DNA甲基化在肝细胞癌中的研究进展
肝癌的DNA甲基化与表观遗传调控
肝癌的DNA甲基化与表观遗传调控肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病机制非常复杂。
近年来的研究表明，肝癌的发生与DNA甲基化和表观遗传调控密切相关。
本文将从DNA甲基化的基本机制、肝癌中的DNA甲基化异常及其调控与表观遗传等方面进行探讨。
一、DNA甲基化的基本机制DNA甲基化是指DNA分子上甲基（CH3）基团与DNA碱基（主要是胞嘧啶）上的氮原子结合形成5-甲基胞嘧啶的化学修饰过程。
DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸上，即胞嘧啶的C5位与磷酸二酸甲酯结合形成5-甲基胞嘧啶。
DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰方式，在基因组稳定性、基因转录调控、DNA重复元件的沉默等方面发挥着重要作用。
二、肝癌中的DNA甲基化异常在正常细胞中，DNA甲基化通常以一种高度调控的方式进行，维持基因的正常表达和细胞的正常功能。
然而，在肝癌细胞中，DNA甲基化往往发生异常，表现为DNA高甲基化的区域和DNA低甲基化的区域的失衡。
这种异常的DNA甲基化状态可引发癌基因的过度表达、抑癌基因的失活以及DNA修复系统的异常等，从而促进肝癌的发生和发展。
三、DNA甲基化与肝癌的调控机制（一）DNA甲基转移酶DNA甲基转移酶（DNMT）是DNA甲基化的关键酶类，通过转移甲基基团到DNA上的胞嘧啶残基来实现甲基化修饰。
肝癌细胞中DNMT的异常表达和功能异常，使得DNA甲基化的过程紊乱，进而影响基因的表达。
（二）表观遗传调控DNA甲基化是表观遗传的一种重要机制，除了直接影响DNA的结构和功能外，其还通过与其他表观遗传修饰方式相互作用，共同调控基因的表达。
例如，DNA甲基化与组蛋白修饰形成的染色质结构，可以影响染色质的紧密度，从而影响基因的转录活性。
（三）非编码RNA的作用非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）在肝癌中发挥着重要的调控作用。
一些研究发现，某些ncRNA与DNA甲基化酶相互作用，共同参与了DNA甲基化的调控。
肝癌表观遗传学研究的进展
肝癌表观遗传学研究的进展肝癌表观遗传学研究的进展暨南大学附属第一医院消化内科汪文黄卫【摘要】肝细胞癌是高发病率和死亡率的恶性肿瘤，近年基础研究的热点集中在以基因表达、调控为主要内容的表观遗传学研究，在DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和基因组印记等方面的研究成果为揭示肝癌发病机制和开发新的诊治手段提供了理论依据。
【关键词】肝癌表观遗传学肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是世界范围内最常见的致死肿瘤之一，其发生是一个从慢性肝炎/肝硬化和异型结节增生到肝癌的渐进、多阶段进程，迄今我们还无法确立一个明晰模式，但随着分子生物学技术的进步，逐步认识到肝癌形成与等位基因损失、染色体异常、基因突变、表观遗传变化都有密切关系，以往的研究多着眼于基因组、基因序列的改变，与之相对的是近年兴起的表观遗传学（Epigenetics）研究，即在不改变基因序列的基础上，通过多种方式改变遗传基因的功能和特性，并可通过细胞分裂和增殖周期遗传的基因组修饰方式。
表观遗传可通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、以及非编码RNA等多种方式来实现对基因表达的调控[1]。
近年来，肝癌表观遗传学研究进展集中在这几个方面：一、肝癌相关基因甲基化状态 1. 肝癌相关基因甲基化肿瘤的发生涉及多种基因的异常表达，甲基化状态的改变是其中的一个关键环节，在肿瘤组织中常发现基因组整体甲基化水平下调和CpG岛局部甲基化程度的异常升高。
抑癌基因的高甲基化可以直接抑制其表达，是近年来研究的热点；而低甲基化却能促使致癌基因活化，细胞恶变，最终导致肿瘤发生。
近期多个研究报道了肝癌启动子甲基化的基因，包括ASPP1、ASPP2、BASP1、SRD5A2、SCARA5 、DLC1α、CDKN2B、SOCS1、CDH1、GSTP1、ARHI、SLIT2、T-cadherin [2-9]，这些基因可能是潜在的抑癌基因。
早期甲基化研究发现常见癌基因如ras、myc甲基化水平降低，但近年来低甲基化基因的报道相对较少，如MYC[6]，是否是致癌基因尚需进一步证实。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化是一种基因调控方式，可以影响细胞分化、增殖和死亡等生命过程。
在正常细胞中，这种修饰方式是高度有序的，并且被严格控制着。
然而，在肿瘤细胞中，这种修饰方式常常失控，导致大量的基因异常表达，从而促进肿瘤的发生和发展。
本文将介绍DNA甲基化与肿瘤发生的关系。
DNA甲基化及其调控机制DNA甲基化是一种加入甲基基团（CH3）到DNA分子上的化学修饰方式。
这种修饰通常发生在胞嘧啶(pyrimidine)的C5位，形成5-甲基胞嘧啶。
这种修饰方式可以阻止某些转录因子进入DNA 序列，从而抑制基因表达。
在正常细胞中，DNA甲基化是由甲基转移酶（DNMT）家族的酶催化完成的。
这些酶包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B等。
其中，DNMT1负责在DNA复制过程中维持同源性甲基化，而DNMT3A和DNMT3B则负责在分化和发育过程中对基因进行新的甲基化。
除了DNMT家族的酶外，DNA甲基化的调控还涉及到许多其他的分子和机制。
例如，DNA甲基化可以通过一种叫做"DNA甲基化航标"（methylation tag）的方式进行识别和解读。
DNA航标可以反向招募识别分子，如MTF2、Kaiso和ZBTB4等，形成特定的蛋白-DNA复合物。
这些复合物可以导致染色质的紧致性和基因的转录沉默。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化异常已经被广泛认为是肿瘤发生和发展的一个重要原因。
研究表明，在肿瘤细胞中，许多基因的甲基化状态发生了明显的改变，导致它们的表达异常。
这些基因包括肿瘤抑制基因（TSG）、DNA修复基因、代谢酶基因等。
这些基因的表达异常可以导致各种细胞信号通路的紊乱，从而促进肿瘤的生长、转移和耐药。
同时，一些研究发现，DNA甲基化异常与特定类型的肿瘤有着密切的关系。
例如，乳腺癌、结直肠癌和胃癌等肿瘤与DNA甲基化缺失有关。
而肺癌、前列腺癌和黑色素瘤则与DNA甲基化增加相关。
《HIF-1α介导DNA甲基化调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移机制研究》范文
《HIF-1α介导DNA甲基化调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移机制研究》篇一一、引言肝癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂且尚未完全明确。
近年来，越来越多的研究表明，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在肝癌的发生、发展过程中起着关键作用。
本文旨在探讨HIF-1α如何通过介导DNA甲基化调控S100B转录，进而促进肝癌细胞生长和转移的机制。
二、HIF-1α与肝癌HIF-1α是一种在缺氧环境下表达的蛋白质，能够调节细胞对缺氧环境的适应。
在肝癌组织中，HIF-1α的表达往往升高，与肿瘤的恶性程度和患者的预后密切相关。
HIF-1α通过调控多种基因的表达，参与肝癌细胞的增殖、侵袭和转移等过程。
三、DNA甲基化与基因表达DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰方式，能够影响基因的表达。
在肝癌中，DNA甲基化的变化与肿瘤的发生、发展密切相关。
甲基化程度的变化能够调控肿瘤相关基因的转录活性，进而影响肿瘤细胞的生物学行为。
四、HIF-1α介导的DNA甲基化调控S100B转录S100B是一种钙结合蛋白，在多种肿瘤中表达异常。
研究发现，HIF-1α能够通过介导DNA甲基化来调控S100B的转录。
具体来说，HIF-1α与DNA甲基转移酶相互作用，导致S100B基因启动子区域的甲基化程度增加，从而抑制S100B的转录。
这一过程可能进一步促进了肝癌细胞的生长和转移。
五、S100B与肝癌细胞生长和转移S100B在肝癌组织中的表达与肝癌细胞的生长和转移密切相关。
一方面，S100B能够促进肝癌细胞的增殖和侵袭；另一方面，S100B还能够影响肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。
因此，S100B的异常表达可能加速肝癌的进展。
六、HIF-1α调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移的机制HIF-1α通过介导DNA甲基化调控S100B的转录，进一步促进肝癌细胞生长和转移的机制如下：首先，HIF-1α在缺氧环境下表达增加，并与DNA甲基转移酶相互作用；其次，这种相互作用导致S100B基因启动子区域甲基化程度增加，从而抑制S100B 的转录；最后，S100B的表达降低进一步促进了肝癌细胞的生长和转移。
DNA甲基化与肝癌的研究现状
现 表观 遗传 学 改 变 对其 发 生 发 展 亦 起 着 重 要 的 作
用， 包括 ＤＮＡ 甲基 化 、 染色质重组 、 组 蛋 白修 饰 及 核 小体 的重 塑 ， 其中 Ｄ ＮＡ 甲基 化 的研 究 较 为 广 泛
和 深入 。本 文就 ＤＮ Ａ 甲基化 与肝 癌 发 生发 展 的关
岛结合 ， 阻 止 转 录 因子 与 启 动 子 区 靶 序 列 的结 合 ，
肝 癌发 生 的 核 心 环 节 ， 包 括 基 因突 变 、 缺失、 易位 、
质 转录 因子 与其结 合 的部 位 ， 二 核 苷 酸 的胞 嘧 啶 的
甲基也恰 好 处 于此 沟 内 ， 从 而 阻 碍 了蛋 白质 转 录 因 子 与 ＤＮＡ 间 的相互作 用 。 目前 已知 的 该类 因子有
一
综述 。 Ｄ ＮＡ 甲 基 化 是 指 在 ＤＮＡ 甲 基 转 移 酶
恶性 肿瘤 中原 癌 基 因普遍 存 在 低 甲基 化状 态 ，
１ 概 述
这 可能是 肿 瘤 的 特征 之 一、 非小 细胞 肺癌 ＿ ９ 和前 列 腺 癌＿ １ ｏ ］ 均发 生 了低 甲
基化 ， 肝 癌也 不 例外 。Ｃ ａ ｌ ｖ ｉ ｓ ｉ 等［ １ 妇利 用 ［ Ｈ］ ｄ Ｃ Ｔ Ｐ 掺人 技术 检测 ６例 正 常 肝组 织 和 ３ ０对 肝 癌 和癌 旁
组织 基 因组 甲基 化水 平 ， 发现肝癌组织 的 Ｄ ＮＡ 甲
基化 水 平 明 显 低 于 癌 旁 和 正 常 肝 组 织 。 Ｎ ａ ｍｂ ｕ
存在： 一 种分 散于 Ｄ ＮＡ 中 ， 其中 ７ Ｏ －８ ０ 呈 甲基 化 状态 ， 称 为 甲基化 的 Ｃ ｐ Ｇ位点； 另一种 Ｃ ｐ Ｇ 位 点 高度聚集在一起， 称为 Ｃ ｐ Ｇ 岛 。Ｃ ｐ Ｇ 岛 是 一 个 统
肝癌基因甲基化
肝癌基因甲基化肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展与基因甲基化密切相关。
基因甲基化是指DNA分子上的甲基基团与胞嘧啶（C）结合的化学修饰过程。
肝癌基因的甲基化异常会导致基因的失活或过度激活，从而参与肝癌的发生和进展。
肝癌是一种高度复杂的疾病，其发生和发展是多因素、多基因参与的过程。
研究表明，肝癌的发生与基因组DNA的甲基化状态密切相关。
正常细胞中，甲基化主要发生在基因的启动子区域，通过调控基因的表达来维持细胞的正常功能。
而在肝癌细胞中，基因的甲基化状态发生异常，导致一些关键基因的表达发生改变，从而促进肿瘤的发生和发展。
肝癌基因甲基化的异常会引起关键抑癌基因的失活。
抑癌基因是一类能够抑制肿瘤细胞生长和分化的基因。
研究发现，在肝癌组织中，抑癌基因的启动子区域往往存在甲基化修饰，导致这些基因的表达受到抑制。
例如，肝癌细胞中常见的抑癌基因CDKN2A在其启动子区域发生甲基化，导致该基因的表达下调，失去了抑制肿瘤细胞增殖的功能。
肝癌基因甲基化的异常还会导致一些肿瘤相关基因的过度激活。
肿瘤相关基因是一类能够促进肿瘤细胞增殖和侵袭的基因。
在肝癌组织中，这些基因的启动子区域常常存在甲基化修饰，导致其表达水平上调。
例如，肝癌细胞中常见的肿瘤相关基因FOXM1，在其启动子区域的甲基化状态发生改变后，会导致该基因的过度激活，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
肝癌基因甲基化在肿瘤干细胞中也起到重要作用。
肿瘤干细胞是一种能够自我更新和不断分化的细胞群体，具有肿瘤发生和耐药性的能力。
研究发现，肝癌干细胞中的一些关键基因的甲基化状态发生改变，导致这些基因的表达异常。
这些基因的失活或过度激活会导致肿瘤干细胞的异常增殖和分化，进而促进肝癌的发展和转移。
肝癌基因甲基化的异常还与肝癌的临床特征和预后密切相关。
研究表明，肝癌组织中某些特定基因的甲基化程度与肝癌的分型、侵袭性以及预后有关。
例如，肝癌组织中DNA甲基转移酶DNMT3B的高表达与肝癌的侵袭能力和预后密切相关。
《2024年HIF-1α介导DNA甲基化调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移机制研究》范文
《HIF-1α介导DNA甲基化调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移机制研究》篇一一、引言肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发生和发展涉及多种基因和信号通路的异常表达和调控。
其中，S100B蛋白作为一种钙结合蛋白，在肝癌的发病过程中具有重要影响。
近年来，研究发现在肝癌细胞中，HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）与S100B的转录调控密切相关，且与DNA甲基化有关。
本文旨在探讨HIF-1α介导的DNA甲基化调控S100B转录在肝癌细胞生长和转移机制中的作用。
二、HIF-1α与S100B的关系HIF-1α是一种在缺氧环境下表达的转录因子，其在肿瘤细胞中具有多种生物学功能。
研究表明，HIF-1α能够与S100B基因的启动子区域结合，从而促进S100B的转录表达。
S100B蛋白在肝癌细胞中表达水平升高，与肝癌细胞的增殖、侵袭和转移密切相关。
因此，HIF-1α与S100B之间的关系在肝癌的发病过程中具有重要作用。
三、DNA甲基化调控S100B转录DNA甲基化是一种重要的表观遗传学调控机制，能够影响基因的表达。
研究表明，在肝癌细胞中，HIF-1α能够通过调控DNA甲基化来影响S100B基因的转录。
具体而言，HIF-1α能够诱导DNA甲基转移酶的表达，从而增加S100B基因启动子区域的甲基化程度，进而抑制S100B的转录表达。
这种调控机制在肝癌细胞的生长和转移过程中具有重要作用。
四、HIF-1α介导的S100B转录促进肝癌细胞生长和转移研究发现在肝癌细胞中，HIF-1α介导的S100B转录能够促进肝癌细胞的生长和转移。
一方面，S100B蛋白能够与细胞外基质相互作用，促进肝癌细胞的侵袭和转移；另一方面，S100B蛋白还能够影响细胞内信号通路的活性，从而促进肝癌细胞的增殖。
因此，HIF-1α介导的S100B转录在肝癌的发生和发展过程中具有重要影响。
五、实验研究为进一步探究HIF-1α介导的DNA甲基化调控S100B转录在肝癌细胞生长和转移机制中的作用，我们进行了以下实验研究：1. 构建HIF-1α过表达和敲低的肝癌细胞模型，观察S100B 的表达变化及对细胞生长和转移的影响。
肝癌发生机制的研究进展
肝癌发生机制的研究进展肝癌一直以来都是世界范围内一个重要的问题，而中国也是肝癌高发国家之一。
长期以来，科学家和医学界人士一直在研究肝癌的发生机制，希望能够找到更好的治疗方式和预防方法。
本文将根据目前已经发布的许多最新研究成果，来介绍肝癌发生机制的研究进展。
一、基因突变与肝癌肝癌的发生和发展与基因突变有密切的关系。
这些基因突变可以发生在多个重要的信号通路中，如细胞周期、细胞凋亡、DNA修复等通路中。
基因突变导致了部分肝细胞的DNA损伤，使得它们失去了正常的生长控制机制并逐渐演化为恶性，最终发生肝癌。
在近年来的相关研究中，科学家发现了一些与肝癌相关的基因。
例如，TP53基因通常能够保护人体的DNA不受到突变的影响，但是当这个基因发生突变时，它的受损形式就会促进肝癌的发生。
此外，一些研究人员还发现了和肝癌发生密切相关的其他基因突变，例如KRAS、BRAF和PTEN等。
二、DNA甲基化与肝癌除了基因突变之外，DNA甲基化也是致癌过程中的一个重要环节。
DNA甲基化是一种在DNA上修饰基团的过程，其功能是通过给DNA添加一些甲基标记，来对生物调节进行控制。
不过，当肝细胞中的一些基因区域的DNA甲基化出现了异常，就可能使得这些区域失去功能，促进肝癌的发生。
因此，近年来，科学家们也在研究如何干预DNA甲基化，以及如何阻止异常DNA甲基化导致肝癌的发生。
相关领域的研究表明，一些糖皮质激素、顺铂以及某些维生素等，都可能对这个过程产生一定的影响。
三、微环境因素与肝癌肝癌发生和发展的过程并不只是细胞本身内部的变化，还受到一些外部因素的影响，如微环境因素。
微环境包括肝细胞周围的环境、免疫细胞及其分泌的因子、炎症反应等。
这些因素可以共同促进肝癌的发生。
在相关的研究领域中，有一些已经证实的环境因素可以增加肝癌发生的风险，例如慢性肝炎、酗酒等。
这些因素会影响细胞的生长和DNA修复机制，从而促进肝癌的发生。
此外，微环境中的细胞因子也是肝癌发展的重要因素之一。
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ＤＮＡ甲基化是指由ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓ— ｆｅｒａｓｅｓ，ＤＮＭＴ）催化，将活性甲基转移至胞嘧啶的ｃ５位上。形成 ５一甲基胞嘧啶（５－ｍＣ）的过程。哺乳动物基因组中绝大多数５一 ｍＣ存在于ＣｐＧ二核苷酸。结构基因５’端附近富含ＣｐＧ二核 苷酸的区域称为ＣｐＣ岛。基因调控元件（如启动子）所含ＣｐＧ 岛中的５－ｍＣ会阻碍转录因子复合体与ＤＮＡ的结合，所以甲基 化一般与基因沉默相关联，而去甲基化常可导致１个沉默基因 的重新激活。
３ ＤＮＡ甲基化研究在ＨＣＣ中的临床应用
３．１ 血循环中ＤＮＡ甲基化检测在ＨＣＣ早期诊断、治疗监测及 预后判断中的应用
基因启动子ＣｐＣ岛的甲基化改变往往发生在明显的恶性 表型出现之前，是肿瘤发生中的早期事件。而且由于检测技术 的进步，ＤＮＡ甲基化的分子标记物不仅可以在肿瘤组织标本中 检测到，还可以通过无创的手段在含有肿瘤细胞ＤＮＡ的生物样 本（如血浆）中检测到，从而为肿瘤的早期诊断提供１种新的途 径。Ｚｈａｎｇ等¨４１利用癌症筛查所收集留存的血标本，应用甲基 化特异性ＰＣＲ方法对５０例ＨＣＣ患者的血清ｐ１６、ｐ１５、 ＲＡＳＳＦｌＡ基因甲基化状态进行检测，发现在临床确诊前０—９ 年，ＲＡＳＳＦＩＡ、ｐ１６、ｐ１５基因的甲基化就可以分别在７０％、 ４４％、２４％的ＨＣＣ患者血清中检测到。这显示基因的异常甲基 化是ＨＣＣ发生中的早期事件，在高风险人群中进行血液的基因 异常甲基化检测是１种有用的ＨＣＣ筛查技术。Ｃｈａｒｔ等【ｌ纠检测 ＨＣＣ患者血清中ＲＡＳＳＦＩＡ甲基化阳性率为９３％，确诊时或者 肿瘤切除后１年内血清中甲基化ＲＡＳＳＦＩＡ浓度高的患者无瘤 生存率较差；ＨＢＶ携带者的血清中ＢＡＳＳＦｌＡ甲基化阳性率为 ５８％。对ＨＢＶ携带者的监控发现，发展为ＨＣＣ的患者的血清 甲基化ＲＡＳＳＦＩＡ浓度明显增高，因此认为循环ＲＡＳＳＦＩＡ甲基 化检测可以作为ＨＣＣ筛查、早期诊断和预后评估的有用指标。 Ｗｏｎｇ等ｕ钊用ＲＴＱ－ＭＳＰ定量检测发现肝癌患者血浆和自细胞 内ｐ１６１ＮＫ４ａ基因甲基化指数中位数手术后比术前降低了１２一 １５倍，动态监测可以观察ＨＣＣ治疗效果。 ３．２癌组织中ＤＮＡ甲基化检测在ＨＣＣ风险评估、预后判断及 早期复发预测中的应用
ＤＮＡ甲基化在肝细胞癌中的研究进展
·４２９·
纪宗淑综述耿小平审校
关键词：ＤＮＡ甲基化；癌；肝细胞；基因 中图分类号：Ｒ７３５．７ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００１－５９３０｜２００９）０４－０４２９－０３
近来大量研究表瞬，ＤＮＡ甲基化异常在肿瘤的发生发展中 起着重要的作用。目前针对肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， ＨＣＣ）中ＤＮＡ异常甲基化的研究逐渐由基础实验拓展到临床应 用领域，其具体内容涉及ＨＣＣ的早期诊断、病情监测和预后评 估以及针对基因异常甲基化的治疗等。
№ １Ｊ Ｄｉ Ｇｉｏｉａ Ｓ。Ｂｉａｎｅｈｉ Ｐ，Ｄｅｓｌａ＇ｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡ— ＳＳＦＩ Ａ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＩｌＯｌｌｌ—ｌｅｓｉｏｎａｌ，ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ８．ｒｉｄ ｎｅｏｐｌ，ｕｔｌｅ ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．ＢｌＶｌＣ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，１０（６）．８９．
万方数据
·４３０·
癌组织中ＤＮＡ甲基化改变与肿瘤分级、分期等生物学行为 及临床特征密切相关。Ｃａｌｖｉｓｉ等¨副的研究提示基风组的低甲 基化以及ｃｐＧ岛的高甲基化都可以作为ＨＣＣ重要的预后判断 指标。他们通过对１０５个候选抑癌基因甲基化状态的检测发现 抑癌基因甲基化造成基因沉默具有组织特异性。许多在其它实 体肿瘤中沉默的基因没有在ＨＣＣ中发生，寻找确定肝癌特异性 甲基化谱有助于ＨＣＣ的预后判断及针对性治疗。ｐ１６基因甲 基化可以作为慢性肝病患者存在发展为ＨＣＣ高风险的潜在分 子标记哺１，也可以作为ｉｔＣＣ术后预测早期复发的预后不良指 标【１７ Ｊ。Ｋｗｏｎ等归１发现Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ基因在肝结节状增生、Ｅｄ． ｎｌｏｎｄｓｏｎ分级Ｉ级和Ⅱ一Ⅲ级ＨＣＣ中甲基化率分别为７．７％、 ３８．５％、５２．９％，Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ基因甲基化率与ＨＣＣ形成的病理分 期、是否有微血管浸润及肿瘤复发明显相关。而Ｙａｍａｄａ等¨驯 对７种ＣＤＨ基冈甲基化情况进行分析，首次确定Ｍ—ｅａｄｈｅｒｉｎ基 因甲基化状况是ＨＣＣ患者预后不良的独立预测因子。 ３．３针对ＨＣＣ异常甲基化相关基因治疗 ３．３．１抑癌基因高甲基化的去甲基化治疗 抑癌基因的高甲 基化是肿瘤形成的早期事件，ＤＩ、／Ａ去甲基化恢复抑癌基因表 达，已被认为是极有潜力的肿瘤基因治疗手段。目前研究最多 的去甲基化药物是核苷类药物５一氮杂胞苷（５－ａｚａ－Ｃｌｔ）和５一氮杂 脱氧胞苷（５－ａｚａ．ＣｄＲ）。它们在体内和体外均能通过抑制ＤＮ— ＩＶｌＴ的活性，使抑癌基因恢复正常的去甲基化状态。该药已通 过Ⅲ期临床试验，在恶性血液病治疗方面取得了显著疗 效【１９瑚］。董科等口１１用５０ｆ１．Ｚｔｌ．ＣＲ处理肝癌细胞株和裸鼠移植瘤 模型，发现５－ａＺｌｌ．ＣＲ在体外和体内均有抑制肝癌细胞生长和促 进抑癌基因表达的作用。最近发现氨基苯甲酸类的普鲁卡因胺 具有去甲基化作用，在肝癌细胞株中与５－ａｚａ－ＣＲ一样能使启动 子氏甲基化的ＧＳＴＰｌ基因重新表达瞄闺Ｊ。绿茶具有多种生物 功能，绿茶中提取的多酚复合物ＥＧＣＧ能抑制ＤＮｌＶＩＴＳ，通过表 观遗传的机制发挥其抗癌作用ｍ】。运用反义寡核苷酸及ＳｉＲ． ＮＡ技术敲除ＤＮＩＶＩＴｌ可逆转抑癌基因的高甲基化且恢复表达， 作用于ＤＮＩ～ＩＴＩ的ｍＲＩ、４Ａ的第二代反义核苷酸类药物ｔ，ｌＧ９８已 进行Ⅱ期临床试验∞Ｊ。 ３．３．２全基因低甲基化的促甲基化治疗 针对肿瘤细胞基因 组低甲基化，促甲基化可能成为ＨＣＣ治疗新的策略。动物实验 显示，低甲基饮食及化学致癌物二氯乙酸（ＯＣＰ，）可导致ＤＮＡ低 甲基化，诱发肝癌的发生，给予甲基供体Ｓ一腺苷甲硫氨酸 （ＳＡＭ）或甲硫氨酸可避免ＤＮＡ低甲基化，降低肝癌发生率ｍＪ。 甲基化ＤＮＡ结合蛋白ｌＶｌＢＤ２在细胞中具有去甲基化酶活性，在 肿瘤的发生和转移中发挥着重要作用。Ｓｈｕｋｅｉｒ等旧１报道，应 用ＩＶｌＢＤ２反义寡核苷酸（ＭＢＤ２一ＡＳ）敲除ＩＶＩＢＤ２或给予ＳＡＭ治 疗可引起前列腺癌细胞系ＰＣ－３中促癌基因ｕＰＡ、Ｉ～ｌｌＶｌＰ－２的高甲 基化及低表达，在体内及体外实验中均显示可抑制肿瘤的生长 和转移。
口 １Ｊ Ｍａｔｓｕｋｕｒａ Ｓ，Ｓｏｅｊｉｍａ Ｉｔ，Ｎａｋａｇａｗａｅｈｉ Ｔ，ｅｌ ａ１．ｃｐｃ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉ－ＩＣＭ＇Ｉ＂ａｎｄ ｈｌ～ＩＬＨＩ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａ６８０ｅｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒａｌｉｎｆｅｅｔｉｏｎ［Ｊ】．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００３。８８（４）．５２１．
针对ＤＮＡ异常甲基化的相关治疗为肿瘤的防治提供了新 的干预点，但目前研究中尚存在以下问题。去甲基化及促甲基 化药物均无基因特异性，去甲基化药物不能选择性地活化沉默
的目的基因，从而引起整个基因组的低甲基化，促进癌基因的表 达，有诱导肿瘤转移的危险；促甲基化药物对全基因组进行 ＤＮＡ甲基化后，有可能导致抑癌基因的高甲基化而促进肿瘤生 长。而且目前大多数药物多是利用动物或体外培养细胞体外试 验进行研究，其结果在人体的应用和可行性还有待于进一步研 究。
综上所述，ＤＮＡ异常甲基化的基础和临床实验研究为ＨＣＣ 的诊治提供了一条分子生物学途径。进一步研究确定肝癌特异 性“甲基化谱”，并能通过外周血循环中ＤＩ、ＩＡ异常甲基化检测 对高风险人群进行筛查，将有助于肝细胞癌的早期诊断，早期针 对性治疗。
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肿瘤细胞中存在着与正常细胞不同的甲基化模式。大多数 癌变细胞基因组出现ＤＮＡ甲基化总体水平降低。在整体低甲 基化的水平下，某些抑癌基因发生高甲基化，导致基因沉默，使 正常细胞的生长分化调控失常以及ＤＮＡ损伤不能及时修复，这 与肿瘤的形成密切相关。
２ ＨＣＣ中异常甲基化基因的研究现状
国内外学者对ＨＣＣ中抑癌基因的甲基化状况进行了大量 的实验研究，发现多基因的启动子甲基化是ＨＣＣ发生中的１种 早期、普遍的事件。在ＨＣＣ中发现越来越多的基因发生了不同 频率的高甲基化。这些基因涉及肿瘤形成的多条分子途径¨１： ①细胞周期调节相关基冈如ｐｌ ６ＩＮＫ４ａ、ｐ１４ＡＲＦ、ＣＡＳＰ８、ＴＭＳＩ／ ＡＳＣ等。②细胞转移和黏附相关基因如ＣＤＨ（Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ、Ｍ－ ｃａｄｈｅｒｉｎ、Ｈ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）、ＴＩＭＰ－３、ＴＦＰＩ－２。③ＤＮＡ修复基因如ｈＭ· ＬＨｌ、ｈＭＳＨ２、ｈＭＳＨ３、ＭＧＭＴ。④其他如ＦＨＩＴ、ＧＳＴＰｌ、ＳＯＣＳ、 ＲＡＳＳＦＩＡ等。Ｈａｒｄｅｒ等啦！报道３４例ＨＣＣ中ｐ１６ｌＮＫ４ａ基因甲 基化率为７６％，明显高于相应癌旁硬变肝组织（２１％）及正常肝 组织（０％）。Ｍａｔｓｕｋｕｒａ等¨１发现，ＭＧＭＴ和ｈＭＬＨＩ基因分别在 ６０．９％和２１．８％的ＨＣＣ中失表达，与ＭＧＭＴ表达阳性者相比。 ＭＧＭＴ失表达的肿瘤其ＭＧＭＴ基因启动子甲基化的频率高，范 围广，半数ｈＭＬＨＩ基因失表达的ＨＣＣ显示ｈＭＬＨＩ基因启动子 高甲基化。孙昀等Ｈ１报道ＦＨＩＴ基因在ＨＣＣ癌组织、癌旁组织、