药物动力学常见参数及计算方法PK-29页精选文档
药物动力学常见参数及计算方法PK共29页
1.药物动力学及其常见参数 2.常用软件及其使用方法
JILIN UNIVERSITY RESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM
2019年5月15日
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药物动力学
药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动 力学，英文名为：pharmacokinetics，PK
I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征.
II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰
药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律 而建立的模拟数学模型。常用的有房室 模型和消除动力学模型。
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房室模型
房室（compartment）
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15810100000
非线 性
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2.5 线 性
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非线性消除动力学模型
某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除 不能按浓度比例消除,称为“非线性药代”
其模型方程是米氏方程:
非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线
2019/10/2
非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线
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线性或非线性动力学的比较
线性
非线性
AUC
T1/2 Cmax 模型 动力学
与剂量呈直线关系 与剂量呈正比
基本不变 与剂量基本呈正比 房室模型 一级动力学
C-T图 lnC-T图 药物
2019/10/2
药物动力学常见参数及计算方法PK
药物动力学常见参数及计算方法PK药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
常见的药物动力学参数有药物在体内的最大浓度（Cmax）、时间达到最大浓度的时间（Tmax）、药物的终止半衰期（t1/2）、药物曲线下面积（AUC）等。
Cmax是药物在体内达到的最大浓度，通常用于评估药物的吸收程度。
Cmax的计算方法是在时间轴上，找到药物浓度时间曲线上的最高点即可。
Tmax是药物达到最大浓度的时间，通常用于评估药物的吸收速度。
Tmax的计算方法是在药物浓度时间曲线上，找到最高点所对应的时间点。
t1/2是药物的终止半衰期，表示药物浓度下降到初始浓度的一半所需的时间。
t1/2的计算方法是根据药物浓度时间曲线的下降速率进行计算的。
AUC是药物曲线下面积，表示药物在体内的总体暴露程度。
AUC的计算方法有多种，例如药物面积法、梯形法等。
其中，药物面积法是将药物浓度与时间的数据进行积分，得到曲线下的面积，即为AUC。
计算Cmax、Tmax、t1/2和AUC的方法是通过药物浓度测定数据和相应的数学模型进行计算的。
常见的计算方法包括非线性回归分析、模型无需的方法、工程模型等。
此外，还有其他的药物动力学参数，例如清除率（CL）、分布容积（Vd）等。
清除率表示单位时间内清除药物的能力，计算方法为CL = Dose/AUC；分布容积表示药物在体内分布的广泛程度，计算方法为Vd = Dose/(C0*0.693)，其中C0为给药后初始药物浓度。
总之，药物动力学参数的计算方法多种多样，需要根据具体药物的特点和实验数据进行选择。
这些参数可用于评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而指导药物的合理使用和剂量调整。
药物动力学常见参数及计算方法
药物动力学常见参数及计算方法药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程。
常见的药物动力学参数有生物利用度（bioavailability）、药物半衰期（half-life）、分布容积（volume of distribution）、清除率（clearance）等。
1. 生物利用度（bioavailability）：生物利用度指的是药物经过各种途径给予后，进入体内的药物与给予相同剂量的静脉注射后进入体内的药物之间的比例。
一般使用以下公式计算生物利用度（F）：F = (AUCoral / Doseoral) / (AUCiv / Doseiv) x 100%其中AUCoral是经口给药后药物浓度-时间曲线下的面积，Doseoral 是经口给药的剂量，AUCiv是静脉注射后药物浓度-时间曲线下的面积，Doseiv是静脉注射的剂量。
2. 药物半衰期（half-life）：药物半衰期是指体内半数药物被清除的时间。
通常使用以下公式计算药物半衰期：t1/2 = 0.693 / Kel其中Kel是药物的消除速率常数，可以通过药物浓度-时间曲线的斜率计算。
3. 分布容积（volume of distribution）：分布容积是指在达到平衡浓度状态下，体内的药物分布范围或分布成分。
一般使用以下公式计算分布容积：Vd = Dose / Cp0其中Dose是给药的剂量，Cp0是给药后的初始浓度。
4. 清除率（clearance）：清除率是指单位时间内清除体内药物的能力。
一般使用以下公式计算清除率：Cl = Dose / AUC其中Dose是给药的剂量，AUC是药物浓度-时间曲线下的面积。
除了以上常见的参数和计算方法，还有其他的药物动力学参数，如血浆蛋白结合率、药物间互作用等。
需要根据具体情况选择合适的参数和计算方法进行分析。
同时，药物动力学参数的计算还可能受到个体差异、药物代谢机制等因素的影响，因此需要综合考虑多种因素来进行分析和解释。
药物动力学常见参数及计算方法PK
根据药物动力学原理，制定合理的联合用药方案，提高药物治疗效果，减少不良反应和药物浪费。
联合用药方案
药物作用机制研究
药物疗效评估
药物经济学评价
新药开发和药物评价
通过药物动力学研究，深入了解新药的作用机制和靶点，为新药的进一步研发提供科学依据。
根据药物动力学参数和模型，评估新药的疗效和安全性，为新药的上市审批提供科学依据。
预测药物在体内的药效和安全性
01
通过药物动力学研究，可以了解药物在体内的药效和毒性，为临床用药提供科学依据。
优化给药方案
02
通过药物动力学研究，可以制定更为合理的给药方案，如给药剂量、给药频率和给药途径等，以提高药物的疗效并降低不良反应。
指导新药研发
03
在新药研发过程中，药物动力学研究可以帮助评估药物的吸收、分布、代谢和排泄特性，为新药的进一步开发和优化提供依据。
房室模型概述
房室模型是一种将机体划分为一系列假设的隔室或房室的模型，用于描述药物在体内的分布、吸收、代谢和排泄过程。
一室模型
一室模型是最简单的房室模型，假设药物在体内均匀分布，并具有相同的消除速率。
多室模型
多室模型将机体划分为多个隔室，每个隔室具有不同的药物分布和消除速率，更准确地描述药物在体内的动态变化。
药物动力学的研究目的
01
通过药物动力学研究，医生可以了解药物的疗效和安全性，为患者制定更为合理的用药方案。
药物动力学是临床合理用药的基础
02
通过优化给药方案，可以确保药物在体内达到最佳浓度，从而提高治疗效果。
药物动力学有助于提高药物治疗效果
03
通过了解药物的代谢和排泄特性，可以降低因过量或不足引起的毒副作用和不良反应。
药物动力学常见参数跟计算方法PK资料文档
曲线 直线 多数药物
与剂量呈曲线关系 与剂量呈超比例增加
大剂量时,T1/2延长 与剂量呈超比例增加
米氏方程模型 非线性动力学 先零级,后一级 先直线后曲线 先曲线后直线 少数药物
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药代动力学参数及其意义
吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表观分布容积.
Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数 t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,
常见参数-生物半衰期
生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个 参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆 或血清）的衰变来求出。
t1/2=0.693/Ke
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C-T 曲线
lnC-T 曲线
一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者)
决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ
dC/dt＝－kCn
• 一级消Leabharlann 动力学 • 零级消除动力学16:18:10
9
消除动力学模型
表达式 积分转化 最主要特点
一级消除动力学 零级消除动力学
dc/dt＝－kC Ct＝C0e-kt 恒比消除
dc/dt＝－k Ct＝C0－kt 恒量消除
16:18:10
10
l1n100C0000
限速消除(20mg/L)/h
药物动力学常见参数及计算方法PK解析
00:37:10 3
房室模型
房室（compartment）
房室的划分是相对的
房室模型的客观性
房室模型的时间性
房室划分
单室模型
多室模型
房室模型的抽象性
开放式和封闭式模型
中央室 周边室
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谢谢大家！
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药代动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法， 也可用样条函数法求得。 AUC0→t AUC0→∞ = AUC0→t+Ct/λZ AUC0→∞ 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用 度的基础数值。
A= Vd· C Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUC· Ke)
VZ
或者
VZ/F VSS/F
VSS
00:37:10
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Vd 表观分布容积
C = D / Vd
Vd = D / C
Vd = 体内药量/血中浓度
动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器
00:37:10 7
模型的选择和拟合度问题
最小AIC (Akaike’s information criterion) 准则; F检验法
药物动力学常见参数及计算方法
中央室周边室
08:58:25×τ)
ss,av AUC (C ss,av 之下）
给药间隔时间（AUC ss
AUC (单剂量)AUC (1,t)
小时浓度Css,max Css,min
给药量与消除量相等时药时曲线在同一级水平上作周期性的重复变化，此时的平均药浓称为C
ss。
谷值(C
min )应高于有
才能产生安全可靠的持续药效。
设计多剂量给药方案中具有重要意义，因其决
定长期用药时药效的高低及毒副作用的大小。
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坪浓度（Css)的高低与日用药总量成正比波动幅度与每日用药量成正比
用药量恒定时，坪浓度的高低限之间的波增加给药剂量不能缩短达到稳态时间，也不能按比例延长药物的消除时间
趋坪时间需要4-5个半衰期，达稳态后给
30
31202530
重复维持量Therapeutic
level
间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到C ss T （h)
♦给药间隔♦
给药间隔Css,max
23.1
20.3
18.9
17.4
谢谢大家！
08:58:2547。
药物动力学常见参数及计算方法PK
其药代学特征是:静注的 其药代学特征是 静注的lnC-T曲线 静注的 曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 开始血药浓度呈曲线下降 后来逐渐转成直线 其药代参数是: 其药代参数是 Vm 最大消除速率 反映限速时的消除速率 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数 反映曲线转变中点的血药浓度 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度
常见参数-体内总清除率
体内总清除率 （total body clearance, TBCL, Cl）：等于代 谢清除率加肾清除率。
TBCL=A/AUC
15:19:21
24
常见参数-生物利用度
生物利用度（bioavailability, F)：
F=(Div × AUCoral / Doral × AUCiv) × 100% Fr=(Dstandard × AUCtest / Dtest × AUCstandard) × 100% A=Ke × Vd × AUC
15:19:21 15
药代动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法， 也可用样条函数法求得。 AUC0→t AUC0→∞ = AUC0→t+Ct/λZ AUC0→∞ 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用 度的基础数值。
VZ
或者
VZ/F VSS/F
VSS
15:19:21
20
Vd 表观分布容积
C = D / Vd
Vd = D / C
体内药量/ Vd = 体内药量/血中浓度 药物全身分布 药物只在血中 药物浓集到某脏器
动物体重10kg 动物体重10kg 10 10mg iv,血浓 A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 10mg iv,血浓10mg/L 血浓10 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10
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2020/4/4
1
药物动力学
临床意义 保障用药的有效性和安全性
I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征.
II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰
药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律 而建立的模拟数学模型。常用的有房室 模型和消除动力学模型。
A= Vd·C Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUC·Ke)
VZ
VZ/F或者VFra bibliotekSVSS/F
2020/4/4
19
Vd 表观分布容积
C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏 器 2实020际/4/4上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积20 ”
临床用药时应注意剂量调控.
2020/4/4
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药代动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法， 也可用样条函数法求得。
AUC0→t
AUC0→∞ = AUC0→t+Ct/λZ
AUC0→∞ 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用
其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线
其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率
Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度
2020/4/4
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C-T曲线
线性 C-T图上恒
为曲线
ln C-T曲线
线性
lnC-T图上 恒为直线
非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线
dC/dt＝－kCn
• 一级消除动力学 • 零级消除动力学
2020/4/4
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消除动力学模型
表达式 积分转化 最主要特点
一级消除动力学 零级消除动力学
dc/dt＝－kC Ct＝C0e-kt 恒比消除
dc/dt＝－k Ct＝C0－kt 恒量消除
2020/4/4
9
l1n1000C000
限速消除(20mg/L)/h
药物动力学
药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动 力学，英文名为：pharmacokinetics，PK
吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 消除和排泄（elimination, excretion）
ADME
用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、 浓度（量）和时间三者之间的关系。
160
1581010000
非线 性
40
20
101100
5
2.5 线 性
1.2511
2020/4/4
00 11 22 33 44 55 6 7 8
9 10 11 112
10
非线性消除动力学模型
某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除 不能按浓度比例消除,称为“非线性药代”
其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C)
2020/4/4
非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线
12
线性或非线性动力学的比较
线性
非线性
AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系
与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加
T1/2
基本不变
大剂量时,T1/2延长
Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加
模型 房室模型
米氏方程模型
动力学 一级动力学
MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.
2020/4/4
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模型的选择和拟合度问题
最小AIC (Akaike’s information criterion) 准则; F检验法
2020/4/4
7
消除动力学模型
消除动力学（eliminationkinetics）研究体内 药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方 程表示：
非线性动力学
先零级,后一级
C-T图 曲线
先直线后曲线
lnC-T图 直线
先曲线后直线
药物 多数药物
少数药物
2020/4/4
13
药代动力学参数及其意义
吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表观分布容积.
Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数 t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,
度的基础数值。
2020/4/4
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0
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四种AUC
AUC*
AUC*+
AUC
AUC+
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四种曲线下面积 AUC
Cp,Tp AUC*
AUC*+
Cmax,Tmax AUC
2020/4/4
AUC+
17
AUC的计算
2020/4/4
18
常见参数-表观分布容积
表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）：
房室模型 C-T 曲线
一室
二室
一室
2020/4/4
二室
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非房室(统计距)模型
不受房室数的限制,客观性强
AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比
MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似.
VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差
2020/4/4
2
房室模型
房室（compartment）
房室的划分是相对的
房室模型的客观性 房室模型的时间性 房室模型的抽象性
房室划分 单室模型 多室模型
开放式和封闭式模型
中央室 周边室
2020/4/4
3
房室模型
ka Vd
ke
一室模型
k12 V2 V1
ka
k21
k10
二室模型
ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的k V20d20/-4/-4 -表观分布容积 V1----1室的分布容积 4