甲状旁腺癌研究进展

Cryns等 [ 10 ]研究了 9 例甲状旁腺癌和 21 例甲状旁腺瘤患者的标本后发现 ,所有来自 5 例甲状旁腺癌患者的 11例标本和来自 19例甲 状旁腺瘤患者的 19 例标本中的 1 例缺失 RB 等位基因 。9 例甲状旁腺癌患者中 16 例标本 中的 14例 (88% )有 RB 蛋白表达异常 ,而包括 1例 RB 等位基因缺失在内的 19例甲状旁腺瘤
近年来 ,甲状旁腺癌分子发病机制方面的 研究取得一些进展 。
CyclinD1 / PRAD1是位于 11q13的癌基因 , 蛋白产物是一种细胞周期调节因子 。有文献报 道在 一 组 甲 状 旁 腺 癌 患 者 中 , 91% 存 在 Cy2 clinD1蛋白过量表达 [ 9 ] ,这提示 CyclinD1 表达 异常可能与甲状旁腺癌的发生有关 。
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患者中无一例存在 RB 蛋白表达异常 。其它文 献亦相继报道了甲状旁腺癌患者中 ,存在 RB 等位基因丢失 [ 11 ]及包含 RB 基因和 BRCA2 基 因的 13 号 染 色 体 杂 合 性 丢 失 [ 12, 13 ] 。这 提 示 RB 等位基因丢失在甲状旁腺癌中较常见 ,并可 能在其分子发病机制中发挥重要作用 。然而 , Shattuck等 [ 14 ]研究了 4例甲状旁腺癌患者的 6 例标本后未检测到任何 13q 上 RB 或 BRCA2 基因的 缺失 、插 入或 错配 。甲 状旁 腺癌 患 者 13q上未发现 RB 基因和 BRCA2基因肿瘤特异 性体细胞突变 ,提示这些基因可能不是作为经 典的肿瘤抑制基因在甲状旁腺癌的发生中发挥 作用 ,而是通过下调它们的表达 ,以另外的方式 对甲状旁腺癌的发生起作用 。
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甲状旁腺癌研究进展
李 进 综述 ; 肖海鹏 审校
摘要 : 甲状旁腺癌是一种少见的内分泌系统恶性肿瘤 ,在原发性甲状旁腺功能亢进症患 者中的发病率为 011% ～510%。该病目前病因不明 ,临床主要表现为高钙血症 、高甲状旁 腺素血症及颈部肿块 。近年来在甲状旁腺癌分子发病机制 、诊断及治疗等方面的研究取 得了一些进展 ,本文主要对此进行综述 ,这将有助于临床对该病的认识 。 关键词 : 甲状旁腺癌 ; 分子发病机制 ; 诊断 ; 治疗 中图分类号 : R582 文献标识码 : A 文章编号 : 100422369 (2005) 0620243204
甲状旁腺癌是一种少见的恶性肿瘤 。 de Quervain在 1909 年首次报道了无功能性甲状 旁腺癌 , Am strong则在 1938年首次报道了表现 为高钙血症的甲状旁腺癌 。至今国外文献已报 道甲状旁 腺癌 超过 500 例 [ 1 ] , 国 内则 不足 50 例 。原发性甲状旁腺功能亢进症患者中 ,甲状 旁腺癌发病率为 011% ～510% [ 2 ] 。甲状旁腺 癌多表现为高钙血症 ,高甲状旁腺素血症 ,颈部 肿块 [ 1～3 ] 。术前诊断困难 ,外科手术是首选的 治疗方法 [ 1～5 ] 。预后主要取决于初次手术时肿 块的完 全 切 除 及 术 后 高 钙 血 症 的 控 制 和 监 测 [1]。 1 流行病学
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润 [ 21 ] 。电子显微镜下可以见到肿瘤细胞核与 线粒体的改变以及分泌活性增加 。
A ugust等 [ 19 ]运用流式细胞仪分析了一组 甲状旁腺癌患者的 DNA 核型后发现非整倍体 核型较整倍体核型的恶性程度高 ,预后差 。这 提示运用流式细胞仪分析 DNA 核型可能作为 组织病理学检查的一种辅助手段 ,对甲状旁腺 癌的诊断及预后的判断有帮助 。纤维化 、坏死 、 核不典型和有丝分裂像等形态学改变在甲状旁 腺癌中发生频繁 。然而 ,纤维化 、坏死等虽然常 见 ,但不是能确诊恶性肿瘤的特征性改变 。有 丝分裂活性可作为预后的影响因子 ,但诊断价 值有限 。大多数学者认为多种组织学方法的应 用及其结果的全面评估更有助于甲状旁腺癌的 诊断和鉴别 。 412 实验室检查
A garwal等 [ 7 ]通过比较基因杂交法 ,观察到 甲状旁腺瘤最常见的基因改变是 11, 17, 22 号 染色体的基因缺失 ,而甲状旁腺癌常见的是 1 p , 17号染色体的基因丢失和 5 号染色体的基 因获得 。这提示它们有不同的基因改变 ,甲状 旁腺瘤主要是基因丢失 ,甲状旁腺癌则是基因 丢失和基因获得 。 Kyto la等 [ 8 ]观察到 1p , 4q和 13p基因丢失及 1q, 9q, 16p , 19p 和 Xq基因获 得在甲状旁腺癌中较在甲状旁腺瘤中更常见 , 而甲状旁腺瘤中最常见的 11q13基因丢失却没 有在甲状旁腺癌中观察到 。这些结果提示甲状 旁腺癌的发生可能是新生的 ,而不是从先前存 在的甲状旁腺良性病变转化而来 。
收稿日期 : 2004209218;修回日期 : 2005202205 作者单位 :中山大学附属第一医院内分泌科 ,广东 广州 510080
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另外有文献报道新近确认的 HRPT2 基因 突变可能是导致甲状旁腺癌的早期事件 [ 15, 16 ] 。 1q和 11q联合的杂合性丢失提示甲状旁腺肿 瘤的恶性行为 ,在一些高增殖指数的甲状旁腺 癌患 者 中 存 在 钙 敏 感 受 体 ( CASR ) 明 显 下 调 [ 17 ] 。
目前 ,导致甲状旁腺癌发生的确切的基因 改变尚未明确 ,甲状旁腺癌分子发病机制的进 一步澄清有助于该病的诊断 ,并可以为新的更 为有效的治疗方法提供重要线索或生物学靶 点。 3 临床表现
甲状旁腺癌是临床少见的内分泌系统恶性 肿瘤 ,在原发性甲状旁腺功能亢进症患者中的 发病率从低于 011%到超过 510%不等 。该病 在日本的发病率较高 ,约为 5% [ 2 ] ,意大利亦有 一组病例报道达 512% [ 3 ] 。Obara 等 [ 2 ] 综合了 8组病例报道 ,在 4 239例原发性甲状旁腺功能 亢进 症 患 者 中 发 现 88 例 甲 状 旁 腺 癌 , 占 211%。甲状旁腺癌的平均发病年龄为 45 ～55 岁 [ 1, 2, 4 ] ,较良性病变引起的原发性甲状旁腺功 能亢进症提前约 10 岁 [ 1, 4 ] 。男女发病无性别 差异 [ 4, 5 ] 。 2 病因及分子机制
非功能性甲状旁腺癌是临床上更为少见的 一种亚型 ,它主要表现为颈部肿块 ,而高钙血症 和甲状旁腺素血症常不明显 ,颈部肿块较功能 性甲状旁腺癌患者更大 ,容易累及喉返神经引 起声嘶 。
临床上亦常见甲状旁腺癌合并慢性肾功能 不全 ,该类患者的甲状旁腺常表现为不同的病 变 ,往往是甲状旁腺增生 、腺瘤 、癌合并存在 。 由于慢性肾功能不全疾病本身及长期规则血液 透析 ,该类患者的高钙血症常不显著 [ 1 ] 。 4 临床诊断 411 组织病理学改变
主要表 现 为 高 钙 血 症 和 高 甲 状 旁 腺 素 血 症 。血清钙多超过 315 mol/L ,血清甲状旁腺素 水平多为正常值上限的 3～10倍 ,血磷一般降 低或正常 ,尿钙排泄增多 ,碱性磷酸酶升高 ,多 在正常值上限附近 ,少数患者可有 α和 β人绒 毛膜促性腺激素水平升高 [ 2 ] 。 413 影像学检查
甲状旁腺癌病因未明 。有文献报道家族性 甲状旁腺功能亢进症史及头颈部放射线照射史 可能增加患甲状旁腺癌的危险性 。甲状旁腺癌 常与甲状旁腺增生和 (或 )甲状旁腺癌合并存 在 ,在慢性肾功能不全患者中更为常见 ,这提示 甲状旁腺癌可能由甲状旁腺良性病变恶性转化 而来 。但 Schantz等 [ 6 ]复习了 70例甲状旁腺癌 组织标本后并未发现其由先前甲状旁腺良性病 变 (增生 /腺瘤 )恶性转化的证据 。近年来 ,基 因方面研究亦提出甲状旁腺癌和甲状旁腺良性 病变有各自的分子病理基础 [ 7, 8 ] 。
B 超是一种常用的无创性影像学检查方 法 ,它不仅有助于甲状旁腺癌的术前及术后颈 部复发 的 定 位 , 也 有 助 于 鉴 别 甲 状 旁 腺 瘤 。 Hara等 [ 20 ]对比了 16 例甲状旁腺癌和 61 例甲 状旁腺瘤的 B 超影像学结果后发现 ,前者多表 现为边缘呈分叶状 、分布不均匀的低回声团块 , 而后者则多表现为边缘光滑 、分布均匀的低回 声团块 。两者 平均 深宽比 ( dep th2w idth ratio, DWR )分别为 1121 和 0164,其中 , 94%的甲状 旁腺癌 DWR 超过 110。而在甲状旁腺瘤中仅 为 5%。因此 ,边缘分叶状 、分布不均匀的低回 声团块 , DWR超过 110常提示甲状旁腺恶性可 能 。X线摄片多用于发现甲状旁腺癌患者的肺 部转移病灶及肾脏 、骨骼系统病变 。CT及 MR I 则主要用于颈 、纵隔 、胸 、腹等全身性转移病灶 及异 位 甲 状 旁 腺 癌 的 定 位 诊 断 。近 年 来 , 99m Tc / sestam ibi或 99m Tc /201 T1 闪烁扫描法亦被
甲状旁腺癌的临床表现主要由肿瘤组织分
泌过多的甲状旁腺素导致 ,因而主要表现为与 高钙血症相关的症状和体征 ,这与良性病变引 起的原发性甲状旁腺功能亢进症的临床表现相 似 ,但往往更严重 。早期有疲劳 ,乏力 ,食欲减 退 ,消瘦 ,恶心 ,呕吐 ,烦渴 ,多尿等非特异性症 状 [ 1, 18 ] 。晚期表现较复杂 [ 1～5 ] ,主要有 : ①高钙 血症 :功能性甲状旁腺癌患者血清钙水平显著 升高 ,多数患者血钙超过 315 mmol/L ,部分患 者可出现甲状旁腺危象 ; ②骨损害 : 发生率为 39% ～73%。表现为骨质疏松 ,囊状纤维性骨 炎 ,棕色肿瘤及骨折 ; ③肾脏损害 : 发生率 为 27% ～64% ,表现为肾结石或肾钙质沉着症 ,临 床表现为多尿 , 夜尿增多等 ; ④复发或 转移 : 36% ～65%的患者术后出现局部复发 ,多发生 在残留甲状旁腺 ,胸腺等亦可复发异位甲状旁 腺癌 ,肿瘤组织局部浸润常累及甲状腺 、气管 、 食道及带状肌等 。11% ～32%的患者发生颈部 淋巴结转移 。 17% ～32%的患者发生远处转 移 ,常见 部位 是肺 ( 56% ～67% ) 、骨 ( 13% ～ 44% ) 、肝 ( 11% ～13% ) 、肾 ( 7% ～11% ) 、脑 (低于 11% ) ; ⑤颈部肿块 : 30% ～76%的患者 可触摸到质硬 、固定的颈部肿块 ,若肿块累及喉 返神经可有声嘶表现 ; ⑥其它 :少数患者可并发 胰腺炎 ,消化性溃疡等 。