氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求
软袋灭菌工艺验证
0.9%氯化钠注射液(100ml软袋)灭菌工艺验证报告验证工艺0.9%氯化钠注射液(100ml软袋)灭菌工艺验证车间输液 3 线验证方案制订：部门姓名日期品管部验证方案审核：部门姓名日期研发部生产部品管部验证方案批准：日期：验证结果审核：部门姓名日期研发部生产部品管部验证结果批准：日期：1．概述为了改善输液软袋外部的洁净度，本品种采取了双袋灭菌工艺。
内袋灌注药液后，再进行套外袋，内袋和外袋共同进行灭菌，避免了内袋和输液塞与外界环境的接触，给患者增加了安全感，也方便了医务人员，双袋输液进入手术室内即可使用。
本品为临床上常用的输液品种。
用于各种原因所致的失水，包括低渗性、等渗性和高渗性失水；高渗性非酮症糖尿病昏迷，应用等渗或低渗氯化钠可纠正失水和高渗状态；低氯性代谢性碱中毒等。
本公司按最终灭菌药品的工艺进行生产。
鉴于本品化学性能稳定，故采用115℃、35分钟的灭菌温度进行灭菌（Fo≥12），现将灭菌情况报告如下。
灭菌釜的型号：PSMD7280生产厂家：山东新华医疗器械股份有限公司本公司设备编号：灭菌釜的结构：PSMD型大输液水浴灭菌器为圆形筒体结构，灭菌室最高可承受0.27MPa压力。
筒体材料为8mm厚耐酸不锈钢，支座材料为碳钢板Q235B。
水浴灭菌器将蒸汽通过热交换器间接加热纯化水，并以循环喷淋方式对输液瓶进行加热灭菌，灭菌结束后，冷却水通过热交换器冷却纯化水，对输液瓶进行冷却，使产品温度降到60℃左右。
通常将待灭菌的产品放置在不锈钢架子里，软袋每车为18层，每层30袋，装载后用车子推入灭菌机内。
100ml软袋产品装载12车(约6480袋/批)。
灭菌柜采用计算机与程序逻辑控制器（PLC）进行自动化控制。
灭菌程序中的主要参数，如灭菌加热速率、压力、温度、时间及冷却速率都可根据不同产品的要求设定。
温度控制系统使用Pt 100探头6只。
一个探头测定循环水入口处的温度，另一个探头测量循环水出口处的温度，其余4个探头直接插入瓶内测定瓶内温度，与计算机控制系统相连，用于灭菌温度控制，只有当4个瓶内探头中的3只达到设定温度时，才开始记录灭菌时间。
大容量注射剂-工艺验证实施方案
1、概述1.1工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。
应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
1.2本工艺验证为大容量注射剂氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。
质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。
生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。
氯化钠为无色、透明的立方结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。
在水中易溶，在乙醇中几乎不溶，本品为氯化钠的等渗灭菌水溶液，用于电解质补充药。
氯化钠注射液软袋线生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。
作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。
作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。
按照工艺流程和SOP，分工序对氯化钠注射液生产过程的每个操作和技术参数的验证和分析，在验证分析的基础上，，进一步完善和确定生产工艺规程、岗位标准操作规程、关键技术参数, 并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。
2、验证目的与适用范围2.1验证目的：通过对氯化钠注射液软袋线生产工艺的验证，确定氯化钠注射液软袋线生产过成各岗位SOP的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。
证明在执行《氯化钠注射液软袋线生产工艺规程》的情况下，按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
产品质量可控，工艺稳定。
2.2适用范围：本验证方案适用于氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。
3、验证方案验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必不可少的，需在验证前批准3.1验证部门及职责3.1.1验证领导小组3.1.1.1组成成员：组长、副组长、成员。
氯化钠注射液检验操作规程
范围：氯化钠注射液职责：检验室对本规程的实施负责正文：1.性状——本品为无色或几乎无色的澄明液体。
2.鉴别2.1取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。
2.2取本品加醋酸氧铀锌试液生成黄色沉淀。
2.3取本品加硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加硝酸，沉淀复生成。
2.4取本品少量，置试管中，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，同时取碘化钾淀粉试纸放置试管口应显蓝色。
3.检查3.1PH值——取本品，依法检查，应为5.0—7.0。
3.1.1执行SOP-QM-418《pH值测定标准操作规程》。
3.1.2执行SOP-EM-304《PHS-3C型酸度计标准操作规程》。
3.2重金属取本品50ml,蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查，含重金属不得过千万分之三。
3.2.1执行SOP-QM-402《重金属检查标准操作规程》中的第一法。
3.3不溶性微粒——取本品1瓶,依法检查,应符合规定。
即≥10µm微粒数应≤10粒/ml，≥25µm 的微粒数应≤1粒/ml。
3.3.1执行SOP-QM-412《不溶性微粒检测标准操作规程》。
3.3.2执行SOP-EM-301《GWJ-3型注射液微粒分析仪标准操作规程》。
3.4细菌内毒素——取本品，依法检查，每1ml中含内毒素量不得过0.5EU。
3.4.1执行SOP-QM-415《细菌内毒素检查标准操作规程》。
3.5装量——取本品，依法检查，应符合规定。
3.5.1执行SOP-QM-401《最低装量检查标准操作规程》。
3.6澄明度——取本品，依法检查，漏检率不得大于3﹪。
3.6.1执行SOP-QM-413《澄明度检查标准操作规程》。
3.7无菌——取本品，依法检查，应无菌。
3.7.1执行SOP-QM-414《无菌检查标准操作规程》。
4.含量测定4.1精密量取本品10ml，加水40ml、2%糊精溶液5ml 与荧光黄指示液5--8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。
0.3乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液灭菌工艺验证报告(2011.5)1
xxx药业有限责任公司乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g（以左氧氟沙星计）与氯化钠0.9g）灭菌工艺验证报告编号：TES-VM0458-00一、验证项目名称玻璃瓶装乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g（以左氧氟沙星计）与氯化钠0.9g）灭菌工艺二、验证目的在设定灭菌程序下，分布于设备最冷点的产品能够达到产品无菌要求（即F0值＞10）。
三、验证起讫日期2011年02月12日至2011年02月27日四、验证小组成员职责xxx：负责验证的协调工作，对验证结果进行分析、评价并形成验证报告。
xxx：负责组织验证方案的设计、起草及实施，负责收集各项验证试验记录。
xxx：负责组织灭菌工段的生产工作。
xxx：负责组织实施验证相关的检测工作。
五、验证实施情况及结果由验证小组各项目负责人组织相关人员根据《乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g（以左氧氟沙星计）与氯化钠0.9g）灭菌工艺验证方案》按规定的方法步骤对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g（以左氧氟沙星计）与氯化钠0.9g）灭菌工艺进行验证，验证过程中进行灭菌工艺参数设置（ 121℃灭菌10min）；生物指示剂挑战试验。
设备运行正常，原方案无修改，验证记录完整，验证结果为腔室内最冷点能够保证F0值＞10；腔内冷点位置放置生物指示剂灭菌后微生物均被杀灭。
验证结果达到方案预定标准要求（详见验证记录）。
六、再验证周期拟定每两年定期进行再验证；工艺改变时进行再验证。
七、结论乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g（以左氧氟沙星计）与氯化钠0.9g）产品使用121℃灭菌10min能达到产品无菌要求（即F0值＞10），符合灭菌工艺要求。
建议使用此灭菌工艺参数对产品进行灭菌。
验证小组组长签名：年月日八、验证小组成员会签九、生产使用部门意见□同意。
氯化钠注射液方案
四车间氯化钠注射液工艺周期性验证方案（250ml：2.25g）编号：延边大学草仙药业有限公司验证文件题目四车间氯化钠注射液工艺验证方案文件编号版本号 1起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日验证方案会签单有关部门人员已同意本验证方案会签部门签名日期质量部年月日生产部年月日检验室年月日设备科年月日四车间年月日验证小组审批审批意见：批准人：批准日期：年月日目录1 验证目的2 验证范围3 验证机构成员及职责4 验证进度计划表5 有关背景材料5.1 产品概况5.2 背景5.3 生产工艺5.4 相关文件、规程5.5 相关设备6 验证内容6.1 人员6.1.1 人员培训6.1.2 人员健康检查6.2 原辅料、包装材料6.2.1 质量控制6.2.2 贮存条件6.3 生产环境及公共介质确认6.3.1 主要操作间温度和相对湿度6.3.2 主要操作间压差6.3.3 操作间清场确认6.3.4 纯化水6.3.5 注射用水6.3.6 压缩空气6.4 设备确认6.4.1 设备清洁状态确认6.4.2 设备维护保养及运行状态确认 6.5 生产工艺文件6.5.1 工艺文件的正确性6.5.2 操作指令的明确性6.6 浓配工艺确认6.7 活性炭溶解性确认记录6.8 活性碳吸附性能确认6.9 稀配工艺的搅拌回流时间确认6.10 精滤工艺确认6.11 灌装工艺确认6.12 封口工艺确认6.13 灭菌工艺确认6.14 药液从配制到灭菌的时间间隔确定表6.15 包装工艺确认6.16 成品质量检验6.17 质量保证7 日常监控及验证周期8 验证结果分析9 验证结果评价与建议10 结果异常时的纠编措施11 最终批准12 验证实施人员13 验证实施时间14 附件1 验证目的为了评价《氯化钠注射液工艺规程》的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的氯化钠注射液。
氯化钠注射液工艺验证方案
编号：2011-SYFAGY002验证方案页号：1/13目录1.引言1.1.概述1.2.目的1.3.相关文件2.产品生产工艺示意图3.标准3.2.清洗后聚丙烯输液瓶的合格标准3.3.封口的合格标准3.4.配制、过滤及洗灌封完成后药液的标准3.5.灭菌后的半产品合格标准3.6.灯检后半成品合格标准3.7.检漏后半成品合格标准3.8.贴签合格标准4.验证职责5.验证的实施6.验证的周期7.验证报告及评价1.引言1.1.概述公司聚丙烯输液产品已经生产一年，根据验证周期按照公司验证总计划对其工艺的稳定性及重现性进行考察，再验证；其产品工艺是由制备工艺用水、配制、理瓶、洗灌封、灭菌、灯检、检漏、贴签、装箱入库的各工序组成。
氯化钠注射液用采用工艺采用浓配法和稀配法相结合的工艺。
该工艺在配制的过程中，通过在浓配罐中加适量活性炭（约0.2%），并采用加热搅拌，使药液与活性炭充分接触，以彻底吸附或除去药液中热原、细菌、色素等其它杂质。
再搅拌、循环回料15-20min。
稀配药液依次通过串联的微孔过滤器、除菌过滤器进入高位槽，在重力作用下药液从高位槽恒速自流通过灌装机分料管，由于灌装机恒速旋转，料斗又在灌装机内按圆形等距排列，这使通过灌装机分料管的药液均匀地分配到各料斗内进行灌装。
对除菌滤芯进行了完整性检验检测，以确保其安全可靠。
在洗瓶、灌装、封口工序选用了目前较先进的洗灌封（三位一体）联动机。
洗瓶工序：纯化水（或洗瓶后回收注射用水）内外冲洗9工作位（内洗6个工作位，外洗3个工作位），洁净气内吹洗3工作位，注射用水内冲洗6个工作位，最后洁净气内外吹洗各3个工作位后转向灌装工序；灌装工序：采用恒速等距自流式原理灌装，灌装时机械手夹住瓶口部对准灌装口，防止药液外溅，保证装量的均衡；封口工序：采用双层加热板进行非接触热熔式焊盖封口，当瓶盖与瓶口端面同时加热熔化成糊状时，瓶盖下行与瓶口压合熔焊在一起。
灭菌工序选用目前国际上对瓶装液体进行灭菌处理的先进设备--水浴式灭菌器。
氯化钠注射液,稳定性试验,验证方案
安徽捷众生物化学有限公司0．9%氯化钠注射液稳定性试验验证方案文件编号：QY.TS.01.001–00批准日期：年月日实施日期：年月安徽捷众生物化学有限公司0．9%氯化钠注射液稳定性试验验证方案目录1. 概述2. 验证的目的及原则2.1验证的目的2.2验证的原则3. 验证准备3.1验证涉及部门3.2验证人员及职责3.3验证试验前准备4. 验证的仪器设备5. 稳定性试验的基本要求5.1取样5.2基本要求6. 验证的项目6.1影响因素试验6.1.1高温试验6.1.2高湿度试验6.1.3强光照射试验6.2加速试验6.3长期试验7. 验证结果与总体评估7.1验证结果7.2验证总体评估1. 概述1.1药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
1.2稳定性研究是药品质量控制研究的内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关，其具有阶段性特点，贯穿原料药（API）制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般是与药品的临床研究，在药品临床研究期间和和上市后还应继续进行稳定性监测和研究。
2.验证的目的及原则2.1验证的目的2.1.1稳定性试验的目的是考察原料药，中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间变化的规律，为药品的生产包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保证临床用药的安全。
2.1.2并通过持续稳定性考察可以检测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2.2验证的原则2.2.1上市前研发阶段应进行全面的稳定性试验，以得到注册所有数据。
在数据用于证明环境因素对产品特性的影响，已确定包装贮存条件、复验周期（API而言）和有效期。
2.2.2已上市阶段，产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察。
监测已上市的药品的稳定性以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），也用于考察产品上市后包装、质控、使用条件等诸多方面重大的变更对产品稳定性的影响。
氯化钠注射液工艺规程
页号：1/18目录1. 产品简介2. 处方和依据3. 产品工艺流程图4. 主要房间设备说明表5. 工艺质量监控点6. 原辅包装材料清单、质量标准及批量处方7. 工艺操作要求和技术参数8. 中间产品质量标准和贮存9. 成品质量标准和贮存10. 劳动组织与岗位定员11. 文件变更表12. 附件1. 产品简介1.1 品名氯化钠注射液1.2 代码 00-0091.3 剂型大容量注射剂1.4 规格 250ml：2.25g1.5 包装聚丙烯输液瓶装，40瓶/箱1.6 贮藏密闭保存1.7 有效期 36个月1.8 批次量 16000瓶/批1.9 生产线 J线2. 处方和依据2.1 处方氯化钠 9g ；注射用水加至1000ml2.2 依据国家食品药品监督管理局批件批准文号：国药准字H20093237页号：2/18文件名称：氯化钠注射液工艺规程编号及修订号：STP—03007 11 复印号：3. 产品工艺流程图D级区C级区C级背景下的A级区一般区页号：3/184. 主要房间设备说明表页号：4/18页号：5/18页号：6/18页号：7/185. 工艺质量监控点页号：8/18页号：9/186.原辅包装材料清单、质量标准及批量处方7. 工艺操作要求和技术参数7.1 浓配7.1.1 生产前检查：每日生产前检查生产设备、过滤器已清洁、灭菌，状态标志明显；所用称量器具、各类仪表、仪器在校验周期内，标志明显；上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前；每批生产前检查设备情况应正常；已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物，生产现场卫生整洁；换好本批生产状态标志，操作文件、批生产记录应齐全；本批所需原、辅料已备齐，并与称量记录一致。
7.1.2 原辅料的领用：车间领料人员按生产部下发的批生产指令的限料量由仓库领料至车间物流通道外清间。
所领到的原辅料脱除外包装后用纯化水擦拭清洁，然后用75%的乙醇擦拭消毒后进入缓冲间。
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氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求
一、验证背景
我公司申报的氯化钠注射液（10ml:90mg）灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准，理由是：灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等，对灭菌验证结果无法评价。
经讨论，现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证，主要针对变更后的灭菌工艺即121℃15min进行验证。
二、验证对象
普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证同步进行。
放样产品：氯化钠注射液（10ml:90mg）
批量：1.9万支（灭菌柜10m满载能力为：244支/盘×36盘/车×2车/柜，共约17568支）
批次：三批
灭菌柜：普药车间B236-O003
灭菌条件：121℃15min
进行灯检、不印包
三、验证项目要求
1、普药车间灭菌柜性能确认
同以前做的灭菌柜性能确认相同，空载、满载热分布均运行三次。
唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液（10ml:90mg）。
验证所需项目如下：
1.1热分布（1）每次运行均需列出最高温度，最低温度，平均温度，F0最大值，F
最小值，对应探头位置；计算出最高温度和最低温度的温差，最高温度和平均0
温度的温差，最低温度和平均温度的温差。
可列表如下：
（2）最后将三次运行的数据按照下表进行总结：
验证内容项目
结果
数值位置
空载热分布
最高温度和位置
最低温度和位置
最高温度和最低温度的最
大波动值
/ 最高温度和平均温度的最
大波动值
/ 最低温度和平均温度的最
大波动值
/
满载热分布
最高温度和位置
最低温度和位置
最高温度和最低温度的最
大波动值
/
最高温度和平均温度的最
大波动值
/ 最低温度和平均温度的最
大波动值
/
F
最小值（冷点）及位置
F
最大值（热点）及位置
注：a、需提供取样点（冷、热点）的灭菌曲线、灭菌平台期（平衡时间+保温时间）数据；验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外，还需提供试验后的比对结果。
b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。
c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。
1.2生物指示剂试验：须列出生物指示剂来源（厂家）、批号、生物指示剂名称（菌种名）、D值。
2、氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证
需做全套工艺验证。
3、成品及稳定性样品取样
取样时间：灭菌后
取样地点：灭菌后室
取样位置及对象：
位置成品测试稳定性考察样品
冷点化测20支，无菌30支/
热点化测20支，无菌30支加速样品200支，长期样品450支注：鉴于每年10ml规格121℃15min的灭菌柜性能确认的冷热点会漂移，最好将12个探头位置对应的样品取样点标记好，等验证仪数据导出得到冷热点后再取出冷点、热点的样品。
四、准备工作
请金桥设备科提前准备好灭菌柜验证方案，金桥技术科提前准备好批记录、工艺验证方案，并做好培训工作。
五、参考文献
1. 霍秀敏.欧盟灭菌方法选择决策树介绍.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2007年1月29日.
2. 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2008年6月6日.
3.蒋煜、张豹子.注射制剂变更灭菌工艺的研究思路.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2012年4月18日.
4. 石靖、高杨、蒋煜等.注射剂灭菌/除菌工艺验证基本要求及CTD主要研究信息汇总表相关部分撰写建议.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2012年12月25日.
5. 殷志勇、王立新、蒋煜.注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2013年4月17日.
6. 灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2013年8月20日.
7. 糖盐水相关变更的主要研究信息模板.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2014年7月15日.
8. 国家食品药品监督管理局.国家食品生产验证指南（2003）.化学工业出版社.。