复发性卵巢癌的诊治进展

复发性卵巢癌的诊治进展标签：复发性卵巢癌；诊治；进展卵巢癌为妇科常见恶性肿瘤之一，其病死率居妇科恶性肿瘤病死率之首。

75%的卵巢癌发现时已为晚期，5年存活率为15%～30%。

卵巢癌患者虽经减灭术及化疗，但仍有85%的患者会出现复发，因此对复发性卵巢癌（Recurrent ovarian cancer）的及时治疗非常重要。

1复发性卵巢癌的分型目前，国际上广义的复发性卵巢癌分为复发和未控，美国妇科肿瘤学组（GOG）建议分为四型，①化疗敏感型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在停止化疗后6个月以上复发；②化疗耐药型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，但停止化疗后6个月内复发；③持续性卵巢癌：对初期以铂类药物为基础的化疗有反应或明显反应，但进一步检查有残余病灶，如二次探查术阳性；④难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展。

2复发性卵巢癌的诊断中华医学会妇产科学会妇科肿瘤学组制订的复发性卵巢癌的诊治规范（建议）中认为，卵巢癌复发的迹象和证据包括：①肿瘤标志物升高；②出现胸腹腔积液；③身体检查发现肿块；④影像学检查发现肿块；⑤发生不明原因肠梗阻。

以上各项只要存在1项，即可考虑复发性卵巢癌，出现2项肿瘤复发的可能性更大。

大约70%的卵巢癌患者血CA125水平在临床复发前4～6个月升高。

多数学者认为CA125诊断复发的敏感性为85.0%，特异性为91.3%，阳性预测值为94.8%，阴性预测值为77.8 %左右，假性预测值为2.0%以下。

复发性卵巢癌多发生于术后3年内，复发与多种因素有关，如临床期别、病理类型、残瘤大小、组织学分级、肿瘤相关抗原CA125高低、不规则治疗和耐药、腹腔积液细胞学、肿瘤家族史、淋巴转移阳性率等。

其复发部位是多处复发，可出现在盆腔或阴道其他部位、腹膜后或腹主动脉旁淋巴结、肝、脾、胰、胃结肠韧带、残存大网膜、膈、肠道等腹腔脏器以及胸膜、肺等部位，以盆腹腔和淋巴结多见。

3复发性卵巢癌的治疗3.1二次细胞减灭术二次细胞减灭术的应用尚存在争议，反对者认为二次细胞减灭术对此类患者多难以治愈，复发后平均存活期短（12～24个月）；难度高、并发症多；患者常有骨髓抑制，肝肾功能代偿能力差，将影响患者术后恢复及化疗的及时应用。

因此，目前认为二次细胞减灭术的选用应有一定的手术指征[1]。

二次细胞减灭术的应用与卵巢肿瘤的病理类型有关。

复发性卵巢生殖细胞肿瘤和性索间质细胞肿瘤，其二次细胞减灭术后化疗常取得满意效果，复发性交界性上皮性卵巢癌复发癌二次细胞减灭术后亦可获得较好疗效。

3.1.1二次细胞减灭术的应用目的：①争取全部或大部分切除复发的局部癌灶，为减轻肿瘤负荷、进一步化疗创造条件；②延长患者存活期，改善症状，提高存活质量；③利于选择术后化疗药物，术中区癌瘤行化疗药物敏感性试验（chemosensitivety test）为术后选择化疗药物提供依据[2] 。

3.1.2二次细胞减灭术的适应证：①首次治疗后间期较长的有症状的复发癌患者，即属于对铂类药物化疗敏感型间期6个月或12个月以上，但此种提法不统一；②单一复发病灶或局部复发并有可能切除的病灶；③复发症状如疼痛、肠道症状在术后有望获得显著缓解，并可延长存活期的患者；④全身状况良好、能承受手术，并有充分思想准备的患者。

3.1.3二次细胞减灭术的禁忌证：①不可能切除的复发病灶，手术风险太大或切除后并发症多者以首选化疗为宜；②癌性肠梗阻对化疗不敏感者，因患者全身状况差，实行手术有严重的并发症，病死率高；③在首次手术后一线化疗期间的复发癌，二次缩瘤效果常不满意，即使再次手术可能改善预后，也宜首先寻找有效的二线化疗而不宜首选二次细胞减灭术。

3.1.4二次细胞减灭术的预后因素：二次细胞减灭术后残存癌灶的大小、首次治疗后距复发间隔时间、二次细胞减灭术术前挽救性化疗的应用等均影响其预后。

3.2化疗复发性卵巢癌化疗方案的选择及制定应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解持续的时间和治疗方案本身的毒副反应等因素综合考虑，制定个体化的化疗方案。

同时应该了解初次手术的情况、有无先期治疗、术后化疗方案、化疗途径、疗效与毒副反应等。

对铂类药物的敏感性是影响后继化疗效果的最主要因素，无铂类药物治疗间隔期已经成为影响再次化疗疗效和化疗方案选择的最重要的独立因素。

无铂类药物治疗间隔期超过2年的患者，给予铂类+紫杉醇联合化疗，反应率可达84%～94%。

但随着疗程的增加，治疗间歇或无铂类药物治疗间隔期有逐渐缩短的趋势，且铂类药物的累积毒性影响后继治疗。

无铂类药物治疗间隔期界于6个月和2年之间的，可根据患者的具体情况选择其他二线化疗药物单剂或与铂类+紫杉醇的配伍方案。

铂类药物耐药者对再次铂类药物治疗的反应率低于20%。

虽然部分患者仍对铂类药物敏感，但累计的肾毒性或骨髓功能障碍极大影响了铂类药物的再次使用。

选用其他药物化疗，延长无铂类药物治疗间隔期可使铂类药物敏感性得到部分恢复。

复发性卵巢癌化疗时机一般认为是出现影像学可见病灶时给予化疗。

多数学者认为对单纯CA125增高即给予化疗持否定态度，研究显示CA125阳性预测值非100%，且从血清CA125增高到出现影像学可见病灶可能需要4～6个月或3～9个月的时间，少数人可达1～2年。

但对持续的CA125增高并排除非癌性因素所致者有考虑化疗的必要。

复发性卵巢癌药物及化疗方案：①对铂类药物敏感者仍首选铂类药物化疗。

有研究表明，对采用顺铂为基础的化疗后获得完全缓解12个月以后复发的患者随机分组进行紫杉醇或顺铂+阿霉素+环磷酰胺（PAC）方案化疗，结果PAC方案与单用紫杉醇相比较疗效无显著性差异。

也有文献报道，对肾功能无损害的铂类药物敏感患者，采用递增剂量的顺铂加口服足叶乙苷治疗，其疗效也可达60%。

近期有学者研究采用吉西他宾+卡铂[吉西他宾1 000 mg/m2，第1，8天给药；卡铂曲线下面积（AUC）=4，第1天给药，第28天重复1次，共6个疗程]和低剂量紫杉醇+卡铂周疗（紫杉醇60 mg/m2，卡铂AUC=4，每周给药，连续3周给药，休息3周后重复）治疗铂类药物敏感型患者，有效率分别达62.5%和84.2%。

②对铂类药物耐药的患者选择的药物主要有紫杉醇、拓扑替康、足叶乙苷、脂质体阿霉素、吉西他宾、多西紫杉醇、奥沙利铂和长春瑞宾等。

拓扑替康与铂类及紫杉醇无交叉耐药性。

对铂类及紫杉醇耐药患者，其治疗反应率达14%～48%，病情稳定的达48%。

也有报道，对铂类及紫杉醇耐药患者使用脂质体阿霉素或拓扑替康疗效相同，但脂质体阿霉素副反应小，有较高的成本-效益比。

一项研究表明，脂质体阿霉素治疗铂类耐药或抵抗的卵巢癌，总反应率达23.1%，中位反应持续时间为11.6周，在疾病稳定的患者中，中位疾病无进展期25.7周[3]。

另有报道脂质体阿霉素与吉西他宾合用总反应率达33%，中位无进展生存期3.8个月，中位总生存期为15.8个月[4]。

在卵巢癌治疗中，奥沙利铂单药或与其他化疗药合用的临床实验取得了令人鼓舞的效果，奥沙利铂+多西紫杉醇+吉西他宾的有效率达57%。

用奥沙利铂+紫杉醇+顺铂进行化疗的患者中反应率达86%[5]。

也有学者采用持续性拓扑替康腹腔给药，加口服足叶乙苷（拓扑替康1 mg/ m2，第1～15天腹腔灌注，足叶乙苷100 mg，第6～9天口服，28 d重复一疗程）和吉西他宾+紫杉醇（吉西他宾1 000 mg/m2，第1，8，15天静点，紫杉醇80 mg/m2，第1天静点）治疗，疗效可达38%和40%。

有报道，单用紫杉醇周疗（80 mg/m2）治疗铂类和紫杉醇耐药的卵巢癌，反应率达20.9% [6]。

3.3生物学治疗随着基础研究的不断深入，包括基因治疗和免疫治疗的卵巢癌生物学治疗作为肿瘤治疗的第四种治疗模式日益受到重视，成为传统手术治疗和化疗的有力补充。

3.3.1基因治疗基因治疗是将正常基因或治疗基因通过分子生物工程手段转入或转染癌细胞DNA系统中，通过对致癌基因的抑制或缺陷基因的修复以达到治疗疾病的目的。

目前有关卵巢癌基因治疗的研究主要有优化放化疗的效果、转移多药抗性免疫基因治疗增强宿主抗药免疫、恢复抗癌基因功能、封闭癌基因的表达等。

主要有如下方面：①p53基因治疗。

p53为重要的抑癌基因，p53基因突变可致细胞生长失控，卵巢癌有50%以上存在p53基因突变。

实验研究证实，向p53基因突变卵巢癌细胞导入野生型p53基因可使细胞凋亡，抑制肿瘤生长[7]。

②自杀基因治疗。

单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶（HSV-TK）基因治疗又称药物敏感基因治疗，是将微生物来源的前药酶基因导入肿瘤靶细胞中，其表达产物将无毒的药物前体转化为有毒的细胞毒性化疗药物，从而杀死靶细胞。

研究表明，复发性卵巢癌患者腹腔内给予HSV-TK基因联合更昔洛韦（GCV）、阿昔洛韦（ACV）、伐昔洛韦（VCV）和拓扑替康治疗可以使肿瘤体积缩小[8]。

③BRCA1基因治疗。

BRCA1基因是一种抑癌基因，部分卵巢癌患者BRCA1基因缺失。

研究表明转染BRCA1基因可抑制卵巢癌肿瘤生长[9]。

④反义基因治疗。

反义核酸又称“基因封条”，利用反义技术封闭，可刺激抑制卵巢癌细胞生长的细胞因子表达，可达到抑制肿瘤生长的目的。

复发性卵巢癌的基因治疗已进行了Ⅰ～Ⅱ期临床试验，但仍存在一定问题，如靶基因转染效率不高、基因表达率低、缺乏靶向性、有一定副反应等，有待进一步研究。

3.3.2免疫治疗随着免疫学和分子生物学的不断发展，各种免疫治疗不断出现，目前研究已涉及肿瘤疫苗、细胞因子、各种抗体及淋巴细胞等多种主动免疫治疗和被动免疫治疗。

其中细胞因子和过继性体外致敏淋巴细胞治疗对微小残余病灶具有一定的治疗作用。

免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。

研究主要集中在以下两个方面：①抗原治疗。

用于主动免疫治疗肿瘤细胞的疫苗有两类，即完整细胞疫苗和以抗原为基础的疫苗。

前者如：经各种方式处理或修饰、灭活的自体肿瘤细胞；后者如：肿瘤特异性抗原疫苗和DNA疫苗等。

卵巢肿瘤疫苗HER2/neu是目前研究较多的抗原，Ⅰ期临床试验中HER2/neu肽疫苗可以诱导较持久的T细胞免疫反应。

多数学者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验均显示抗原治疗可延长卵巢癌患者的生存时间。

②抗体治疗。

鼠源性单抗mAbB43.13 可诱导抗mAbB43.13可变取的抗体和CA125抗体，产生免疫反应的患者存活率得以提高。

对血管内皮生长因子(VEGF)的研究已进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验，VEGF在卵巢癌中有高表达，其受体抑制剂ZD1839正在复发性卵巢癌中进行Ⅱ期临床试验。

在对紫杉醇＋铂类药物治疗无效者的Ⅱ期临床试验中，观察到其口服受体抑制剂OSI774抗肿瘤效应及病情稳定的证据。

4复发性卵巢癌的预后复发性卵巢癌的预后极差，初次治疗后早期复发较晚期复发的预后更差。