细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用(李家泰2005)
全国抗菌药物临床应用监测技术方案
全国抗菌药物临床应用监测技术方案
一、引言
抗菌药物是临床治疗感染性疾病的重要药物，但随着抗菌药物的广泛使用，耐药性问题日益严重，给临床治疗带来巨大挑战。
为了加强抗菌药物的临床应用管理，提高合理用药水平，保障患者用药安全，制定全国抗菌药物临床应用监测技术方案。
二、监测目标
1.掌握抗菌药物使用情况，包括使用量、使用率、用药结构等。
2.监测抗菌药物的耐药性情况，包括主要病原菌的耐药率、耐药基因等。
3.分析抗菌药物使用与细菌耐药性的相关性，为临床合理用药提供依据。
三、监测内容
1.抗菌药物使用情况：监测各类抗菌药物的使用量、使用率，分析用药结构。
2.耐药性监测：对主要病原菌进行耐药性检测，包括细菌培养、药敏试验等。
3.临床用药分析：收集临床用药数据，分析抗菌药物使用的合理性，包括适应症、剂量、疗程等。
四、监测方法
1.建立抗菌药物临床应用监测网络，包括医疗机构、实验室等。
2.制定统一的监测规范和数据收集标准，确保数据质量和可比性。
3.定期进行数据汇总和分析，及时发现和解决问题。
五、结果应用
1.根据监测结果，制定针对性的抗菌药物管理措施。
2.定期发布抗菌药物使用和耐药性监测报告，提高公众对合理用药的认识。
3.为政府决策提供科学依据，推动抗菌药物管理的持续改进。
六、总结
全国抗菌药物临床应用监测技术方案是加强抗菌药物管理的重要手段，有助于提高临床合理用药水平，降低耐药性风险。
通过监测数据的收集和分析，可以及时发现和解决临床用药中存在的问题，为政府决策提供科学依据，推动抗菌药物管理的持续改进。
细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用(2005)
肠杆菌（ 肠杆菌（阴沟肠 杆菌,产气肠杆菌 产气肠杆菌） 杆菌 产气肠杆菌）
各类致病菌抗菌药物选择举例
————————————————————————————————————— — 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物 ————————————————————————————————————— —
抗菌药物合理使用的技术策略
1 根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略 根据细菌耐药监测结果， 2 根据抗菌药物 根据抗菌药物PK-PD相关性 制定抗生素使用策略 相关性,制定抗生素使用策略 相关性 （1）浓度依赖性抗菌药物的 ）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证 指证 （2）时间依赖性抗菌药物的 ）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证 指证 3 根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略 4 根据耐药现状制定抗菌药物换药策略 5 抗菌药物的联合用药策略
如: 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率
（R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区， ）低于某些欧美国家和亚洲某些地区， 我国PRSP低于 ，PISP 约为 低于5%， 约为10%-20% 我国 低于 ~~~~~~肺类链球菌感染用药策略 肺类链球菌感染用药策略~~~~~~ 肺类链球菌感染用药策略
2 根据 根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略 相关性制定抗生素使用策略
5 抗菌药物的联合用药策略
抗菌药物联合用药
合理联合
不合理联合
提高抗感染疗效 减少细菌产生耐药性 减少不良反应发生率 或减轻不良反应
菌群失调，二重感染 菌群失调， 导致细菌发展多重耐药 增加不良反应发生率或
加重不良反应程度
抗菌药物联合用药的模式
1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂： β-内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂 内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂 内酰胺类抗生素
【推荐】细菌耐药监测及抗菌药物临床应用预警机制1
【推荐】细菌耐药监测及抗菌药物临床应用预警机制1预览说明:预览图片所展示的格式为文档的源格式展示,下载源文件没有水印,内容可编辑和复制【推荐】细菌耐药监测及抗菌药物临床应用预警机制1 医院抗菌药物临床应用及细菌耐药预警制度 ..................................................................... .......... 1 抗菌药物临床应用和细菌耐药预警制度 ..................................................................... .................. 2 抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制 ..................................................................... .................. 5 细菌耐药性监测及细菌耐药预警制度 ..................................................................... . (6)医院抗菌药物临床应用及细菌耐药预警制度一、医院按规定开展抗菌药物临床应用监测工作，分析本机构及临床各专业科室抗菌药物使用情况，评估抗菌药物使用适宜性;对抗菌药物使用趋势进行分析，对抗菌药物不合理使用情况及时采取有效干预措施。
二、外科手术预防使用抗菌药物应当在术前30 分钟至2 小时内，清洁手术用药时间不得超过24 小时。
根据卫生部要求，?类切口手术预防性使用抗生素不超过30%，住院抗菌药物使用率不超过60%，门诊抗菌药物使用率不超过30%。
逐步达到全院抗菌药物使用强度不超过40DDD值的目标。
三、开展细菌耐药监测工作，定期发布细菌耐药信息，建立细菌耐药预警机制，采取相应措施。
对接受抗菌药物治疗患者，微生物检验样本送检率不得低于30 ,。
临床常见细菌的耐药性
细菌耐药监测重要性及临床常见细菌的耐药性魏莲花根据资料编辑整理20世纪后期。
抗菌药物的发现和应用控制了大多数由细菌引起的感染，明显降低了与感染相关的死亡率。
但细菌耐药性的出现和传播使得某些抗菌药物逐渐失去其抗菌活性。
抗菌药物耐药性的全球化，耐药菌株的传播，要求我们必须进行全球范围的细菌耐药性监测和研究工作。
一、细菌耐药性监测网（一）国内细菌耐药性监测网国内大型监测系统包括经上海复旦大学附属华山医院抗菌药物研究所汪复教授为代表，有 14家医院参加的CHINET监测网；以北京大学临床药理李家泰教授和中国医学科学院北京协和医院陈民钧教授分别代表中国细菌耐药监测研究组和医院内病原菌耐药性监测网，是国内跨地区细菌耐药性监测网网络，分别涵盖全国9个城市13家大型医院和10个城市32家医院；卫生部于2006年组织建立了卫生部细菌耐药监测网，参加单位已遍及全国29个省、市、自治区。
我省于2009年成立了甘肃省细菌耐药监测网，目前有40家医院参加。
以上监测网目的就是通过不同地区、不同级别的医院细菌耐药性监测数据收集和分析，阐明我国不同层次医院临床细菌分离株耐药性差异。
（二）国际细菌耐药性监测网1994卫生组织总部传染疾病监测控制处理负责指导、协调各国的细菌耐药性监测工作。
世界卫生组织细菌耐药性监测合作中心主任Thomas O′Brien教授启动了旨在收集全球细菌耐药性监测数据的WHONET系统。
现国内、外多数监测网使用的分析软件属该系统。
此外，约有315个医院和400多个实验室分别参加了美国医院感染监测系统（NNIS）和欧洲耐药性监测网（EARSS）。
二、常见细菌耐药性抗菌药物的不合理应用导致耐药菌株引起的感染日趋增多。
当前，细菌耐药性的监测/检测重点包括：（1）耐甲氧西林的葡萄球菌（MRS）；（2）耐万古霉素的多重耐药的肠球菌(VRE)；（3）耐β-内酰胺类和大环内酯类的多重耐药和肺炎链球菌(PRSP)；（4）产超广谱β-内酰胺酶(ESBL S)及AmpC酶的革兰阴性杆菌；（5）非发酵糖菌群的多重耐药问题等。
细菌耐药监测与报告解读
CLSI.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Twentieth 31/74 31/74 Informational Supplement. M100-S20 ed.2010,30(1):22.
敏感: 最高血药浓度＞4倍MIC，使用 常规剂量有效； 中介：最高血药浓度≈MIC，加大剂量 或药物浓缩部位有效； 耐药：最高血药浓度＜MIC，无效。
22/74 22/74
二、细菌学检验报告解读
23/74 23/74
弄清概念1-正常菌群
正常菌群：在人的体表及与外界相通的 口腔、鼻咽部、肠道、泌尿生殖道等腔 道中寄居着多种微生物，在正常情况下 对宿主无害而有益，称为正常微生物 群，其中以细菌为主，统称正常菌群。 菌群失调：是宿主部位正常菌群各类 菌间的比例发生较大幅度变化而超出正 常范围的状态。由此产生的一系列表 现，称为菌群失调症或菌群交替症。
0.3 0.9 22.6 24 27.7 30 47.8 57.4 64.5 68.5 71.7 76.9 77.2
南
19/74 19/74
河南省2009年耐药监测结果
5104株铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率（%）
80 60 40 20 0
酸 维 拉 /克 林 西 卡 替 南 曲 氨 霉素 大 庆 环素 诺 沙星 坦 巴 米 氟 /舒 氧 左 哌酮 孢 头 培南 胺 亚 沙星 丙 环 吡肟 孢 头 卡星 米 南 阿 坦 培 巴 罗 美 他啶 唑 他 孢 林/ 头 西 B 拉 哌 菌素
29/74 29/74
CLSI简介
CLSI(Clinical and Laboratory
KPD在合理使用抗生素中的意义
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
30
PK / PD parameters
（μg/mL）
BC
Cmax
•MIC升高：
PK/PD在合理使用 抗生素中的意义
浙江大学医学院附属第一医院 俞云松
1
抗菌药物选择压力
2
3
青霉素G 耐酶
青霉素类
广谱
复合青霉素
一代:头孢唑啉 -内酰胺类
头孢菌素
三代:头孢噻肟、曲松、他啶
4
半合成 二代:头孢呋辛
重要氨基苷类抗生素评价及用法
品
种
主要特点及评价
用
法
庆大霉素
耐药状况日趋严重，葡萄球菌的的耐药率 肌注或静滴
23
PK / PD parameters
（μg/mL）BC
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC
AUC / MIC
Time above MIC
‘ｈｏｕ
ｒ
24
根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌 药物大致可分为两大类
• 浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents
常用大环内酯类抗菌药物
分类
14 员环 15 员环 16 员环
药
物
半衰期（b）
特点
用法
红霉素（Brythromycin）
1.4
对 G（+）菌，军团菌 0.25~0.5Tid
中国抗菌药物管理和细菌耐药现状
第六部分 国家行动计划相关进展........................................55
(一) 科研方面................................................................................... 55 (二) 产业化方面............................................................................... 57 (三) 中医药方面............................................................................... 58 (四) 农业方面................................................................................... 60 (五) 环境保护方面........................................................................... 63 (六) 宣传方面................................................................................... 65
一、 报告主要内容
《报告》分为 7 个部分，分别为现状、策略、实践、成效、问题、 国家行动计划相关进展、附录。具体主要内容为：
1. 现状。 主要包括 2016 年中国抗菌药物临床使用现状和细菌耐药现状。 2. 策略。 主要包括 2016 年相关政策与行动、重点投入抗菌药物及抗耐药 菌药物的研发情况、抗菌药物管理及细菌耐药防治规划、G20 公报及 全球健康促进大会与细菌耐药相关内容。 3. 实践。
最新：正确评价阿奇霉素在临床中地位-文档资料
再分布
吞噬细胞趋化作用
感染灶
血液循环
吞噬细胞摄取药物
在感染部位释放出希舒美®
A
A
A
A
希舒美®在吞噬细胞中浓集
A
A
A
A
A
A
A
吞噬细胞携带希舒美®并 向感染部位运送...
A = 希舒美®
感染的组织
病原菌
细胞内外药物浓度比较
给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较
多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素
美国胸科协会/美国感染病学会 (ATS/IDSA 2007)1
CAP门诊患者*：一线药物（强烈推荐，证据级别I级） 非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合β内酰胺类）（强烈推荐，证据级别分别为I、II级**）
欧洲呼吸学会(ERS 2005) 4
CAP门诊患者：一线药物 非ICU的CAP住院患者：一线药物（联合头孢曲松）
肺炎
1～3月龄患者，可以首选大环内酯类，如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等 4月龄～5岁患者，阿奇霉素作为替代选择 >5岁～18岁患者，首选大环内酯类口服
Inter Med 48: 527-535, 2009
研究对象
CAP 78例， 59例数据齐全，用于疗效分析
病原菌结构
肺炎链球菌
肺炎链球菌药敏结果 ： 对阿奇霉素耐药率：85.7%（12/14）， ermB 50%（7/14） 分离出耐药肺炎链球菌者： 7例 MICs＞256μg/mL（携带ermB基因）有6例有效
Inter Med 48: 527-535, 2009
Azithromycin keep good efficacy for the treatment of CAP ten years later
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细菌耐药机制
1 细菌产生灭活酶灭活抗生素
2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生 素进入菌体
3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗 生素泵出菌体外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低 的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生 素结合
图1
细菌4种耐药机制示意图
抗菌药物合理使用的策略
（一）抗菌药物合理使用的管理策略
螺旋菌科
幽门螺杆菌 克拉霉素 四环素，多西环素，新大环内酯类 新喹诺酮类
各类致病菌抗菌药物选择举例 ————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物 ————————————————————————————————
G+杆菌（需氧）
炭疽杆菌 青霉素，氨苄西林 环丙沙星，氧氟沙星 甲硝唑，万古霉素 新氟喹诺酮类（左氧沙星， 莫西沙星，加替沙星）
1 分析可能的致病菌及其对各类抗菌药敏感度和 临床治疗经验选择抗菌药（举例见附表1） 2 根据感染发展规律及其严重程度选择抗菌药物 细菌性局部感染 菌血症 脓毒病 (sepsis) 感染中毒休克
3 分析感染与基础病的关系选择抗菌药物
各种致病菌抗菌药物选择举例
———————————————————————————————————————————
5 抗菌药物的联合用药策略
抗菌药物联合用药
合理联合
不合理联合
·提高抗感染疗效 ·减少细菌产生耐药性 ·减少不良反应发生率
或减轻不良反应
· 菌群失调，二重感染 · 导致细菌发展多重耐药 · 增加不良反应发生率或
加重不良反应程度
抗菌药物联合用药的模式
1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂： · β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂
金黄色葡萄球菌 （MRSA）
肺炎链球菌（PSSP） 肺炎链球菌（PISP）
肺炎链球菌（PRSP）
各种致病菌抗菌药物选择举例 ————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药 —————————————————————————————————
（二）抗菌药物合理使用的技术策略
抗菌药物合理使用的管理策略
1 抗菌药物应明确规定为处方药物 2 加强细菌耐药性监测研究
3 加强各级医院临床微生物检验实验室的建设
4 加强医师定期的知识更新再教育 5 加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育
6 加强对药品市场营销的管理
抗菌药物合理使用的技术策略
1 根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略 2 根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略 （1）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证 （2）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证 3 根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略 4 根据耐药现状制定抗菌药物换药策略
· 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 · 需氧菌与厌氧菌混合感染 · 细菌与真菌混合感染
5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可 能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药 6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗， 并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性 杆菌，真菌和/或厌氧菌
常见致病菌感染的抗菌药物选择和经验治疗
· 磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP）
2 有协同作用的二药联合： · 如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷 类某个品种 3 有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性 · 抗结核四联化疗，三联或二联化疗
· 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假
单胞菌感染
4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中 某种致病菌，如以下混合感染
细菌耐药监测与抗菌药物 的合理使用
李家泰
北京大学 临床药理研究所
不合理使用抗菌药物的危害
1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 4 引起药源性不良反应,轻者感到不适,不便, 重 者致残,死亡 5 浪费药物资源,增加医疗费用负担
细菌为什么会对抗药药物产生耐药性
细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生 物质制成抗生素 细菌自我保护 自然界抗生现象 抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用
5 抗菌药物的联合用药策略
1 根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略
各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率 很大差别
• 如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以
上，明显高于欧、美各国。 ~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~
• 如: 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率
（R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区， 我国PRSP低于5%，PISP 约为10%-20% ~~~~~~肺类链球菌感染用药策略~~~~~~
PK=Pharmacokinetics, 药代动力学 PD=Pharmacodynamics, 药效动力学 AUC: 曲线下面积 (PK参数) Peak: 血峯浓度 (PK参数) MIC: 最低抑菌浓度 (PD参数)
（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素 类，红霉素及糖肽类抗生素等 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案 是否能达到杀菌目的的指标为： Time>MIC（T>MIC） Time>MIC ≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果） T>MIC ≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果） ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ T>MIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要 致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90 的血药浓 度维持时间占给药间隔时间的百分率. Time>MIC 计算举例：
感染致病菌
抗菌药物选择
可供更换的抗菌药
———————————————————————————————————————————
G+球菌
金黄色葡萄球菌 （MSSA） 耐酶青霉素： 苯唑西林 邻氯西林 氟氯西林 糖肽类抗生素： 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 青霉素，氨苄西林 青霉素，氨苄西林 阿莫西林/克拉维酸 头孢呋辛 注射剂 头孢噻肟 头孢曲松 一代头孢菌素，红霉素 新大环内酯类，林可霉素 类，氨基糖苷类，碳青霉 烯类（重症） 新糖肽类或新抗阳性球菌抗 菌药物联合以下一种抗菌药： 利福平, 呋西地酸,新氟喹诺 酮类，磷霉素，氟氯头孢 一代头孢菌素，红霉素 新大环内酯类，新喹诺酮类 一代，二代头孢菌素注射剂 新氟喹诺酮类 头孢呋辛, 阿莫西林/克拉维酸 头孢妥仑匹酯, 头孢噻肟或 头孢曲松, 新氟喹诺酮类 万古霉素,去甲万古霉素,替考拉宁
细菌被抗生素诱导 产生灭火酶或改变 代谢途径以求生存 人类开发新抗生素细 菌不断受到选择压力
抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用
细菌对所接触 抗生素产生耐药性
细菌不断发生基因 突变发展耐药性 细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌
全球关注的高耐药多重耐药菌
多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 万古霉素耐药肠球菌 VRE（VREF） （万古霉素耐药屎肠球菌） 青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌
G–球菌
脑膜炎奈瑟球菌 青霉素或氨苄西林 联合氯霉素
头孢曲松
头孢 噻肟，头孢曲松
淋病奈瑟球菌
口服三代头孢（头孢泊 肟, 头孢妥仑匹酯）,大观 霉素, 新氟喹诺酮类 ———————————————————————————————） 一代，二代头孢菌素 一代，二代头孢菌素 三代头孢菌素（头孢他啶） 替卡西林／克拉维酸 四代头孢菌素（头孢吡肟） 哌拉西林／他佐巴坦 头孢哌酮／舒巴坦 氨基糖苷类,重症碳青 霉烯类 四代头孢菌素头孢吡肟 美罗培南,亚胺培南／西 危重者碳青霉烯类 司他丁 ,氨基糖苷类， 氟喹诺酮类
非典型致病菌
肺炎支原体 肺炎衣原体 新氟喹诺酮类（左氧沙星，莫西 沙星，加替沙星，克那沙星） 新大环内酯类（罗红霉素） 多西环素 军团菌 红霉素单独或与利副平 阿奇霉素，克拉霉素，多西环素 联合或与新喹诺酮联合 复方磺胺甲噁唑 ————————————————————————————————————— 新大环内酯类（阿奇霉素 克拉霉素）
2 根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略
（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类， 四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC≥ 125 Peak/MIC≥ 10-12. 5 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
G+杆菌（厌氧）
艰难梭状芽孢杆菌 替硝唑，去甲万古霉素 头霉素类（头孢西丁， 头孢替坦） ————————————————————————————————— 结核分枝杆菌 四联化疗： 抗结核基本药： 异烟肼/利副平/乙胺 异烟肼，利副平，链霉素 丁酮 /吡嗪酰胺 对氨基水杨酸, 乙胺丁醇 二联化疗： 吡嗪酰胺，利福喷汀 异烟肼/利副平 丙硫异烟肼 三联化疗： 二联化疗为基础可联合吡嗪 异烟肼/利副平/吡嗪 酰胺或另一个以上基本药可 酰胺 组成三联化疗 —————————————————————————————————
肠杆菌（阴沟肠 杆菌,产气肠杆菌）
各类致病菌抗菌药物选择举例
————————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物 —————————————————————————————————————
G–非发酵杆菌
（1）头孢他啶单独或 （1）环丙沙星，阿洛西林，美洛 联合环丙沙星或 西林或哌拉西林联合氨基糖 联合氨基糖苷类 苷类 （2）碳青霉烯类 （2）替卡西林/克拉维酸 （3）哌拉西林 / 他佐巴坦 （3）氨曲南/环丙沙星或氨基糖苷类 （4）头孢哌酮 / 舒巴坦 （5）头孢吡肟（四代） ————————————————————————————————————— 铜绿假单胞菌