20120109 中药新药非临床安全性试验中受试物相关的几个问题
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
中药临床实验申报资料中存在的问题
中药临床实验申报资料中存在的问题SFDA药品审评中心审评一部许青峰一、对药品注册临床要求的理解：整体要求、分类要求、受试例数二、实验常见问题实验设计、安全性数据总结分析三、对药品注册临床要求的理解（一）整体要求一、药物临床研究必需经国家药品监督管理局批准后实施，必需执行《药物临床实验质量管理规范》（GCP）二、药物的临床研究包括临床实验和生物等效性实验。
3、申请新药注册、应当进行临床实验和生物等效性实验，申请已有国家标准的药品注册（仿造药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床实验。
4、临床实验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床实验。
有些情形下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期。
或Ⅲ期临床实验。
五、药物临床研究的受试例数应当按照临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。
（二）分类要求（新药注册）一、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
二、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。
3、中药材的代用品。
4、未在国内上市销售的中药材新的药用部份制成的制剂。
五、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。
临床验证的病例数很多于100对。
（2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数很多于100对。
六、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床实验。
（2）现代中药复方制剂。
（3）天然药物复方制剂。
7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
八、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
九、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。
10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
（1）工艺有质的改变的制剂，应当按照药品的特点设计临床实验，临床实验的病例数很多于100对，进行生物等效性实验能够免临床实验。
中药注册申报中非临床研究资料的相关问题分析
中药注册申报中非临床研究资料的相关问题分析摘要：近两年我国逐渐出台了很多有关中药产业的支持政策，这也对中药行业的可持续发展带来了新的机遇。
在2020年我国药监局发布的有关中药注册申报的分类以及资料要求这也为中药行业的注册申报提出了新的准则。
本文主要围绕着中药注册申报的要求，就非临床研究资料工作开展过程中的一些常见问题展开深入探讨，从而更好地推动重要的研发以及申报。
关键词：中药注册申报；非临床；研究资料；问题中药是我国传统医学的重要组成部分，其疗效已经得到了广泛的认可。
然而，中药的质量、安全和有效性评价一直是一个重要的问题。
为了保证中药的质量和安全，中药注册申报中的非临床研究资料是不可或缺的一部分。
临床研究资料作为中药注册申报工作实际推进过程中的重要内容，是保证临床实验开展安全性以及有效性的重要依据。
一、非临床研究资料的意义非临床研究是指在动物或体外模型中进行的研究，以评估药物的药理学、毒理学、药代动力学等方面的特性。
这些研究可以为后续的临床研究提供重要的依据，以确保中药的安全性和有效性。
在非临床研究中，可以评估中药的药效、毒性、代谢和排泄等方面的特性，以确定中药的最佳剂量和用药方式。
非临床研究可以为中药的质量控制提供参考。
中药的质量控制是确保中药符合国家标准和规定的重要手段。
通过非临床研究，可以评估中药的成分、纯度、稳定性和质量等方面的特性，以确保中药的质量符合国家标准和规定。
这些研究还可以为中药的生产提供科学的依据，以确保中药的质量和安全性。
非临床研究还可以为中药的创新提供重要的依据。
中药的创新是中药产业发展的重要方向。
通过非临床研究，可以评估新型中药的药效、毒性、代谢和排泄等方面的特性，以确定新型中药的最佳剂量和用药方式。
这些研究还可以为新型中药的开发提供科学的依据，以促进中药产业的发展。
非临床研究资料在中药注册申报中具有重要的意义。
通过非临床研究，可以评估中药的药理学、毒理学、药代动力学等方面的特性，为后续的临床研究提供重要的依据。
中药新药申报资料中长期毒性试验存在的问题
长期毒性试验是安全性评价重要内 容之一，其目的是：观察反复给药情况 下，实验动物对受试物出现的毒性反应， 剂量毒性效应的关系，主要靶器官，毒 性反应的性质和损害程度及可逆性等； 实验动物能耐受的剂量范围，无毒反应 的剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围， 还可了解毒性产生时间、持续时间、可 能反复产生毒性反应的时间、有否迟发 性毒性反应、有否蓄积毒性或耐受性等。
低剂量组设置过高也偏离长毒试 验的原则，长毒是为了考察长期给药 对动物造成的影响，预测临床用药的 安全性，故要求低剂量应略高于主要 药效学研究的有效剂量，该剂量长期 给药的毒性反应情况可基本反映其在 有效剂量时的安全性，此剂量下一般 应不出现毒性反应。
有些试验仅设两个剂量组也不尽 合理，按规范的要求应设三个剂量组。 在一些情况下，高剂量组出现毒性， 低剂量组虽未发现明显毒性，但因其 与药效学剂量相距较近（治疗指数较 小），故难以判断本品临床试验的安 全性，如设一中剂量组，且未出现明 显毒性反应，则有利于判断其可能的 安全范围。
二、常见问题讨论
常见问题主要集中在试验设计 （包括试验周期、剂量设计、指标选 择等）、结果分析和资料整理上。
（一）试验设计方面 1.试验周期
试验周期是长毒中至关重要的问 题。试验周期设计不合理，脱离临床实 际使用情况，如试验周期过短，达不到 长期毒性试验的要求，这是在审评中最 常见的问题，也是要求重做长毒的最主 要原因之一。如某药临床试验疗程定为2 个月，而仅提供了3个月的大鼠长毒试验 资料，这样，试验周期则过短。
3指标的选择
原则上观察指标力求全面并针对受试物特点选 择相应的敏感指标。建议除一般指标外，还应根据 受试物的特点和在其他试验中已观察到的某些改变， 增加相应的观察指标，指标观察全面，以使一次长 毒试验的价值充分得到发挥。组织病理学检查尽量 系统全面，尸检发现异常器官者要有针对性的详细 检查。有些资料中仅检查心、肝、脾、肺、肾、脑 等几个脏器，所检脏器过少。长毒试验设计时建议 尽可能查找相关文献，找出相关信息供参考。
临床试验中常见问题及解决办法
临床试验中常见问题及解决办法临床试验是新药开发过程中不可或缺的环节，旨在评估新药的安全性和疗效。
然而，临床试验过程中经常会面临各种问题和挑战，而解决这些问题是确保试验结果准确可靠的关键。
本文将讨论临床试验中常见的问题，并提出相应的解决办法。
1. 研究人员招募困难在进行临床试验时，研究人员常常会面临招募受试者的困难。
这可能是由于目标受试者人群的特殊性，或者由于公众对临床试验的不了解和不信任。
为了克服这个问题，研究人员可以采取以下措施：- 加强宣传：通过各种渠道宣传临床试验的目的、重要性和好处，提高公众对临床试验的认识和信任。
- 扩大合作网络：与相关临床研究机构、医生和患者组织建立良好的合作关系，共同推广和宣传临床试验。
- 提供激励措施：例如提供免费的医疗服务、报酬或其他激励，吸引更多人参与临床试验。
2. 样本量不足在临床试验中，样本量的大小对试验结果的准确性和可靠性有重要影响。
然而，由于种种原因，如经费限制、时间限制等，研究人员可能无法获得足够的受试者，导致样本量不足。
为了解决这个问题，研究人员可以考虑以下方法：- 多中心合作：与其他临床试验中心建立合作关系，共同进行试验，以增加样本量。
- 招募多个目标受试者群体：在试验设计中考虑招募多个目标受试者群体，以扩大样本量。
- 适当调整研究设计：通过做出适当的研究设计调整，如采用交叉试验设计，以降低样本量需求。
3. 杂乱因素干扰临床试验过程中，杂乱因素的存在可能会对试验结果产生不良影响。
例如，患者的基线特征可能存在差异，治疗过程中可能发生不良事件等。
为了减少杂乱因素的干扰，研究人员可以采取以下措施：- 随机分组：使用随机分组的方法，将受试者随机分配到不同的治疗组，以减少基线特征的差异。
- 盲法：采用双盲或单盲设计，使研究人员和受试者对治疗组的情况不知情，以减少主观因素的干扰。
- 控制其他变量：在试验设计中控制其他与研究目的无关的因素，使它们对试验结果的影响最小化。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床安全性再评价的目的
临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。
临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究
Phenylpropanolamine baychlor
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
家间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
1992 Temafloxacin替马沙星
抗菌类药
肾损伤
1998 1999
中药新药临床试验相关问题与分析
临床设计中主要问题及分析
一、关于试验目的
1、试验目的不明确。 2、未按不同的临床定位设计不同的方
案
27
临床设计中主要问题及分析
一、关于试验目的
1、各试验的目的不明确 目前临床常见试验有： （1）耐受性试验 （2）探索性试验 （3）确证性试验 （4）特殊规定的试验
28
临床设计中主要问题及分析
用靶点，因此，有必要明确该物质在体内的吸 收、分布、代谢、排泄等过程。
21
中药新药临床研究的特点
二、不同分类与临床设计
临床研究需要回答：
1、复方制剂：验证中医理论指导的临床疗效 和安全性 2、有效部位制剂：人体耐受性；剂量研究； 有效性的探索和确证；安全性 3、有效成分制剂：人体吸收、分布、代谢、 排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性的探索 和确证；安全性；必要时进行药物相互作用研 究等
果----优效性试验。如： 安慰剂对照的有效性试验 优于阳性对照药的有效性试验 目的：结论应说明试验药物是否优于对照药
43
临床设计中主要问题及分析
二、关于有效性
（2）两种治疗效果的差异不超过预先设定 的范围----等效性试验。如：
仿制药时证明两者具有相同的效果 证明疫苗生产过程中批间的一致性
中药新药临床试验相关 问题与分析
主讲人：张磊 药品审评中心
1
主要内容
前言 中药新药临床研究的特点 临床设计中的主要问题及分析 临床报告中的主要问题及分析 结语
2
前言
中药新药研究的基本过程
中医理论 必要的临床前研究
临床研究 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期
上市 Ⅳ期
3
前言
Ⅰ期
药代床研究的特点
二、不同分类与临床设计
中药注射剂安全性再评价非临床研究问题的讨论
针对临床用药中发现的安全性风险信号而进行的研 规范。 究，必须符合GLP规范。 必须符合 规范
非临床安全性研究的必要性
由于历史原因， 由于历史原因，很多中药注射剂过去完全没 有进行安全性评价，或者非常不完全。 有进行安全性评价，或者非常要性
中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环， 中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂 型，风险明显加大； 传统用药经验对注射剂处方组成配 风险明显加大； 伍及配比的指导作用有限， 伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全 性、有效性，保证其质量可控性 有效性，
非临床安全性研究的其它事项
• 鼓励采用新技术、新方法 鼓励采用新技术、 • 药代和毒代动力学问题 • 已有信息的利用问题
谢谢！
开展非临床安全性研究的必要性
说明书所列内容缺乏实验研究的数据支撑。 说明书所列内容缺乏实验研究的数据支撑。如：配伍禁忌、 配伍禁忌、 输注速度。补充完善说明书中有关安全性信息，需要研究 输注速度。补充完善说明书中有关安全性信息， 数据支持
开展非临床安全性研究的必要性
影响中药注射剂质量的因素众多，为配合质量标准提高， 影响中药注射剂质量的因素众多，为配合质量标准提高， 需要非临床安全性研究。 需要非临床安全性研究。
非临床安全性研究的必要性
近年来，随临床不良反应监测体系的逐步完善， 近年来，随临床不良反应监测体系的逐步完善，药物临床 不良反应更容易被监测和收集。 不良反应更容易被监测和收集。对发现的药物临床不良反 应进行再评价研究是国际一贯的做法。 应进行再评价研究是国际一贯的做法。 如：马兜铃酸
非临床安全性评价研究解决的问题
国食药监注[2007]743号：《中药、天然药物注射剂基本技 号 国食药监注 中药、 术要求》 术要求》 四、药理毒理部分
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发布日期
20120109
栏目
中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题
中药新药非临床安全性试验中受试物相关的几个问题
作者
宁可永 韩玲 朱家谷
部门
药理毒理学部
正文内容
药物的安全性评价贯穿于药物研发的整个过程，包括前期筛选、非临床
试验研究、临床试验，甚至上市后。其中基于实验动物的非临床安全性评价
在整个药物安全性评价中占有很大的比重。在药物非临床安全性试验中，只
有保证给予动物的受试物物质基础的一致性，才能真实反映受试物的安全性，
也才能够为药物进行临床试验提供客观的安全性信息。所以，在整个试验过
程中的各个环节，都应该设法保证受试物的物质基础与准备进行临床试验的
受试物的一致。药品审评中心已有相关文章阐述了供试品检测的必要性、供
试品检测的具体内容等相关问题[1]。
中药新药的非临床安全性试验同样应加强受试物的检测，在颁布的中药
新药非临床安全性研究相关的若干技术指导原则中，对于受试物已有相关要
求，但所描述的内容均相对简单。原因之一是中药成分的复杂性，有效成分
或毒性成分不甚明确，使试验中受试物的检测难度增加。实际研究中，所选
择的含测成分往往是指标成分而非有效或毒性成分。此外，我们也注意到在
既往中药新药非临床安全性试验过程中也存在可能影响受试物物质基础的诸
多因素。那么对于无法通过检测分析样品保证其稳定均一的中药，应采取何
种措施才能在安全性评价中尽量保证其受试物物质基础的一致性呢？结合中
药新药的特点，本文就中药非临床安全性试验中受试物的相关问题进行探讨。
制备工艺：非临床安全性评价中的受试物应采用制备工艺稳定的样品，
一般应采用中试样品[2-8]。因制备工艺的不同，可能使中药的物质基础发生变
化，此种变化在某些情况下是不能通过含测指标的检测所能反映出来的。工
艺的稳定是保证受试物物质基础相对一致的基础。
中药非临床安全性试验中的受试物可以是制剂，也可以是原料。从完整
反映受试物的安全性信息方面来说，最好采用制剂；但由于中药的纯度往往
不高，安全性试验的绝对剂量设计常常较高，采用含有大量辅料的制剂进行
安全性试验的难度通常较大，也可采用原料进行试验。
受试物的保存：受试物的保存也是保证其质量稳定的一个重要环节。建
议重视前期稳定性试验数据，结合药学研究方面的相关信息，选择合适的保
存条件（如温度、湿度等），并保证在整个试验过程中的受试物都处于其有
效期内。建议尽可能不采用稳定性相对较差的提取物溶液进行保存，应尽量
采用稳定性相对较好的固体原料进行保存。考虑到中药提取物的特点，有些
具有很强的吸湿性，因此应尽可能将此类受试物保存在干燥器皿中。此外，
应考虑试验的需要，尽可能采用小包装进行保存，以避免多次打开包装导致
受试物的吸湿变质。对于光敏感的受试物应避光保存，否则可能导致其中所
含的有效成分发生改变，最终可能使试验结果不可信。
受试物的配制：在中药非临床安全性试验中，为了给药方便，常需要将
受试物进行配制。但药物稳定性试验一般采用制剂进行考察，而不是配制后
的溶液（或混悬液），故缺乏配成溶液（或混悬液）后的受试物的稳定性研
究数据。因此建议尽可能给药前现用现配，以减少不可知因素的影响。药液
配制过程中，应避免加热、长期搅拌等可能使受试物产生变化的外在因素。
溶媒的选择：建议结合中药的理化性质选择合适的溶媒。对水溶性较差
的受试物，应考虑配制溶媒的选择，如制成混悬液可一定程度上保证配制的
均一性。由于安全性试验往往给药量较大，给药周期较长，在选择溶媒时，
也应考虑溶媒是否会对试验结果产生影响，特殊溶媒应考虑在试验中增设溶
媒对照组。例如，若受试物是脂溶性的，如果采用食用油作为溶媒，就应该
结合拟定的适应症考虑长期大量给予动物食用油可能对试验结果产生的影
响。
特殊辅料：部分中药制剂中，添加了一些特殊的辅料，如外用制剂中的
促透剂，或肠溶制剂，或分散剂中促进分散吸收的辅料等。对于这类中药新
药，在进行非临床安全性试验时，是采用添加了辅料的制剂还是直接采用提
取物进行试验，对于药物的体内吸收过程和程度可能有较大差异。建议此种
情况下，为了客观预测药物在临床应用的风险，尽量采用含有相应特殊辅料
的制剂进行试验。
此外，对于受试物的来源、批号、性状等信息，也应有详细的记录。
综上，因中药成分的复杂性使得有效成分或毒性成分的含测难度增加，
为相对客观地评价中药的安全性，在非临床安全性试验的各个环节中，应结
合中药的特点，从工艺的确定、稳定性的考察、受试物保存、配制及溶媒选
择等诸多环节加强控制，尽可能全面地考虑减少因受试物的因素对试验结果
的影响。
参考文献
1.重视新药非临床安全性评价供试品的检测. 胡晓敏,冯毅,王庆利. 国家食品
药品监督管理局药品审评中心电子刊物
2.《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》 国家食品药品监督管理局.
2005
3.《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》 国家食品药品监督管理局.
2005
4.《中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则》 国家食品药品监
督管理局. 2005
5.《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏性反应）研究的技术指导原
则》 国家食品药品监督管理局. 2005
6.《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》 国家食品药品监督管理
局. 2005
7.《药物遗传毒性研究技术指导原则》 国家食品药品监督管理局. 2007
8.《药物生殖毒性研究技术指导原则》 国家食品药品监督管理局. 2006