陈东生-抗菌药物的药学特征--协和医院

间隔），才能获得更好的疗效。
抗菌药物的PK/PD分类
时间依赖性与浓度依赖性药物 特点与分类 时间依赖性（无PAE或 很短） 介于时间、浓度依赖之 间（有一定PAE） PK/PD参数 T>MIC 代表药物 β-内酰胺类、林可酰胺类、 恶唑烷酮类 糖肽类、大环内酯类、碳 青霉烯类、唑类抗真菌药 等 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 硝基咪唑类 两性霉素B
二、抗菌药物的药动/药效学
药效学 （Pharmacodynamic, PD）
● 药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着
重于研究剂量不药理效应作用关系，也就是药物的作 用机制以及药物浓度不药物效果、药物毒性的关系。 ●抗菌药物的药效学参数包括体内外MICs、MBCs、FIC 、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及体内的
抗菌活性 (MIC/MBC)
杀菌剂不抑菌剂 存在作用程度不速度的区别
杀菌和抑菌是相对的
足量药物及其组织穿透力为维持杀菌效能的
关键。
活性比较：头孢哌酮钠他唑巴坦钠不头孢哌酮舒巴坦钠？
抗生素后效应 (PAE)
抗生素后效应 (Postantibiotic effect, PAE)
系指细菌不抗菌药物短暂接触，当药物清
PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC
T>MIC
抗菌药物药效学和药动学的结合点
• MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作 用的定量指标，将MIC不药动学参数（体内） Cmax结合起来，则Cmax/MIC，迚一步表达了对 于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度不最小抑 菌浓度的量化关系，动物模型不临床研究都证
FIC>1-2 无关效应
FIC>2 拮抗效应
抗菌药物联合用药----联合杀菌曲线
联合用药的优点
1.取得协同抗菌作用
磺胺+TMP
青霉素+氨基甙类
两性霉素 B+氟胞密啶
2.处理混合性感染
3.减少耐药菌产生
4.严重感染的经验治疗
联合用药的缺点
1.丌适当联合，可能产生拮抗作用 2.增加毒副反应发生的可能 3.增加医疗费用 4.丌恰当使用可能增加耐药菌产生
AUC0-24/MIC
浓度依赖性抗菌药（有 较好的PAE，峰浓度）
AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC
杀菌曲线不抗菌药物分类
9.5 9.5
9.5
LogCFU
8.5
8.5
8.5
7.5
7.5
7.5
6.5
6.5
Байду номын сангаас
6.5
control 1/4MIC
5.5
5.5
5.5
MIC 4MIC
4.5
4.5
4.5
16MIC 64MIC
抗菌药物作用机制
选择性毒性是抗菌药物作用的基础
转 肽 酶
转 肽 酶 beta-lactams
Linezolid, tetracyclin, aminoglycoside
Macrolide, streptogramin, clindamycin
抗菌活性 (MIC/MBC)
MIC:体外培养基中孵育 18-24小时后，能抑制细 菌生长的最低抗生素浓 度。 MBC:体外培养基中孵 育18-24小时后，能杀灭 99.9%细菌的最低抗生 素浓度。
除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是
抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物联合用药
联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index） FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应
mycoplasma
G(+)B G(-)EB
G(+)C
万古霉素 chlamydia others spirochets G(+)B mycoplasma G(-)B G(-)EB spirochets
G(-)C G(+)B
G(-)B
G(-)EB
抗生素针对菌
氟喹诺酮类
抗菌药物抗菌谱
青霉素 青 霉 素 G 青 霉 素 V 耐酶青霉素 广谱青霉素 阿 氨 莫 苄 西 西 林 林 氨 舒 苄 巴 西 林 坦 抗假单胞菌青霉素 替 克 拉 卡 维 西 酸 林 哌 他 拉 唑 西 巴 林 坦 哌 拉 西 林 碳青霉烯类 厄 他 培 南 比 阿 培 南 亚 胺 培 南 美 罗 培 南 氨 曲 南 氟喹诺酮类 环 丙 沙 星 氧 氟 沙 星 培 氟 沙 星 左 氧 氟 沙 星 莫 西 沙 星 吉 米 沙 星 苯双氯萘 唑氯唑夫 西西西西 林林林林 阿克 莫拉 西维 林酸 替 卡 西 林
也 有 药 物 持 续 时 间 概 念
既 有 药 物 浓 度 的 概 念
表 示 进 入 体 内 药 物 总 量
感 染 治 疗 效 果 与 抗 生 素 进 入 体 内 量 有 关， 多 成 正 比
浓度依赖性抗生素: 与时间关系不密切 PK/PD参数:Cmax/MIC AUC0-24/MIC也可
以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生
此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整
给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。
肾功减退时抗菌药物剂量调整的依据
肾功能损害程度
抗菌药物对肾毒性的大小 药物的体内过程，即药动学特点 药物经血液透析戒腹膜透析后可清除的程度 药物半衰期是调整用药的重要依据 因个体差异，肾功严重受损者最好迚行血药浓 度监测，设计个体化给药方案。
100
90
80 70 60
50
40 30 20
10
0 0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
AUC/MIC
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP PISP-PRSP H. influenzae
20
0
0
20
40
60
80
100
T>MIC (% )
AUC
菌作用，幵用PK不PD参数综合描述药物抗菌特 征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、丌 良反应最小化、幵避免细菌耐药性出现。
抗菌药物药效学和药动学的结合点
PK/PD—药代条件下的药效
Parameters：PK：Cmax、AUC、T1/2
PD：MIC
（ MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range）
微生物 革兰阳菌 甲氧西林敏感 金黄色葡萄球菌 (MSSA) 甲氧西林耐药 金黄色葡萄球菌 (MRSA) 甲氧西林敏感凝固酶 阴性葡萄球菌(MSCNS) 甲氧西林耐药凝固酶 阴性葡萄球菌(MRCNS) 链球菌A、B、C、G族 0 0 +
0
+
+
0
+
+
0
+
+
+
+
0
+
+
+
+ + +
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438
耐药选择窗 ( Mutation selection window, MSW)
Serum or tissue drug concentration
MPC新概念
现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”
，为防止突变株出现和迚而被选择形成耐药菌群，
在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和
分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant
Prevention Concentration；MPC）的新概念。
MPC不MSW的概念

MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所 需的最低抗生素浓度。 – 在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能 生长。 戒者 – 在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑 菌浓度。 MSW概念：在MIC不MPC之间的浓度范围。
三、特殊人群抗菌药物 合理应用
特殊人群抗菌药物应用原则
肾功能减退患者
肝功能减退患者 老年患者 新生儿患者
小儿患者
妊娠期 哺乳期患者 透析患者
参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（FDA）
肾功能减退时抗菌药物的应用
肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要 经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，
药代动力学
吸收、分布、 代谢、排泄 （给药方案）
感染部位浓 度
药效学
• 临床效果
• 细菌清除
• 患者依从性 • 耐受性
• 耐药产生
基本概念
1. 抗菌谱
2. 抗菌机制
3.抗菌活性(MIC/MBC) 4. 抗生素后效应(PAE) 5. 抗生素联合
抗菌谱(Antimicrobial spectrum）
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变 ＜ MIC 无效，亦无突变
MPC
Mutant Selection Window
MSW MIC
Time post-administration
MPC和耐药选择窗
药效学理论的延伸。
对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要 意义。 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活 体和临床病人中迚一步证实。