肌酸乙酯盐酸盐的合成研究

实验步骤 用氯化氢催化酯化反应来制备肌酸乙酯的反应方程式
将新制的干燥氯化氢气体在搅拌下通入无水乙醇中，控制通入 HCl 的量，加入肌酸，搅拌，控制反 应温度，反应时间，生成肌酸乙酯盐酸盐．低温冷却，抽滤分离出肌酸乙酯盐酸盐的晶体，真空干燥， 用熔点仪测熔点，做红外测试．
结果与讨论
本文首先进行单因素实验，分别考察肌酸与氯化氢的用量比、反应温度、反应时间、反应物配比等 因素对反应的影响，再进行正交实验以确定最佳反应条件．
但是肌酸的水溶性和渗透性都很低，不利于直接服用，需要对其进行修饰，使其转化成更利于吸收 的物质．可以通过肌酸与乙醇的酯化反应把肌酸转化成肌酸乙酯盐酸盐，而肌酸乙酯盐酸盐在机体内的 渗透性比肌酸的大得多，这有利于其在胃与肠等消化系统的吸收，从而增强肌酸的生物活性 ． [4] 目前， 在国内外肌酸乙酯的制备中，都通入氯化氢气体．在化学药品试剂毒性分类中氯化氢被列为高毒品 ． [5] 且现行的方法中氯化氢都大大过量，因此，找出氯化氢的最佳用量，既节省原料，又可减少氯化氢对管 道、设备的腐蚀及对人体危害．
GUO Chun-yun，LI Meng-qing，NIE Yuan，ZHANG Jie
( School of Chemical Engineering and Technology, Hebei University of Technology, Tianjin 300130, China )
Abstract The synthesis of creatine ethyl ester hydrochloride with the catalyst of HCl was studied in this paper. The effects of creatine/HCl amount ratio, reaction temperature and reaction time and creatine/EtOH amount ratio on the yields were studied. The single factor experiments and orthogonal experiments were carrid out. The optimum conditions were creatine/ HCl amount ratio 1∶0.7, reaction temperature 35 ℃, reaction time 6 h and creatine/EtOH ratio 6∶50 (g/mL). Under this condition, the yield of creatine ethyl ester hydrochloride could reach 85.6% and the melting point was 162.0 ~ 163.5 ℃. The product was analyzed by IR. The ammount of hydrogen chloride was reduced to some extent compared to the paper reported, which could reduce the tube equipment corrosion and the harmfulness to human health. Key words hydrogen chloride；creatine；creatine ethyl ester hydrochloride；esterification
肌酸与氯化氢的用量比对反应的影响 肌酸与氯化氢的用量比对反应的影响实验结果如图 1 可知，肌酸：与氯化氢的用量比为 1 ∶ 0.6 时， 所得产品为白色粉末状物质与肌酸乙酯盐酸盐标准品 （白色针状结晶） 的外观差别较大，经熔点测定， 产物为肌酸乙酯盐酸盐和肌酸盐酸盐的混合物．分析原因：可能是肌酸与氯化氢的用量比较大时，即氯 化氢通入量较少，起不到完全的催化作用，因而在生成肌酸乙酯盐酸盐的同时一部分肌酸转化成肌酸盐 酸盐．随着肌酸与氯化氢的用量比减小，即氯化氢通入量的增加，产率增加，当比值为 1 ∶ 0.76 时，产 率达到最大，产品熔程与标准品相差不大．用紫外分光光度计检测产品乙醇溶液的吸光度，计算主要杂 质肌酸酐的含量为 1.1%．然而，当肌酸与氯化氢的用量比再减小时，即氯化氢通入量增多时，产品熔 点下降，熔程较长．可知当氯化氢通入量超过某一最佳用量时，产品纯度相应降低． 由此可见，肌酸与氯化氢的用量比适当时，有利于提高产品收率，但通入的氯化氢气体过多时，不 但使产物纯度降低，还腐蚀管道、设备及对人体造成危害．综合分析，肌酸与氯化氢的用量比为 1 ∶ 0.76 时，结果较为理想． 反应温度对反应的影响 反应温度对反应的影响实验结果如图 2 可知，当温度由 15 ℃升高至 40 ℃时，产率持续增加， 40 ℃ 时产率最高为 84.2%，温度高于 40 ℃时，产率却急剧下降．35 ℃时产物熔程为 162 ~ 164 ℃，与标准品
从极差分析图 5 可看出，肌酸与氯化氢的用量比由 1 ∶ 0.7 减小到 1 ∶ 0.8 时，产品收率增加，当 用量比减小至 1 ∶ 0.9 时，收率稍有减小．当反应温度从 30 ℃升高到 35 ℃时，收率增加；但当温度 升至 40 ℃时收率变化较小，而从熔点分析看，反应温度为 40 ℃时产物熔程变长；且从紫外灯下可观察 到副产物肌酸酐的存在，即温度升高出现杂质肌酸酐．反应时间由 4 h 增至 6 h，收率增加，但延长至 8
2 2 1 3 2 1 3 2 1 3 192.3% 244.1% 241.8% 64.1% 81.4% 80.6% 17.3%
3 2 1 3 1 3 2 3 2 1 209.9% 236.5% 231.8% 70.0% 78.8% 77.3% 8.8%
/% /%
75 70 65 60 55 50
1∶0.6 1∶0.7 1∶0.76 1∶0.9 1∶1 肌酸∶氯化氢 / (g/
图 1 肌酸与氯化氢的用量比对产率的影响 Fig. 1 The impact of creatine: HCl amount ratio to the yield
85
80
75
第 36 卷 第 6 期 Vol.36 No.6
河北工业大学学报 JOURNAL OF HEBEI UNIVERSITY OF TECHNOLOGY
文章编号：1007-2373 (2007) 06-0008-05
2007 年 12 月 December 2007
肌酸乙酯盐酸盐的合成研究
郭春云，李梦青，聂 媛，张 洁
肌酸（creatine）即甲基胍基甘氨酸，是自然存在于体内的一种氨基酸衍生物，可制备成治疗心脏病 和呼吸功能不全的药物；制备成含有人生长激素的药物制剂；并可用于复配一种新的健康食品，如肌酸 柠檬酸 、 [1] 肌酸苹果酸 、 [2] 肌酸乳清酸 [3] 等，具有抗衰老、恢复青春活力的效用．并且由于肌酸不是 激素，对人体的内分泌系统不造成任何干扰和破坏，不会使人产生赖药性或生理性副反应，因此肌酸补 剂近年来大受欢迎．
第6期
郭 春 云 ，等 ：肌 酸 乙 酯 盐 酸 盐 的 合 成 研 究
11
h 时，反而有所减小，综上所述，较佳的反应条件为：肌酸 ∶ HCl=1 ∶ 0.7 (g/g)，反应温度 35 ℃，反应 时间为 6 h．
表 实验结果
实验号
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 1 1 1 2 2 2 3 3 3 215.7% 238% 224.5% 71.9% 79.3% 74.8% 7.4%
（ 河北工业大学 化工学院，天津 300130 ）
摘要 研究了用氯化氢催化酯化反应制备肌酸乙酯盐酸盐的过程，考察了肌酸与 HCl 的用量比、反应温度、反应
时间、反应物配比对产品收率的影响，通过单因素实验和正交实验确定了最佳条件为：肌酸∶HCl=1∶0.7 (g/g)，
反应温度 35 ℃，反应时间为 6 h，肌酸∶乙醇=6∶50 (g/mL)． 在此条件下，最高收率可达 85.6%， 熔程为
/% /%
80 78 76 74 72 70 68
2 34 567 8 /h
图 3 反应时间对产率的影响 Fig. 3 Tቤተ መጻሕፍቲ ባይዱe impact of reaction time to the yield
80
75
70
65
60 3∶50 4∶50 5∶50 6∶50 8∶50 肌酸∶乙醇 / (g/mL) 图 4 反应物配比对产率的影响
反应时间对反应的影响 图 3 为反应时间对反应的影响，当反应时间由 3 h 延长到 6 h，产率持续增加，6 h 时产率达到 79.3%， 时间延长到 8 h 时，产率反而有所下降．这可能是因为反应时间较短时，反应不完全，一部分原料以肌 酸盐酸盐的形式存在于母液中，使产率较低．随着反应时间的延长，肌酸盐酸盐转化成产品，收率也随 之增大．本实验中反应 6 h 得到的产率最高，且产物熔程较短 （161 ~ 162 ℃），即纯度较高．而 8 h 时产 率 78.5%，熔程较宽 （160 ~ 165 ℃），纯度低于 6 h 产物的纯度．因此反应时间确定为 6 h 较佳． 反应物配比对反应的影响 肌酸与乙醇的摩尔比理论上为 1 ∶ 1 即可，但由于酯化反应是可逆反应，要提高酯的收率，须增加 反应物的浓度，本实验采用增大乙醇投料量的办法，实验结果如图 4 所示，由图 4 可知，在一定范围 内，随着乙醇用量的增加，酯的收率不断增加, 当肌酸和醇的用量比约为 6 g ∶ 50 mL，酯的收率可达 79.6%，继续增加乙醇用量，酯的收率反而变小，故肌酸和醇的用量比控制在 6 g ∶ 50 mL，即可得到满 意的实验结果．
Fig. 4 The impact of creatine：EtOH amount ratio to the yield
正交实验结果分析 在单因素实验的基础上，本试验固定肌酸和醇的用量比为 6g ∶ 50 mL，主要考察肌酸与 HCl 的用量 比、反应温度、反应时间三项指标对产品收率的影响，设计了三因素三水平表．