的学科：化学、物理、 生理、工程技术、经济等。
②综合生产流程和多功能生产装置
虽然精细化学品品种繁多，但是从合成角度看，其合成单元不 外乎十几个，后处理设备也具有相近之处。尤其是一些同系列产品， 其合成设备有很多相似之处。因此许多工厂广泛采用多品种综合生 产装置（多功能生产装置 ），一套生产装置可生产多种产品（或 经过简单调整组合即可生产不同产品），以适应精细化工产品多品 种、小批量的特点。（有人称之为模块式、积木式）。
精细化学品化学及工艺学.ppt
表面活性剂的HLB值与应用关系
HLB值 3~6 7~9 8~15 13~15 15~18
适用场合 油包水型乳化剂 润湿、渗透 水包油型乳化剂 洗涤 增溶
意义：表面活性剂的HLB值直接影响到它的性质和 应用。
HLB值的调节：
离子型：通过亲油基碳数的增减或亲 水基的种类的变化来调节HLB值；
4．产品粗放 原料型产品多，精加工产品少。中低
档产品多，高档高附加值产品少。
6．低水平重复建设严重
1.3.3 精细化工的发展趋势
加强技术创新： 积极参与合作：重视国际合作 发展绿色精化：清洁化和节能化的方向发展 重视产品开发：高档化、精细化、复合化和功能化 加强应用研究： 注重新品研发：绿色精细化工产品 重视剂型改造： 开拓新兴领域：
亲水基团较亲油基团影响大阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂离子型表面活性剂非离子表面活性剂水溶性表面活性剂油溶性表面活性剂亲水基水溶性表面活性剂油溶性表面活性剂离子型表面活性剂非离子型表面活性剂阴离子型表面活性剂阳离子型表面活性剂两性离子表面活性剂表面活性剂213表面活性剂的性质与应用1表面活性剂在表面的吸附两亲结构具有即亲水又亲油的双重属性链部分有脱离水包围趋势和在水溶液中有自身相互靠近及聚集的趋势在水中很容易形成胶束和被吸附于气水或油水的界面上形成独特的定向排列的单分子膜
型； 与憎水基团相连离子的性质：阴离子型
、阳离子型和两性型表面活性剂。
表面活性剂分类
（按亲水基带电性:亲水基团较亲油基团影响大）
亲 油 基
亲水基
水溶性表面活性剂
油溶性表面活性剂
离子型表面活性剂
非离子表面活性剂
阴离子表面活性剂
精细化学品生产技术
精细化学品生产技术作为现代化工业的重要组成部分，精细化学品的生产技术逐渐成为化工领域的主要研究方向之一。
精细化学品是一种高附加值的化学产品，其生产技术在制定过程中需要考虑到产品的用途和性能，从而决定生产工艺路线和操作方法。
本文将就精细化学品的生产技术进行较为全面的介绍和探讨。
一、精细化学品概述精细化学品是指高性能、高附加值的化学产品，其生产工艺对产品的性质和用途起到至关重要的作用。
常见的精细化学品包括医药中间体、植物提取物、高效催化剂、光引发剂、电子材料等。
精细化学品具有以下特点：（1）高度纯净：具有高纯度和低杂质的化学物质，通常需要进行多级提纯和检测。
（2）具备特殊功能：除了一般的化学基础特性外，往往还具有一些特殊的物理、化学和生物特性，例如抗氧化、防腐、耐高温、有机半导体等。
（3）广泛的应用领域：可以用于化学、医药、印染、食品、轮胎、电子、光学、生物技术等多个领域，这也就决定了它在“无源经济”中具有非常重要的地位。
二、精细化学品的生产技术精细化学品的生产技术在不同的生产领域中也会有所不同，本文将就医药中间体、植物提取物、高效催化剂和电子材料等方面的生产技术进行介绍和探讨。
2.1 医药中间体医药中间体是指在药物合成过程中作为中间化合物或重要原料的化学物质。
其生产技术主要分为两类：化学合成和生物合成。
化学合成：化学合成法是常见的制备医药中间体的方法之一。
其主要原理是采用有机合成方法，通过反应、分离、纯化和结构确认等环节制备出目标化合物。
具体工艺过程如下：（1）配制反应体系（2）反应（3）分离和纯化（4）结构确认生物合成：另一种生产医药中间体的方法是采用生物体系，利用微生物或其他生物体对底物进行反应。
其主要过程如下：（1）菌株筛选（2）试验组分筛选（3）反应条件选择（4）纯化与分离（5）结构确认2.2 植物提取物植物提取物是指从植物中提取的一种或多种成分的混合物。
植物提取物具有多种保健功效，如减轻疲劳、改善免疫力、促进健康等。
化学制药工艺路线的设计和选择
中最为常见的策略。
Cl
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进
行。
药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位Cl ，通常是该分子的首先选择切断部位。
逆合成方法的基本过程：
(2 -2 9 )
HO
化学制药工艺路线 的设计和选择
工艺路线设计与选择的研究对象：
（1）即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后， 便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在 需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线 的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
三、药物合成工艺路线的评价与选择
1、药物合成工艺路线的评价标准
理想工艺路线的特点：
（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短；
（2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供 应；
（3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应 连续操作；
（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无 毒；
（5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2、药物合成工艺路线的选择
1）化学反应类型的选择
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同 的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学 反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标 分子进行切断（disconnection），寻找合 成子（synthon）及其合成等价物 （synthetic equivalent）的过程。
化学制药工艺路线的选择和设计
概述
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
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工艺路线的设计和选择
用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析
O
EtOOC
目标分 子的宏 观判断
基本骨架 官能团
目标分子 的切断
合成子
合成等 价物
原 料
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的ห้องสมุดไป่ตู้计
2 类型反应法
类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药 物的合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换 或保护等合成方法。
装E配xce，lte先k CEl-eNct键ron，ic后s (CHK－) OLt键d C，on合fid理ential
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl
NO2
Cl
NH2 重 氮化 NH2
O ClC CH2Cl
Cl Cl
工艺路线的设计和选择
药物结构剖析的方法√
工艺路线的设计
4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
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化学制药工艺学药物合成工艺路线设计和选择 共39页
26.08.2021
化学制药工艺
例4 分子对称法的实例分析 ——川芎嗪（ligustrazine，2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心 病、心绞痛。
根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2 （2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合， 再氧化制得（2-23）。
化学制药工艺学药物合成工艺路线设 计和选择
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
26.08.2021
化学制药工艺
26.08.2021
化学制药工艺
26.08.2021
化学制药工艺
治疗麻风病
26.08.2021
化学制药工艺
缩合
26.08.2021
化学制药工艺
26.08.2021
化学制药工艺
例3、分子对称法的实例分析 ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon）
内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐
26.08.2021
精细有机合成化学与工艺学复习参考题
1、精细化学品与精细化工的概念与特点。
精细化学品：“凡能增进或赋予一种（类）产品以特定功能，或本身具有特定功能的小批量或高纯度化学品”。
精细化学品的特点：① 产品功能性强（专用性）② 批量小③ 品种多④ 利润率高⑤ 更新换代快精细化工 ：“生产精细化学品的工业”。
“它属于一类化工产品的生产行业” 。
精细化工的特点：① 多品种、小批量 ② 综合生产流程和多功能生产装置 ③ 高技术密集度 ④ 大量应用复配技术 ⑤ 新产品开发周期长，费用高 ⑥ 商品性强、市场竞争激烈2、新领域精细化学品的类别。
食品添加剂、饲料添加剂、电子化学品、造纸化学品、塑料助剂、皮革化学品、表面活性剂、水处理剂等。
3、精细化率的定义、我国目前的精细化率。
精细化率是一个国家或地区化学工业发达程度和化工科技水平高低的重要标志。
我国目前的精细化率为45%。
4、世界精细化工的发展趋势。
发达国家新领域精细化工发展迅速、重视化境友好绿色精细化学品和超高功能及超高附加值产品，发展绿色化生产与生物工程技术。
传统精细化工向发展中国家转移。
5、我国精细化工的现状与存在的主要问题。
●我国精细化工产品的自我供应能力已有了大幅度的提升，传统精细化工产品不仅自给有余，而且大量出口；新领域精细化工产品的整体市场自给率达到70%左右。
一些产品在国际市场上具有较大的影响力。
●目前国精细化工产品尚难以满足细分市场需求。
以中低档产品为主，难以满足高端市场要求，以电子化学品为代表的高端精细化学品严重依靠进口。
● 在快速变化的市场面前，我国的研发力量还很不足的，特别是薄弱的精细化工的基础性研究已成为我国开发新技术和新产品的重要制约因素。
● 部分国家以保护环境和提高产品安全性为由，陆续实施了一批新的条例和标准；我国也在不断加大与人民生活息息相关的工业品的安全管理力度和提%100⨯=化工产品的总值精细化工产品的总值）精细化工率（精细化率高安全标准，这些因素对精细化工的发展提出更高的要求和挑战。
（完整版）精细有机单元反应（含习题集和答案解析）_精细有机单元反应习题集
（完整版）精细有机单元反应（含习题集和答案解析）_精细有机单元反应习题集技术资料精细有机单元反应习题集精细有机单元反应教材编写组2007，6第⼀章绪论⼀、填空题1、所谓“精细化率”是指。
2、精细化学品是经加⼯的，具有或最终使⽤性的，品种、产量⼩、附加⾼的⼀⼤类化⼯产品。
3、我国原化学⼯业部上个世纪⼋⼗年代颁布的《关于精细化⼯产品的分类的暂⾏规定和有关事项的通知》中明确规定，中国精细化⼯产品包括个产品类别。
4、有机精细化学品的合成是由若⼲个基本反应组成。
这些基本反应我们称之单元反应。
重要的单元反应有。
5、在新的合成路线设计和选择时，要优先考虑、污染环境不⼤且容易治理的⼯艺路线。
6、天然⽓的主要成分是。
根据甲烷含量的不同，天然⽓可分为两种。
7、煤通过⽅法提供化⼯原料。
8、催化重整是得到三种重要芳烃原料的⽅法。
⼆、判断题1、氧化锌类感光材料、铁酸盐类磁性材料、精细陶瓷产品、包括导电陶瓷、透光陶瓷等⼀般均属有机精细化学品。
2、在合成路线设计中，反应的排列⽅式也直接影响总收率。
⼀般来说，在反应步数相同的情况下，线性法的总收率⾼于收敛法，因此，尽可能采⽤线性法。
3、碳⽔化合物是由碳、氢、氧三种元素组成，它们的分⼦组成⼀般可表⽰为Cx(H2O)y, 如葡萄糖C6H12O6=C6(H2O)6，蔗糖C12H22O11=C12(H2O)11，所以说碳⽔化合物是由碳和⽔组成的化合物。
4、在进⾏合成路线设计和选择时，应尽量少⽤或不⽤易燃、易爆和有剧毒原料和试剂。
5、合成路线中反应步数和反应总收率是评价合成路线的最直接、最主要的标准。
三、简答题1、为什么说合成路线中反应步数和反应总收率是评价合成路线的最直接、最主要的标准。
2、简述精细化学品合成的原料来源。
3、在设计精细有机合成路线时，需要考虑哪些主要问题？4、写出以下基本化⼯原料主要来⾃哪种资源：（1）甲烷；（2）⼀氧化碳；（3）⼄炔；(4)⼄烯；（5）C18～C30直链烷烃；（6）C12～C18直链脂肪烃；（7）苯；（8）萘。
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第三章精细化学品制备工艺路线设计和选择
一、基本概念
全合成：由基本原料合成。
半合成：由天然产物结构改造合成，原药、生物发酵等。
工艺路线、称技术路线：指具有工业生产价值的合成路线。
技术路线的关键：先进性、经济合理性、环境友好性。
这是工艺研究的主要目的。
二、工艺路线设计的前期工作
1、调查研究——资料的系统收集
五方面内容：
（1）目标物的应用、性质情况（例如：药物的药理、临床试验）（2）国内外已有的合成路线和制备方法。
（3）有关反应的原理、技术条件、操作方法。
（4）原料、中间体、产物的理化性质、原料来源。
（5）原料、中间体、产物的分析方法，质量标准等。
2、资料的系统整理和分析比较
综合分析——化学合成的可能性、工业化生产的可实施性、环境影响估测等。
特别要注意，工艺路线的设计和选择，要树立“工程观念”、“经济观念”、“环保观念”——这是科学发展观。
3、工艺路线的理论设计——有机合成设计
设计思路：（反合成）
主要分清：主环、基本骨架、功能基、侧链等↓
重点观察：各部分结合方式，选出结合点↓主要考虑：主环的形成，基本骨架的组合方式，
功能基、侧链的引入方式和顺序等
积极考虑：选用新反应、新原料等
↓
积极考虑：采纳新技术、新仪器、新设备等
三、合成路线的设计方法
1、类型反应设计法
类型反应概念：指同类型功能基或同类型物质形成的通用单元反应或合成方法。
实例1：的关键中间体邻氯苯
基-的合成。
原有方法：
路线。
参考CCl4与苯的弗-克反应
设计了如下路线：
该路线获得了成功，并被应用于实际生产。
实际科研中，一个产物分子，可根据类型反应，设计出多条可能路线，这些路线可根据合理性分析和实验验证加以取舍。
实例2：
的合成，氨基的重氮化水解。
2、利用倒推法设计——“反合成”（最常用方法）
倒推法概念：从产品的化学结构出发，通过较易形成或拆开的部位（即“结合点”）入手，进行结构拆分，将其合成过程一步一步往前推导，考虑前一步中间体是什么，如何反应到产物。
倒推法的关键：结合点的确定，一般优先考虑“C-杂原子”结合处。
倒推法的拆分目标：可购得的（经济可行的）化工原料。
实例1：日本1986年推出的抗炎镇痛药NSAL（氯索洛芬钠）
实例2：抗疟疾药乙胺嘧啶
设计思路：分析分子结构，较明显的结点有4个（如上图），从①、④结合点切断最为合理。
倒推过程：
3、利用逐步综合法——“反合成”
对于基本骨架结构较为复杂、功能基较多的物质，可采用逐步综合法设计合成路线，即将物质分子从易拆键处拆成二个或几个部分，每一部分分别合成。
（可用倒推法）
设计思路：从两部分考虑：①基本骨架构成②功能基的生成与转化
（1）基本骨架构成分析
三种基本骨架类型
芳香化合物：骨架为芳环（通过苯或其衍生物合成）
杂环化合物：缩合生成：结合点一般为C-杂键
环合生成：
脂链、脂环化合物：找易拆键部位（由功能基、活
性碳原子转化而来）C-C键的生成方式
功能基转化（eg. 格氏反应）
α-碳反应（eg. Claisen缩合，Wittig反应（叶立德））
芳环碳反应（eg. 弗-克反应）
双键碳原子（eg. Diels-Alder反应（双烯合成），伍
兹反应，芳甲基缩合等）C-C键生成反应类型
亲电-亲核反应
加成环合反应
转位反应
氧化还原反应等
★实际设计，还依赖于对大量各类反应的掌握——融会贯通！。
（2）功能基的生成与转化
功能基的形成有：直接引入，转化而来，基团保护—活化而来等情况。
（a）功能基引入的定位问题：——依照芳香环上的取代规则。
引入功能基的定位问题，通常要从电子效应和空间效应两个方面综合考虑，并注意利用一些化学技巧。
技巧1、利用邻位效应，增加对位产物。
eg.安妥明的合成
合成路线1，位阻小，氯化反应的对位收率较低，y=60%
合成路线2，位阻大，氯化反应的对位收率较高，y=70%。
技巧2、引入临时定位基团，反应后再将其脱去。
临时定位基团的要求：易反应、定位好、易脱除。
eg.-SO3H，-COOH 等。
（b）功能基活性问题：工艺路线设计应考虑到反应机理、功能基活性等问题。
应考虑的规律和原则：
对于亲电取代反应：考虑反应物电子云密度，亲电试剂的亲电活性。
对于亲核取代反应：考虑反应物C原子的δ+，亲核试剂的亲核活性。
对于α-碳活性氢反应：考虑类型和活性。
另外还应考虑，催化剂和工艺条件的问题。
（c）多功能基的引入问题
考虑因素：
功能基之间的电子效应、空间效应。
功能基引入顺序。
基团保护问题。
（d）功能基的转化问题
常用转化基团：
-NH2：利用-NH2重氮化，转化为-H，-X，-OH，-OR，-CN，
-N=N-，-NH-NH2等
-COOH：可转化为-COOR，-COCl，-CONH2，-COH，-CHO
等
卤素：转化为-NH2，-OH，-CN，-OR，-OCOR等。
例：PhCH2Cl的转化
Ph-CH
-OH
Ph-CH2-CN
Ph-CHO
Ph-CH2NH2
Ph-CH2CH2-Ph
Ph-CH=CH-Ph
实例：略。
四、工艺路线的选择
工艺路线是指具有工业生产价值的合成路线，应具备可实施性和经济合理性。
1、工艺路线选择工作的内容
（1）系统收集文献资料
（2）对现有方法进行深入系统比较
（3）进行实验研究
（4）新工艺路线设计并实验研究
最终，才能选定工艺路线。
2、选择工艺路线要考虑的问题
（1）原料供应：来源、价格、运输等，应遵循：易得、价廉、安全原则。
（2）合成步骤、操作方法、收率
原则：合成步骤少，操作简便，各步收率高——涉及投资、环保
和生产成本。
（3）单元反应次序安排
原则：收率低的反应前放，收率高的反应后放。
（4）技术条件和设备要求
原则：工艺条件温和，腐蚀性低，否则投资大增。
（5）安全和环保
原则：少用易燃、易爆、有毒物
中间产物、副产物毒害要小
三废少、易治理
作业
1、系统查阅资料基础上，利用所学知识，设计合成路线，分析其工艺价值。
（1）新型高血压药Remikiren
（2）生物还原抗癌药AQ4N
2、自选一精细化学品，简介其工艺路线的设计和选择依据。