第八章抗生素
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药物化学第八章抗生素优秀课件
H
OH
O
O
R NHBiblioteka HSON
H
H OH
O
Penicillins O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Penicillins
Cephalosporins
立体结构
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
结构特征
• 都具有一个四元的β-内酰 胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和 邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻O 的碳原子连有
一的个诺R羧卡基 菌N素(具H除有外单)环结构 • β-内酰H胺环氮原S 子的3位
有一个O酰胺基N 侧链H
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、概述
αβ
N O
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
β-内酰胺环的作用
• 发挥生物活性的必需基团
HHH
N
S
O CN O HO ONa
HHH
N
S
O
OO
N
H
O
OH
08 第8章 抗生素
第8章抗生素一、教学大纲基本要求抗生素的定义、拮抗作用、抗生素的抗菌性能、抗菌机制以及一些重要抗生素的化学和医疗特性。
二、本章知识要点（一）抗生素的概况早期抗生素的定义是指是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。
随着抗生素研究和生产的发展，抗生素的来源已不仅仅限于微生物，也包括高等动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能方面也不仅仅限于抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫、抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也包括在抗生素这个范畴内。
目前已知的天然抗生素有上万种，其中近半数为放线菌所产生。
一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，人们正是通过对它的深入研究陆续分离得到了多种抗生素的。
（二）抗生素的抗菌性能各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。
抗生素的抗菌作用和一般消毒剂有所不同，抗生素是作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。
由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下特点：1、选择性作用因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓的抗菌谱。
有的抗生素抗菌谱较窄，有的则较宽，这类抗生素称为广谱抗生素。
2、选择性毒力抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力，这称为抗生素的选择性毒力。
通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力构成感染症的化学治疗的基础。
3、引起细菌的耐药性细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药性。
耐药菌的出现是医学上的严重问题。
目前除设法寻找新的抗耐药菌的抗生素外，在临床上应该合理使用，避免滥用，以防止耐药菌的产生。
第八章抗生素12ppt课件
3．粘肽转肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）：是细菌 细胞壁合成过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由
N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后
在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞 壁。b-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使 其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细 菌死亡。 4．抗菌活性 （antibacterial activity）： 是指药物抑制或 杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养 基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），能够杀灭培养基内细菌或 使菌数减少99.9%的最低浓度称之为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）。
H
N2 O1 5 CH3
5
6 1
3
42 1
6
H
O
4 3 2 Cl
O
2-（5-甲基-3-（2-氯苯基）异噁唑乙酰基
2-（5-甲基-3-（苯基）异噁唑乙酰基
1
Cl
2O 5
N
CH3
2 3
1
2 34 1
3
F
2
2 O1 5 N
CH3
1 3 42 1
4 5 6 Cl
4 5 6 Cl
O
O
2-（5-甲基-3-（2-氟-6-氯苯基）异噁唑乙酰基
非奈西林
丙匹西林
②引入空间位阻较大基团
1
R1
2
2O
N
3
5 4 2
CH3 HH
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
第八章 抗生素共98页
6-APA
生产 250吨/
需 七 千
月，可
吨
合成阿
玉
莫西林
/
米
250*1.7
每
倍
月
7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍
9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。
饲料中加入少量金霉素、土霉素可 使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
性质不稳定易发生开环导致失活。
二、分类：经典结构药物 P259
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
1、两者结构特征及性质比较
第八章 抗生素 （Antibiotics）
抗感染药物
一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。
二、分类： 1、按病原性微生物 细 菌：β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑
2、根据来源 天然： 微生物发酵
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
Penicillins理化性质
HH
RCH2CONH
S
1）白色结晶、略溶于水
N O
COOH
第八章 抗生素1
– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高疗效
6
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和 氯霉素
2
Introduction
• 应用
– 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染 性疾病；
– 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； – 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。
3
发展
• 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; • 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; • 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢
– Fleming
– 化学家和经过生物 学训练或具有生物 学知识的行家之间 的合作是非常关键 之处，这也是在此 之前对大批已知抑 制剂的研究成果甚 少的原因之所在。
– Florey
26
1、青霉素G （Penicillin G）
O HH
N
S
H
N
O
COOH
苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素
（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）
27
1.1 结构特征
• 由－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部 分组成；
• 由Cys、Val和侧链组成；
O HH
N
S
6
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和 氯霉素
2
Introduction
• 应用
– 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染 性疾病；
– 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； – 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。
3
发展
• 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; • 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; • 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢
– Fleming
– 化学家和经过生物 学训练或具有生物 学知识的行家之间 的合作是非常关键 之处，这也是在此 之前对大批已知抑 制剂的研究成果甚 少的原因之所在。
– Florey
26
1、青霉素G （Penicillin G）
O HH
N
S
H
N
O
COOH
苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素
（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）
27
1.1 结构特征
• 由－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部 分组成；
• 由Cys、Val和侧链组成；
O HH
N
S
第八章 抗生素
RCOHN
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RCOHN
S
HO
一、青霉素类抗生素
主要结构及结构改造部位：
α -OCH3取代
形成各种酰胺亚胺等
氧化为砜 S
β H2N
N O COOH 形成盐
青霉素的过敏反应原因
目前，一致认为，青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中β 内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种青霉素都能形成含有相同的抗 原决定簇，所以极易发生交叉过敏。
第二节
β-内酰胺类抗生素
作用机制：抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（或称为粘肽转肽酶） 的功能，使细菌不能合成细胞壁粘肽，从而杀灭细菌。
β -内酰胺类抗生素包括：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳 青霉烯类和单环β -内酰胺类。
X H S N O COOH X=H, -OCH3 H H O H N SR COOH R1COHN N O R2 R3 H H N O COOH OCH3 H X RCOHN Y O COOH X=O, S N Y
H2N N O COOR1 RCH N OCH3 S N O COOR1 R2 Girard T H2N O COOR1 S R2 RCH N RCHO O COOR1 OCH3 N S R2 N S R2 LiOCH3, CH3OH t-BuOCl
四）青霉素的合成 以6-APA为原料的半合成青霉素的合成途径或方法： [6-APA的获得：以青霉素裂解酶（酶法）或PCl5-Py（化学裂解法）除去氨基 上的酰基得到] 1）直接将6-APA悬浮在水－有机溶剂的混合溶剂中，冰水浴冷却下，用碳酸氢钠 或三乙胺调节到弱碱性，缓慢加入活性酯或侧链酸的酰氯，先于低温下反应一 段时间，再于室温下反应，然后根据产物的性质，通过萃取、调节到pH1~2等 方法，将产物提取出来，再将其制备成钠盐或钾盐。
抗生素
临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于 β-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进 行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成 青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。
三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素C和头霉素C
由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ，抗菌活性比较低。 头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性； 对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第 一、二、三、四代头孢菌素。
B. 临床应用及特点
临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎 球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 优点：副作用小。 缺点:
不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶 液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。
(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)
某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶， 如β-内酰胺酶，产生耐药性。
β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基 侧链。
H H RCOHN N O COOH Penicillins Cephalosporins S RCOHN O N H H S CH2Ac H H RCOHN N O COOH Carbapenems R S
第八章 抗 生 素 Antibiotics
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（5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用
第八章抗生素
3、临床用途
主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会 引起过敏反应
4、缺点
对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应
H N
S Me 第一个用于临床的
N Me 耐酶青霉素，但不
OO
COOH 能口服，活性较低
M eticillin 第八章抗生素
苯唑西林（Oxacillin）
O
HH
N
N H
6
5 S4
CH3
O
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强
临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染
第八章抗生素
（一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG)
——第一个用于临床的抗生素
O
1、结构特点
H
H N
O
S Me N Me
COONa
（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R） （2）两个环的张力较大 （3） β-内酰胺环的羰基和第八N章的抗生孤素 对电子不能共轭
2、性质
第八章抗生素
5、结构改造 ⅰ、对C6侧链进行改造
（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 β-内酰胺环转移
H O
H
O
N
S Me 可口服
N Me O
PV
COONa
第八章抗生素
H
RCOHN 6
7
O
CH3 R= CHOC6H5
C2H5 R= CHOC6H5
N3 R= CHC6H5
H
口服完全吸收
oH N
S Me
NH2
N O
Me O
OO
匹氨西林(Pivampicllin)
第八章抗生素
6、青霉素类药物的构效关系
四元环骈五元环是活性必需，
C6-α-H的取代
骨架上存在三个手性中心
活性降低，换成
-OMe, 具有耐酶
HH
特点
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
6-位侧链的各种基团的引入
青霉烯
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
第八章抗生素
氧青霉烷
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺
3
2
4 N1
O
M onobactam
第八章抗生素
三、作用机制
抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， β-内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡
β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需 基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细 菌发生酰化作用，抑制细菌的生长
同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子 张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环 导致失活
第八章抗生素
非典型的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯
6
5
4 3
7 N1 2
O
C arbapenem
可解决PG的抗菌谱、
C2-COOH是必需基团，可
不耐酶和不耐酸等问题
进行成酯修饰，醇失活
第八章抗生素
7、半合成青霉素的方法
竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制 第八章抗生素
Ⅰ、青霉素类
结构特点：
β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH
RCO
酰胺侧链
H
β-内酰胺环
H N
S Me
N Me O
COOH
四氢噻唑第八章抗生素
6-APA
H2N
H
4
6
5
S Me
3
N Me
O1
2
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
C arb en icillin SO 3 H 磺 苄 西 林
C arb en icillin COOH 羧 苄 西 林
第八章抗生素
对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强
ⅱ、 C6-α-H引入甲氧基
COOH
H OMe
S
N
Me
O
N
O
Me
COOH
Tem ocillin替 莫 西 林
第八章抗生素
ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药
阿莫西林(Amoxicillin)
HO
H
oH N
S Me
NH2
N Me O
COOH
对羟基苯甘氨酸第八章抗生素 R构型的左旋体
H
oH N
SMe
N Me氨 苄 西 林 (A m picillin)
O
H 2N
COOH
A m p icillin NH 2 氨 卞 西 林
HO
A m oxicillin
NH 2 阿 莫 西 林
（1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 （2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，
生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛 （3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成
青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，
它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛
第八章 抗生素
(antibiotics)
一、来源
(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成
二、应用
抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用
第八章抗生素
三、分类
β-内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类
第八章抗生素
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam antibiotics)
第八章抗生素
性质：
在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸
o
N O
HH
H N
S Me
O O
N Me COOH
pH3.8,Cu+
o N NH O
N O
H
OH
HS
第八章抗生素
（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效
一、分类
HH
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
HH
RCOHN 7
S5
6
4
N O8 1
3 CH2A
2
COOH
青霉素类(penicillins)
头孢菌素类 (cephalospo
β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环 组成的β-内酰胺环的抗生素
H
5 S4
CH3
3
N
1
2
CH3
COOH
非奈西林(Phenethicillin)
丙匹西林（Propicillin）
阿度西林（Azidocillin）
第八章抗生素
（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加
甲氧西林（meticillin）
HH
o O
第八章抗生素
3、临床用途
主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会 引起过敏反应
4、缺点
对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应
H N
S Me 第一个用于临床的
N Me 耐酶青霉素，但不
OO
COOH 能口服，活性较低
M eticillin 第八章抗生素
苯唑西林（Oxacillin）
O
HH
N
N H
6
5 S4
CH3
O
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强
临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染
第八章抗生素
（一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG)
——第一个用于临床的抗生素
O
1、结构特点
H
H N
O
S Me N Me
COONa
（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R） （2）两个环的张力较大 （3） β-内酰胺环的羰基和第八N章的抗生孤素 对电子不能共轭
2、性质
第八章抗生素
5、结构改造 ⅰ、对C6侧链进行改造
（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 β-内酰胺环转移
H O
H
O
N
S Me 可口服
N Me O
PV
COONa
第八章抗生素
H
RCOHN 6
7
O
CH3 R= CHOC6H5
C2H5 R= CHOC6H5
N3 R= CHC6H5
H
口服完全吸收
oH N
S Me
NH2
N O
Me O
OO
匹氨西林(Pivampicllin)
第八章抗生素
6、青霉素类药物的构效关系
四元环骈五元环是活性必需，
C6-α-H的取代
骨架上存在三个手性中心
活性降低，换成
-OMe, 具有耐酶
HH
特点
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
6-位侧链的各种基团的引入
青霉烯
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
第八章抗生素
氧青霉烷
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺
3
2
4 N1
O
M onobactam
第八章抗生素
三、作用机制
抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， β-内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡
β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需 基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细 菌发生酰化作用，抑制细菌的生长
同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子 张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环 导致失活
第八章抗生素
非典型的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯
6
5
4 3
7 N1 2
O
C arbapenem
可解决PG的抗菌谱、
C2-COOH是必需基团，可
不耐酶和不耐酸等问题
进行成酯修饰，醇失活
第八章抗生素
7、半合成青霉素的方法
竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制 第八章抗生素
Ⅰ、青霉素类
结构特点：
β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH
RCO
酰胺侧链
H
β-内酰胺环
H N
S Me
N Me O
COOH
四氢噻唑第八章抗生素
6-APA
H2N
H
4
6
5
S Me
3
N Me
O1
2
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
C arb en icillin SO 3 H 磺 苄 西 林
C arb en icillin COOH 羧 苄 西 林
第八章抗生素
对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强
ⅱ、 C6-α-H引入甲氧基
COOH
H OMe
S
N
Me
O
N
O
Me
COOH
Tem ocillin替 莫 西 林
第八章抗生素
ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药
阿莫西林(Amoxicillin)
HO
H
oH N
S Me
NH2
N Me O
COOH
对羟基苯甘氨酸第八章抗生素 R构型的左旋体
H
oH N
SMe
N Me氨 苄 西 林 (A m picillin)
O
H 2N
COOH
A m p icillin NH 2 氨 卞 西 林
HO
A m oxicillin
NH 2 阿 莫 西 林
（1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 （2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，
生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛 （3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成
青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，
它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛
第八章 抗生素
(antibiotics)
一、来源
(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成
二、应用
抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用
第八章抗生素
三、分类
β-内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类
第八章抗生素
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam antibiotics)
第八章抗生素
性质：
在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸
o
N O
HH
H N
S Me
O O
N Me COOH
pH3.8,Cu+
o N NH O
N O
H
OH
HS
第八章抗生素
（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效
一、分类
HH
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
HH
RCOHN 7
S5
6
4
N O8 1
3 CH2A
2
COOH
青霉素类(penicillins)
头孢菌素类 (cephalospo
β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环 组成的β-内酰胺环的抗生素
H
5 S4
CH3
3
N
1
2
CH3
COOH
非奈西林(Phenethicillin)
丙匹西林（Propicillin）
阿度西林（Azidocillin）
第八章抗生素
（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加
甲氧西林（meticillin）
HH
o O