伊曲茶碱合成工艺改进

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伊曲茶碱的合成分析

2018年第11期作者简介：甘长银（1962-），男，北京人，硕士，讲师，研究方向：化学。

收稿日期：2018年5月14日。

伊曲茶碱（即Istradefylline ），其本身是有日本的Kyowa Hakko Kogyo株式会社所研发出的一种选择性的腺苷A2A 受体拮抗剂，这一拮抗剂多数用于治疗帕金森病，在进行治疗的过程中可以知道其本身的作用机理相对于新颖，并且在很多时候都会被认为是一种最好的治疗药物，在进行工艺生产的过程中，其主要是以上侧链以及甲基化来作为主要的质量控制点。

并且在进行上侧链的工序制作过程中其本身存在着以侧链为羧酸或者是以酰氯两种基团的反应方式。

本文所选用的是将碳酸二甲酯与乙胺经进行缩合、环合、亚硝化、还原，最终得到伊曲茶碱。

1实验过程1.1实验所使用的器具在进行本次实验的操作过程中，其主要所采用的实验器具如下，YRT4型的熔点仪，其熔点所采用的是天津大学的精密仪器制造厂，在进行质谱的测定过程中，其选用的是由API-150EX 型LC/MS 的高分辨质谱仪测定。

化合物在进行测定的过程中所选用的是H-NMR ，这是由日本的电子JNM-ECA400型核磁共振仪来进行测定，其基准物为TMS 实验中所用的试剂均为市场所售的分析纯。

1.2.11，3-二乙基-5，6-二氨基脲嘧啶（化合物6）的制备将1，3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶（42g ，0.23mol ）溶于含量为14.5%的氨水溶液容积为600mL 当中，然后对反应液进行升温到60℃，并且将保险粉（180g ）分4次加入到上述的反应液中，要求每次添加的时间间隔为30min ，可以发现其自身的反应液颜色会出现由淡紫色逐渐变为黄绿色最终变为浅黄色，即可以宣告反应结束；然而此时需要将反应液进行减压蒸干可以得到化合物（6）（含量为38.4g ，收率是96%）。

然而由于化合物（6）其本身不够不稳定，故需要将中间体溶于在容积为860mL 的二氯甲烷中待用。

一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：龚登凰,王洁,盖京华,杨杰,孙文娇,杨敏,杨春巧,马玉秀
申请号：CN201510312596.3
申请日：20150609
公开号：CN106279169A
公开日：
20170104
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法。

本发明的伊曲茶碱新晶型的粉末X-射线衍射在2θ为：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°处有特征峰。

本发明伊曲茶碱新晶型热力学稳定、水中溶解度明显提高，由于是结晶性固体粉末，粒度小，其流动性好从而能够解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题，更适合于贮存和作为原料药使用，为伊曲茶碱药物的制备提供了一种新途径。

申请人：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
地址：050035 河北省石家庄市高新区黄河大道226号
国籍：CN
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新型抗帕金森伊曲茶碱药物的合成工艺

新型抗帕金森伊曲茶碱药物的合成工艺ZHOU Xiao-qian;ZHANG Sai-ting;PAN Chuan-shan;MEI An-jiang;DONG Shu-bo;WU Zhi-min;KE Zhong-lu【摘要】以1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶为起始原料与3,4-二甲氧基肉桂酰氯进行N-酰基化反应,再在碱作用下发生环合反应,然后和碳酸二甲酯发生甲基化反应制备得到伊曲茶碱.N-酰基化和环合反应通过“一锅煮”法省去了中间产物的分离,提高了产率;且甲基化反应选用了环境友好试剂碳酸二甲酯替代碘甲烷或硫酸二甲酯,提高了制备工艺的经济性与环保性.本路线反应条件温和,后处理简单易行,适合工业化生产.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2019(045)003【总页数】4页(P33-35,42)【关键词】抗帕金森;伊曲茶碱;合成【作者】ZHOU Xiao-qian;ZHANG Sai-ting;PAN Chuan-shan;MEI An-jiang;DONG Shu-bo;WU Zhi-min;KE Zhong-lu【作者单位】;;;;;;【正文语种】中文【中图分类】TQ463由日本Kyowa HakkoKogyo株式会社研发的伊曲茶碱（Istradefylline）药物是一种新型抗帕金森病药物，能够选择性地阻断脑部的腺苷A2a受体，通过阻断受体在纹状体及苍白球来表达对帕金森氏病的治疗作用，与左旋多巴联合应用，能够延长后者的作用时间，改善患者的运动困难症状[1-3]，其于2013年5月在日本上市，是首个以腺苷A2a受体抑制剂来治疗帕金森的药物。

目前文献已报道合成伊曲茶碱药物合成路线见图1、图2。

关键中间体5（1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶）由1,3-二乙基脲与氰乙酸为起始原料，经过环合、亚硝化、还原反应得到[4]。

以中间体5合成伊曲茶碱主要有3条路线，路线一：中间体5先经过酰化、环合与甲基化反应得到化合物8，8和二苯二硫醚反应合成中间体9，与3,4-二甲氧基苯乙烯基硼酸经过偶联反应合成伊曲茶碱[5]，或者是化合物8在氯化亚铜和醋酸亚铜等金属催化下与1,2-二甲氧基-4-乙烯基苯经过Heck反应合成伊曲茶碱[6]。

伊曲茶碱

NOURIAST T ablets伊曲茶碱片ノウリアスト錠20mg有效成分：Istradefylline伊曲茶碱生产厂家：协和发酵麒麟适合病症：中枢神经疾患批准上市时间：2013年3月商品条码：药品形状：片剂有效成分量：20mg/片最小包装单位容量：30片PTP包装/盒最小包装单位：盒最小出货单位：盒Kyowa Hakko Kirin公司近日启动帕金森药物伊曲茶碱（KW-6002）全球III期试验。

KW-6002).这一全球性的临床试验正在FDA的一个特别评估协议（SPA）审评。

伊曲茶碱是首个 adenosine A2A受体拮抗剂，其作为治疗帕金森药物已经于2013年5月30日率先在日本上市（品牌名NOURIAST®）。

Kyowa Hakko Kirin拥有四个战略治疗领域分类，中枢神行系统既是其一，公司将继续开发治疗帕金森疾病及其他中枢神经系统疾病用药。

式伊曲茶碱中间体伊曲茶碱中间体 CAS 号:52998-22-8 英文名称:1,3-DIETHYL-5,6-DIAMINOURACIL 英文同义词:1,3-Diethyl-5,6-aminouracil;1,3-DIETHYL-5,6-DIAMINOURACIL;5,6-Diamino-1,3-中文名称: 伊曲茶碱中间体中文同义词: 伊曲茶碱中间体CBNumber: CB6391609分子式:C8H14N4O2 分子量:198.22 MOL File: 52998-22-8.mol伊曲茶碱中间体化学性质熔点 : 88-98°C产品名称 3,4-dimethoxycinnamic acid 用途合成伊曲茶碱 CAS 623-76-7化学名 E-3,4-二甲氧基苯丙烯酸含量(%) 98产品名称1,3-diethyl-6-aminouracil 用途合成伊曲茶碱CAS41740-15-2化学名1,3-二乙基-6-氨基尿嘧啶含量(%)99外观性状淡黄色或类白色固体。

一种伊曲茶碱中间体的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910307553.4(22)申请日 2019.04.17(71)申请人山东新华制药股份有限公司地址 255086 山东省淄博市高新区技术产业开发区化工区(72)发明人徐豪杰　王剑平　李程鹏　于磊　窦国华　石军　丰宇胜　(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司 37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07D 239/545(2006.01)(54)发明名称一种伊曲茶碱中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了一种伊曲茶碱中间体(E )-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法，通过如下步骤实现：1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，缓慢滴加入(E)3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯，反应、洗酸，加水析晶，得(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶；本发明提供的制备方法，促使产物从有机层中析出，能够使反应物与副产物有效分离，得到的伊曲茶碱中间体纯度高，操作简便。

权利要求书1页说明书3页CN 109879819 A 2019.06.14C N 109879819A1.一种伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于通过如下步骤实现：1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶(A)为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，缓慢滴加入(E)3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯，反应、洗酸，加水析晶，得(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(B)；合成方程式如下：2.根据权利要求1所述一种伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于：所述的反应物A：二氯甲烷＝1：30～50(g/ml)；所述的反应温度为10℃～25℃。

3.根据权利要求1所述的一种伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于：所述的洗酸所用的溶液为5％的碳酸钾溶液，反应物A：5％碳酸钾溶液＝1：20～80(g/ml)。

一种伊曲茶碱新制备方法[发明专利]

专利名称：一种伊曲茶碱新制备方法专利类型：发明专利
发明人：王振宇,刘艳华
申请号：CN201610845706.7
申请日：20160926
公开号：CN106632332A
公开日：
20170510
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种式（Ⅰ）所示的伊曲茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：以式（Ⅱ）所示的6‑氨基‑1,3‑二乙基‑5‑亚硝基‑1‑嘧啶‑2,4‑二酮为原料，通过催化还原、成盐得到式（Ⅲ）所示的5,6‑二氨基‑1,3‑二乙基‑1‑嘧啶‑2,4‑二酮盐酸盐；化合物（Ⅲ）再进行乙酰化，得到式（Ⅳ）所示的‑(6‑氨基‑1,3‑二乙基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑基)乙酰胺；进一步关环，得到式（Ⅴ）所示的1,3‑二乙基‑8‑甲基‑1‑嘌呤‑2,6(3,7)‑二酮；化合物（Ⅴ）先甲基化，后与式（Ⅶ）所示的藜芦醛发生缩合反应，得到终产物伊曲茶碱。

本发明提供了一种新的伊曲茶碱制备方法，该方法使用商业易得、价格低廉的原料，生产工艺更环保，所得产物伊曲茶碱产率和纯度高，具有较大实用价值。

申请人：杭州新博思生物医药有限公司
地址：310030 浙江省杭州市西湖区三墩镇西湖科技园西园一路8号
国籍：CN
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伊曲茶碱类衍生物及其制备方法和应用[发明专利]

专利名称：伊曲茶碱类衍生物及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：王宜运,孟子晖,徐志斌,徐豪杰
申请号：CN202011145270.3
申请日：20201023
公开号：CN112209930A
公开日：
20210112
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了伊曲茶碱衍生物及其制备方法和应用，包含所述化合物的药理活性，为了满足多种剂型的要求，同时为了寻找药理活性相当或更优的候选化合物，以伊曲茶碱为先导化合物，在保持伊曲茶碱药效基团杂环中心不变的前提下，对其进行结构修饰，并对所得到的化合物进行药理活性筛选，以期获得药理活性更优、毒副作用更小的候选药物；本发明还涉及提供一种新型选择性腺苷A受体拮抗药的新化合物的生物活性研究方法。

申请人：山东新华制药股份有限公司
地址：255086 山东省淄博市高新区技术产业开发区化工区
国籍：CN
代理机构：青岛发思特专利商标代理有限公司
代理人：耿霞
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上市新药伊曲茶碱(Istradefylline)合成检索总结报告

上市新药伊曲茶碱（Istradefylline）合成检索总结报告一、伊曲茶碱（Istradefylline）简介伊曲茶碱（Istradefylline）于2013年5月1日在日本上市，2019年8月27日在美国上市，主要作为左旋多巴／卡比多巴的一种辅助疗法，用于治疗关闭期的帕金森病成人患者。

伊曲茶碱（Istradefylline）是一种腺苷A2A受体拮抗药，具体作用机制尚不清楚。

伊曲茶碱（Istradefylline）不良反应有运动障碍，头晕，便秘，恶心，幻觉和失眠。

伊曲茶碱（Istradefylline）分子结构式如下：CAS：155270-99-8英文名称：Istradefylline中文名称：伊曲茶碱化学名：(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮二、伊曲茶碱（Istradefylline）合成路线三、伊曲茶碱（Istradefylline ）合成检索总结报告(一)伊曲茶碱（Istradefylline ）中间体3的合成序号实验步骤参考文献1In a 20L four-necked flask equipped with nitrogen flow protection,oil bath,condenser and mechanical stirring and drying,7000mL acetic anhydride was turned on,followed by 3400g of 1,3-diethylurea 2and 2740g of cyanoacetic acid 1.Oil bath slowly warmed to 75~85o C,incubated for 2hours.Liquid phase control showed that the raw material residue 1.6%.The reaction solution was concentrated to remove the solvent,and approximately 7000mL of solvent was distilled off.50L glass reactor into ice-water was cooled to 5-10o C,at temperature below 20dropwise 34L has a good mass percent concentration with a 5%aqueous sodium hydroxide addition was complete and was cooled to 5~10o C for 1hour.Filtered,the filter cake was washed with a small amount of ice water wet products,wet products in a forced air oven at 65for 24hours to obtain 5000g Yellow solid 6-amino-1,3-diethyl-1H-pyrimidine-CN107141290;(2017);(A)ChineseDione 3,purity:95%;yield:93.3%.2180g 1,3-diethylformamide 2,125g cyanoacetic acid 185ml acetic anhydride for ring-forming reaction,The reaction conditions were refluxed at 78o C for 2h,the reaction was completed by adding sodium hydroxide,PH adjusted to neutral after filtration,washed three times,the resulting white solid is Compound 106496227;(2017);(A)Chinese 312.69grams (0.14mol)of diethylurea 2and 11.90grams (0.14mol)of cyanoacetic acid were heated in acetic anhydride at 60o C for 3hours,under dry atmosphere.Thereafter,the acetic anhydride and remaining cyanoacetic acid were evaporated,5%sodium hydroxide was added and the mixture was stirred and cooled.20grams of 6-amino-l,3-diethyluracil 3were obtained as a precipitate.WO2007/110868;(2007);(A2)English 4To N,N-diethylurea 2(3.20g,27.6mmol)in acetic anhydride (10mL)was added cyanoacetic acid 1(2.58g,30.3mmol)and the solution heated at 80°C for 2h.Solvent was removed in vacuo at 80°C,then water (10mL)added and evaporated off.The solution was then basified by rapid addition of 70%sodium hydroxide solution.A white precipitate formed,was filtered,washed with water,and dried at 110°C to reveal a white solid which was recrystallised from water to give the title compound 3as colourless needles (4.17g,83%),mp:120-122°C Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters ;vol.23;nb.11;(2013);p.3427-3433(二)伊曲茶碱（Istradefylline ）中间体4的合成序号实验步骤参考文献1To a solution of 1,3-diethyl-6-aminouracil 3(800mg,4.37mmol)in 50%acetic acid (15mL)at 50-60°C,sodium nitrite (361mg,5.24mmol)was added over 15min.The mixture was cooled to room temperature,then refrigerated overnight.The ensuing orange solid was filtered,washed with cold water (50mL),then dried at 110°C overnight to reveal the title compound 4as bright purple prisms (795mg,86%),mp:205°CBioorganic and Medicinal Chemistry Letters ;vol.23;nb.11;(2013);p.3427-343311.8grams of sodium nitrite in 70ml water were then。

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药学研究·ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０１５Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．９
·５５３ ·
·工业药学·
伊曲茶碱合成工艺改进
李兴泰，李程鹏
（山东新华制药股份有限公司，山东淄博２５５０００）摘要：以碳酸二甲酯、藜芦醛为起始原料，经过亚硝化、还原、上侧链、甲基化等反应工环境友好，且收率高、成本低具有广阔的市场前景。关键词：伊曲茶碱；抗帕金森药；合成中图分类号：ＴＱ４６０．３１文献标识码：Ａ文章编号：２０９５－５３７５（２０１５）０９－０５５３－００３
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅａｎｄｍｅｔｈｙｌ－ｃａｒｂｏｎａｔｅｂｙｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｎｉｔｒｏｓａｔｉｏｎａｎｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｈａｄｐｒｏｃｅｓｓｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｆｒｉｅｎｄｌｙ，ｈｉｇｈｙｉｅｌｄ，ｌｏｗｃｏｓｔ，ａｎｄｂｒｏａｄｍａｒｋｅｔｐｒｏｓｐｅｃｔｓＫｅｙｗｏｒｄｓ：Ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ；Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ；Ａｇｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓ伊曲茶碱（Ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ），系日本ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＫｏｇｙｏ株式会社研发的选择性腺苷Ａ２Ａ受体拮抗剂，用于治疗帕金森
１～３］病，作用机理新颖，被认为是一种最好的候选药物［。于
２ｇ，并用甲基叔丁基醚精制得到白色针状结晶得油状固体７（３）（６１２ｇ，收率为５１％），ｍｐ：１０９～１１１℃ （文献值：１０９５ ℃），液相纯度９９８％。
６，７］１２２１，３－二乙基－６－氨基脲嘧啶（４）制备［１，３－
２０１３年５月上市。伊曲茶碱的生产工艺包括亚硝化、还原、上侧链、环合及甲基化等工序。在上述工艺过程中以上侧链和甲基化为主要质量控制点。其中上侧链工序中存在侧链为羧酸或酰氯两种基团的反应方式
［４，５］
二乙基脲（３）（５８０ｇ，０５ｍｏｌ）与氰乙酸（４８ｇ，０５５ｍｏｌ）加入到乙酸酐中，升温至９５℃，保温反应３０ｍｉｎ。待反应结束后将醋酐减压蒸干，降温至室温后向剩余物中加入２４０ｍＬ纯化水，并用４０％氢氧化钠调节ｐＨ＝１４，升温回流后降温至室温、过滤，滤饼用４０％乙醇洗涤，得白色针状结晶１，３－二乙基－４）（８５１ｇ，收率为９３％），ｍｐ：１９４～１９５℃ ６－氨基脲嘧啶（（文献值：１９５℃），液相纯度９９％。１２３１，３－二乙基－６－氨基－５－亚硝基脲嘧啶（５）制
６，７］备［化合物４（７４ｇ，０４ｍｏｌ）溶解于１４５％的亚硝酸钠水
。考虑到原料的易得性与
经济性，本研究选用了还原产物与酰氯基团进行反应，可得收率理想和纯度较高的目标产物；甲基化工序选用环境友好型试剂碳酸二甲酯替代碘甲烷，体现其经济性与环保性优势。其合成路线如图１所示。１实验部分１１实验仪器及试剂安捷伦１２６０液相色谱仪；ＬＱＴ－ＸＬ型液相质谱仪；Ａｓｃｅｎｄ－６００型核磁共振仪；ＹＲＴ－３熔点仪；碳酸二甲酯、一乙胺、氰乙酸、藜芦醛、丙二酸、吡啶、哌啶、亚硝酸钠、醋酐、保险粉、二氯甲烷、氢氧化钠、盐酸，以上试剂均为化学纯。１２工艺过程１２１１，３－二乙基脲（３）制备碳酸二甲酯（２）（９４ｇ，１０３ｍｏｌ）与７０％的一乙胺水溶液（２００ｇ，３１ｍｏｌ）加入到高压釜中，氮气置换釜内空气３次，然后升温至１８０℃，保温反应４ｈ。待反应结束后，将反应液降温至室温，将反应液减压蒸干
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅＬＩＸｉｎｇｔａｉ，ＬＩＣｈｅｎｇｐｅｎｇ（ＳｈａｎｄｏｎｇＸｉｎｈｕａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ，Ｚｉｂｏ２５５０００，Ｃｈｉｎａ）