cGASSTING信号通路与肿瘤关系的研究进展

1 天然抗肿瘤免疫应答
肿瘤细胞在生长过程中，经过多次分裂增殖， 其子细胞会呈现出分子生物学或基因方面的改 变，这一变化可使肿瘤细胞逃避机体的免疫应答， 降低机体对抗肿瘤药物的敏感性；同时，还可导致 宿主针对肿瘤细胞产生相对低效的免疫应答。若 能增强机体的天然免疫应答能力以清除肿瘤细 胞，那将大大减少化疗、放疗带来的不良反应。细 胞因子，包括白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-
体泄露 DNA 等而引发宿主防御功能。cGAS 识别 DNA 后能够催化合成第二信使环二核苷酸（cGAMP），随后
cGAMP 活化干扰素基因刺激因子（STING），促进Ⅰ型干扰素（IFN）的表达以调节固有免疫功能。近年来，cGAS-
STING 信号通路与肿瘤的发生、发展及转移有关的报道越来越多，机体能够通过调节 STING 信号通路的激活，增
导的信号转导产生更广泛的区域免疫应答[10]。
2 cGAS-STING 信号通路与抗肿瘤免疫
当 肿 瘤 细 胞 细 胞 质 DNA 泄 露 后 ，易 被 cGAS 识别，激活强有力的下游 IFN 应答 。 [11] 相A 损伤，染色体错误分离和细胞周期停滞引起 微核泄露后，cGAS-STING 信号通路即被激活[12]，
α）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF- β）等 [2- 3]，在 肿 瘤 生 长 和 转 移 的 后 期 可 以 对 其 进行包括免疫逃避、血管生成和转移前 TME 在内 的调控。这些过程可以受 IFN、细胞信号转导及转 录 激 活 因 子 3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、干扰素调节因子 3（interferon regulatory factor 3，IRF3）、IRF7 及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等多种因子的影响[4]，尤其 以Ⅰ型 IFN 最为重要[5]。Ⅰ型 IFN 可以在细胞因子 的介导下对肿瘤的转移产生促进作用，同时也可产 生抗肿瘤免疫应答。研究表明，STING 是Ⅰ型 IFN 重要的上游调节分子，可由 IRF3 及 NF-κB 核转移信 号转导诱导Ⅰ型 IFN 的产生，最终促进肿瘤细胞和 邻近细胞表达干扰素刺激基因（interferon stimulating gene，ISG）[6]。 虽 然 已 经 发 现 了 多 种 细 胞 内 DNA 感受器，但体内敲除试验表明核苷酸转移酶 cGAS 是 细 胞 质 中 感 受 双 链 DNA（double-stranded DNA，dsDNA）主要的、不可缺少的传感器[7]，当 dsDNA 被 cGAS 识别后，能够催化合成 cGAMP，随后 cGAMP 激活 STING，促进Ⅰ型 IFN 的表达以调节固 有免疫功能。cGAS-STING 信号通路不同于其他通 路，它不通过蛋白质与蛋白质相互作用转导，而是 通过由 cGAS 催化合成的第二信使 cGAMP 转导 ， [8] 然后直接传递至 STING[9]。且 cGAMP 并不受限于 固有的细胞信号转导方式，并可以通过缝隙连接介
*综
述*
《 癌 症 进 展 》 2019 年 2 月 第 17 卷 第 4 期 ONCOLOGY PROGRESS, Feb 2019, Vol. 17, No. 4
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cGAS-STING 信号通路与肿瘤关系的研究进展
陈娟娟，张平安# 武汉大学人民医院检验科，武汉 4300600
摘要：环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）作为广泛的 DNA 识别受体，能够识别肿瘤 DNA、病原体 DNA、线粒
doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.04.03
环 磷 酸 鸟 苷 - 腺 苷 酸 合 成 酶（cyclic guanosine monophosphate- adenosine monophosphate synthase， cGAS）作为广泛的 DNA 识别受体，能够识别肿瘤 DNA、病原体 DNA、线粒体泄露 DNA 等而引发宿 主防御功能。cGAS 识别 DNA 后能够催化合成第 二 信 使 环 二 核 苷 酸（cyclic guanosine monophosphate- adenosine monophosphate，cGAMP），随 后 cGAMP 活化干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING），促 进 Ⅰ 型 干 扰 素（interferon，IFN）的表达以调节固有免疫功能。一方面，Ⅰ 型 IFN 能够增强抗肿瘤细胞毒性 T 淋巴细胞免疫 应答；另一方面，Ⅰ型 IFN 也能促进 STING 信号通 路 的 激 活 ，招 募 效 应 T 细 胞 在 肿 瘤 微 环 境（tumor microenvironment，TME）中杀伤肿瘤细胞。相关研 究表明，STING 信号通路可以通过肿瘤类型和免疫 检查点封锁在天然抗肿瘤免疫中发挥关键作用 。 [1] 然 而 ，也 有 一 些 肿 瘤 能 够 逃 避 这 一 信 号 通 路 所 介 导 的 免 疫 应 答 ，且 在 一 定 程 度 上 可 以 促 进 肿 瘤 的 发生、生长和转移。因此，本文对有关调控 STING 信号的肿瘤治疗途径，以及将基于 STING 的靶向 治疗方法整合到组合疗法中以获得持久的抗肿瘤 免疫应答等研究进行综述。
强天然抗肿瘤免疫。因此对 STING 信号通路的研究，不仅可以加深对固有免疫抗感染机制的理解，而且还可以
为肿瘤免疫的药物设计提供理论基础，有望为靶向 cGAS-STING 信号通路提供新的肿瘤治疗方案。
关键词：固有免疫；cGAS-STING 信号通路；肿瘤免疫与治疗
中图分类号：R730.3
文献标志码：A