移植物抗宿主病的预防在半相合造血干细胞移植中的进展

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而半相合HSCT、单倍体HSCT的发展扩大了移植的应用范围，使得患者在亲人之间即可找到合适的供者。

随着半相合HSCT蓬勃的发展，临床实践呈现出与全相合异基因HSCT类似的结果，且在预防半相合HSCT中影响患者总体生存率的移植物抗宿主病（GVHD）方面的发展也颇为迅速，出现了众多改良、全新的预防方案，其中值得注意的有移植后环磷酰胺（PTCy）方案、低剂量抗人胸腺细胞球蛋白的使用方案。

本研究就半相合HSCT中GVHD预防方案的发展与近况进行综述。

1国内常规GVHD预防陆道培[1]指出，HSCT中主要并发症仍是复发、GVHD与感染，尤以后两者最为突出。

因为感染常在GVHD和治疗GVHD所继发的免疫功能低下基础上发生，因此，GVHD实际上是HSCT最主要的并发症，也是影响移植成败的关键。

关于GVHD的发生率，各报道差异极大（30%~70%）。

对于GVHD的预防，已由经典的甲氨蝶呤（MTX）方案、环孢素A（CsA）方案逐渐发展到联合用药，例如MTX、CsA、他克莫司（FK506）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或激素的联合使用方案[2]。

2012年HUANG[3]统计分析了我国近年来异基因HSCT数据，其中半相合/单倍体HSCT的发展改善了复发率、GVHD 发生率等。

文中指出，ATG可作为单倍体移植中预防GVHD的步骤之一，并提及巴利昔单抗、异源间充质干细胞、免疫细胞、移植物T细胞去除（TCD）等在GVHD 预防方案中的应用。

有学者对22例费城染色体阳性的急性白血病患者行单倍体骨髓和外周血干细胞移植，采用CsA+MTX+霉酚酸酯（MMF）+ATG预防GVHD，结果提示，所有患者获得造血重建，急性GVHD（aGVHD）10例，慢性GVHD（cGVHD）8例，因GVHD死亡3例，复发死亡3例，2年总生存率（OS）或无病生存率（DFS）为57%，提示单倍体HSCT是治疗费城染色体阳性急性白血病的有效方法[4]。

随着半相合/单倍体移植的迅速发展，学者进行了一项对我国1411例急性淋巴细胞白血病（ALL）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者行异基因HSCT的回顾性分析，并对比分析单倍体组、全相合组，其中预防GVHD方案均为CsA、MMF和短期MTX，两组在复发率、GVHD相关病死率方面无明显差异，指出对于没有全相合供者的患者，单倍体HSCT是可行的[5]。

由此可以看出，国内对于半相合/单倍体移植中预移植物抗宿主病的预防在半相合造血干细胞移植中的进展陈雪1综述，陈林2△审校（1.重庆医科大学，重庆400010；2.重庆医科大学附属第二医院血液科，重庆400010）【关键词】移植物抗宿主病；造血干细胞移植；预防方案；单倍体；综述DOI：10.3969/j.issn.1009⁃5519.2018.10.022文献标识码：A文章编号：1009⁃5519（2018）10⁃1512⁃04△通信作者，E⁃mail：chenlincqlf@防GVHD的预防方案较多，但主要为CsA、MTX、MMF、ATG、FK506或激素的部分联合使用。

2国外常规GVHD预防方案及PTCy方案的发展与近况PTCy模式是近年来国外新兴的一种价廉有效的方案，半相合/单倍体移植中移植后PTCy预防GVHD 的研究较多。

RASHIDI等[6]的一项回顾性分析中，83例AML的异基因造血细胞移植，以PTCy方案联合MMF、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）作为GVHD的预防，对比接受全相合相关供者（MRD）、全相合无关供者（MUD）或单倍体移植的临床效果，数据显示，在观察期间各组OS、DFS、GVHD发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

JAISWAL等[7]的一项前瞻性研究中，对年龄为2~20岁的20例晚期急性白血病患者进行PTCy联合MMF、CsA预防GVHD的单倍体外周血干细胞移植，数据显示，aGVHD、cGVHD发生率分别为35%、5%，2年OS 为64%，展示了其在儿童应用中的可行性。

KLEIN等[8]的一项研究报告表明，非清髓性单倍体相合骨髓移植联合PTCy、MMF、FK506预防GVHD应用于高风险血液恶性肿瘤的儿童和年轻成人，Ⅱ~Ⅳ级和Ⅲ~Ⅳ级aGVHD的发生率分别为33%、5%，cGVHD的发生率为23%，表明其可作为高风险血液恶性肿瘤的患儿和年轻成人患者的可行选择。

然而，在JAISWAL等[9]的另一项研究中，25例恶性或非恶性血液系统疾病的患者（中位年龄12岁）接受PTCy方案联合CsA、MMF预防GVHD的单倍体相合外周HSCT，数据显示aGVHD、cGVHD的发生率分别为40.3%、16.7%。

亚组分析，80%的aGVHD发生在小于10岁的患者，只有13.3%在10~20岁，结果提示，PTCy方案在年龄大于10岁的患儿中可行，可能不适用于年幼的孩子。

PTCy方案在非血液恶性肿瘤疾病中的应用得到了推广和认可。

BON⁃FIM等[10]对30例珠蛋白生成障碍性贫血（FA）的患者行PTCy方案联合CsA、MMF预防GVHD的单倍体移植分析，结果提示，若无全相合供者，PTCy方案联合CsA、MMF预防GVHD的单倍体移植可作为合适选项。

SROUR等[11]回顾性分析了109例ALL行单倍体HSCT 的临床数据，采用PTCy、MMF、FK506或CsA进行GVHD预防治疗，数据显示，Ⅱ~Ⅳ级的aGVHD发病率为32%，1年后cGVHD、非复发死亡率（NRM）、复发率和DFS分别为32%、21%、27%和51%，并指出基于PTCy的单倍体移植非常适合作为无全相合的ALL患者的替代选择。

KANATE等[12]对国际HSCT中心的917例成人淋巴瘤患者接受单倍体相合（n=185）或MUD移植进行回顾性分析，单倍体移植使用PTCy联合MMF、CNI或ATG预防GVHD，数据提示，早期移植的生存结果并无明显差异，而单倍体移植组明显降低了cGVHD 的风险，并建议淋巴瘤患者可接受减低剂量预处理联合PTCy的单倍体移植。

SENGSAYADETH等[13]的一项研究表明，在无全相合供体前提下，单倍体供体移植（HIDT）已经成为可行的选择，特别是对于具有高风险疾病的患者，基于PTCy方案联合MMF、CNI等预防GVHD的单倍体HSCT是安全可行的。

一项来自美国的分析，对113例半相合/单倍体骨髓移植中应用的2种预防GVHD方案进行了对比，将患者分为PTCy组（PT⁃Cy、FK506、MMF）与常规方案组（ATG、FK506、MTX）。

数据显示，两组的cGVHD、NRM、DFS、OS、复发率相似，PTCy组早期aGVHD发生率明显降低，但指出利用骨髓作为移植物来源有延迟植入的风险[14]。

综上所述，可以看出近年来PTCy方案在国外半相合/单倍体HSCT的GVHD预防中使用广泛，并表现出良好的临床效果，提示其具有安全性与可行性，但值得注意的是，基于PTCy方案的移植中都联合使用了CsA、MMF、ATG、FK506其中的一种或几种，表明目前CsA、MMF、ATG、FK506等仍为国外半相合/单倍体移植预防GVHD方案中不可缺少的药物。

3ATG在预防GVHD的使用近况近年来，欧洲血液与骨髓移植组织（EBMT）对25个国家共79个中心在全相合异基因HSCT中的GVHD 预防和治疗进行了统计分析，结果显示，各国有着明显的差异。

在清髓移植中，57%的中心将ATG纳入无关供者移植物来源移植的GVHD预防；在减低剂量预处理的移植中，74%的中心将ATG纳入GVHD预防方案，而体外T细胞消除及抗体的使用比例较少[15]。