用于缓释_控释_靶向制剂的新型材料

［８］ 句 少 华．复 方 丹 参 注 射 液 引 起 哮 喘 １ 例 报 告［Ｊ］． 哈 尔 滨 医 科 大 学学报， １９９４， ２８（６）：４４５．
［９］ 黄 璐 明．静 滴 复 方 丹 参 注 射 液 出 现 心 动 过 速 １ 例［Ｊ］． 中 国 中 药 杂志， １９９６， ２１（９）：５７０．
［２２］ 王晓玲， 翟丽 华， 邓 平．复方 丹参 注射 液引 起输液 反应 的原 因分
析［Ｊ］． 护士进修杂志， ２００６，２１（４）：３８４．
（ 收稿日期： ２００６－ ０７－ １８）
用于缓释、控释、靶向制剂的新型材料
冯慧， 严晓燕（ 总参旃坛寺门诊部， 北京， １０００３４）
摘要 缓释、控释、靶向制剂的研究已成为医药工作者研究的焦点， 药物载体材料在缓释、控释、靶向制剂 的 研 究过 程 中 起着 举
［１９］ 王 晓 明 ， 崔 惠 珍．复 方 丹 参 注 射 液 致 肌 肉 震 颤 １ 例 ［Ｊ］． 中 国 药 事， １９９７， １１（３）：２１２．
［２０］ 井 泉 ． 复 方 丹 参 注 射 液 致 剥 脱 性 皮 炎 １ 例 ［Ｊ］． 陕 西 中 医 ， １９９７， １８（７）：３３０．
［２１］ 李 红 英 ， 周 银 娇．复 方 丹 参 注 射 液 致 过 敏 反 应 的 原 因 分 析 及 护 理［Ｊ］．医药产业资讯， ２００６， ３（１４）：２５３．
［１６］ 王兴彬．静滴复方丹参注射液致溶血尿毒综合 征 １ 例［Ｊ］．中国 医 院药学杂志， １９９７， １７（４）：１８７．
［１７］ 徐 令 华 ， 李 秀 宪．复 方 丹 参 加 重 蛋 白 尿 １ 例［Ｊ］． 综 合 临 床 医 学 ， １９９８， １４（１）：２３．
［１８］ 刘 懿 文 ， 王 玉 民．脉 络 宁 与 复 方 丹 参 注 射 剂 的 不 良 反 应 与 中 医 病证关系［Ｊ］． 中国药学杂志， １９９９， ３４（１２）：８５０．
安 全 、高 效 、稳 定 、毒 副 作 用 小 或 无 的 剂 型 材 料 。
关键词 缓释； 控释； 靶向； 材料
中图分类号： Ｒ９４３
文献标识码： Ａ
文章编号： １６７２－ ８１５７（ ２００７） ０３－ ００５３－ ０４
随着医药工业突飞猛进的发展， 新药研究竞争空 前激烈， 研究安全、高效、稳定、毒副作用小或无的剂型 成为关注的焦点， 而其中的缓释、控释、靶向制剂 成为 医药工作者研究的重点。目前药剂学研究中用作药物 载体的材料很多， 包括脂质体、多糖、高分子聚合物、羧 甲基高直链淀 粉（ ＣＭ－ ＨＡＳ） 等 ， 现 将 有 关 方 面 的 药 用 载体材料简单综述如下。
壳 聚 糖（ Ｃｈｉｔｏｓａｎ， ＣＳ） 即（ １， ４） － ２－ 氨 基－ ２－ 去 氧－ Ｄ－ 葡萄糖胺， 在酸性条件下 ， 是 一 种 线 性 高 分 子 电 解 质， 其溶液具有一定粘度， 溶液的浓度越高或分子量 越大， 粘度就越大。它来源丰富， 广泛存在于自然界， 具有良好的生物相容性和生物降解性， 用作微囊、微 球 、纳 米 粒 和 磁 微 球 等 ， 作 为 药 物 载 体 可 以 控 制 药 物 释放、延长药物疗效、降低药物毒副作用， 提高疏水性 药物对细胞膜的通透性和药物的稳定性及改变给药 途径， 还可以大大加强制剂的靶向给药能力。但单纯 的甲壳素作为药用辅料效果不是非常理想。关于壳聚 糖衍生物的报道很多 ， 张灿等［１４］将 具 有 肝 靶 向 作 用 的 半乳糖与壳聚糖偶联， 制备了 Ｎ－ 乳糖酰化壳聚糖， 并 对其性能进行了表征研究， 认为 Ｎ－ 乳糖酰化壳聚糖有 望作为新型的肝靶向药物载体。最近 Ｋｒｕｍ Ｋａｆｅｄｊｉｉｓｋｉ 等人合成了壳聚糖－ 硫代酰胺盐， 解决了其他衍生物 不够稳定的 特 点 ， 与 无 修 饰 的 壳 聚 糖 比 较 ， ｃｈｉｔｏｓａｎ－ ＴＥＡ 粘度增加了 ３．３ 倍， 脆碎度试验中， 旋转率增加了 ８．９ 倍， 虽然在水溶液中的溶胀没有明显提高 ， 但空白 基 质 片 中 ３ｈ 内 的 累 积 释 放 呈 零 级 动 力 学 。 所 以 说 ， ｃｈｉｔｏｓａｎ－ ＴＥＡ 有 望 成 为 各 种 给 药 系 统 的 新 型 辅 料 ［１５］。 Ｓｕｓａｎａ 等人提出用壳聚糖－ 丙烯酸树脂聚离子混 和物 作为一种辅料， 用于胃缓释制剂， 实验表明： 用 ＣＳ－
ＰＡＡ 混合物作辅料的氨苄青霉素比单纯用 ＣＳ 作辅料 的氨苄青霉素溶胀快的多， 而且用混合物作为辅料的 氨苄青霉素释药能得到控制， 在胃里的排空时间延 长， 因此认为 ＣＳ－ ＰＡＡ 聚离子混合物是一种很好 的胃 给 药 系 统 缓 释 材 料［１６］。 ３ 羧甲基高直链淀粉（ ＣＭ－ ＨＡＳ）
淀 粉 和 羧 甲 基 淀 粉 钠（ ＣＭＣ－ Ｎａ） 作 为 填 充 剂 、崩 解 剂 、粘 合 剂 用 于 制 药 行 业 已 有 好 多 年 ， 由 于 剂 型 的 不断发展已不能完全满足现代医药生物技术。ＨＡＳ， 淀 粉的一种衍生物， 由大于 ７０％的直链淀粉和小于 ３０％ 的 支 链 淀 粉 组 成 ， 可 作 为 填 充 剂 、崩 解 剂 、粘 合 剂 ， 在 药物的释放过程中起着重要作用。Ｃａｒｍｅｎ Ｃａｌｉｎｅｓｕ 等 合成了三种不同分子量的 ＣＭ－ ＨＡＳ， 用于含有生物成 分 的 剂 型 ， 调 节 和 保 护 药 物 的 释 放 。实 验 表 明 ＣＭ－ ＨＡＳ 在 酸 性 介 质 中 不 溶 胀 ， 很 紧 密 ， 能 确 保 生 物 活 性 成分不被酸破坏。用 ＣＭ－ ＨＡＳ 压成片的生物菌从酸性 介质到碱性结肠介质能迅速溶胀， 酶的水解能加速溶 解。与空白或用没有衍生化的淀粉压成的片相比， ＣＭ－ ＨＡＳ 片生物菌有更高的存活率， 选用 ＣＭ－ ＨＡＳ 作基质 能确保生存菌在冰箱里长达 ６ 个月的有效期。所以说， ＣＭ－ ＨＡＳ 作 为 一 种 新 型 的 药 用 辅 料 可 以 用 于 疫 苗 和 生 物 菌 的 控 释 和 靶 向 给 药 ［１７］。 ４ 硫醇盐类 ４．１ ＣＭＣ－ 半胱氨酸聚合物和 ＰＣＰ－ 半胱氨酸聚合物
［作者简介］ 冯慧， 女， 主管药师， 研究方向： 临床药理学 Ｔｅｌ：（ ０１０） ６６７３９５９２
５３ 中国药物应用与监测 ２００７ 年第 ３ 期
综述
（ ＳＡ） 和 ＰＮＩＰＡＭ 制得的半互穿网络水凝胶具有温度 及 ｐＨ 敏感性。结果表明， 在 ２５℃时该凝胶有敏感性， 而 在 ３７℃时 ， 敏 感 性 不 明 显 。 同 时 也 发 现 该 凝 胶 对 ｐＨ、温 度的脉冲刺激 有 较 快 的 响 应 性［６］。Ｍｅｙｅｒ ＤＥ， Ｃｈｉｋｏｔｉ Ａ 等已将 ＰＮＩＰＡＭ 用 于 局 部 高 热 性 实 质 性 肿 瘤靶向给药［７，８］， 用于控释药物的包衣， ＰＮＩＰＡＭ 聚合物 被用于眼药水的制备， 发现体外试验中无细胞毒性， 在小鼠实验中也没发现严重的神经毒性［９，１０］。ＰＶＣＬ 以 前被广泛应用于护发产品和化妆品中， 其作为生物医 用 材 料 酶 稳 定 性 和 药 物 控 释 系 统 已 有 报 道［１１， １２］， ＰＮＩ－ ＰＡＭ 和 ＰＶＣＬ 的最低临界溶解温度均是 ３２℃。ＰＶＣＬ－ ｇｒａｆｔ－ ＰＥＯ 可以提高聚合物的生物相容性， 它的同类物 ＰＶＰ 在剂量和时间方面的毒性蓄积已有报道。Ｈｅｎｎａ Ｖｉｈｏｌａ， Ａａｔｔｉ 等 用 ＭＴＴ 试 验 法 和 ＬＤＨ 试 验 法 对 ＰＮＩ－ ＰＡＭ、ＰＶＣＬ 及 ＰＶＣＬ－ ＰＥＯ 三 种 聚 合 物 进 行 细 胞 毒 性 试验， 发现三者在 １０．０ｍｇ／ｍＬ 的 Ｃａｃｏ－ ２ 和 Ｃａｌｕ－ ３ 有 很好的相容性， 同时发现 ＰＶＣＬ－ ｇｒａｆｔ－ ＰＥＯ 在 ３７℃时 细胞毒性最小［１３］。因此， ＰＮＩＰＡＭ 和 ＰＶＣＬ 及其衍生物 有望成为一种新型的有潜力的温敏性给药系统材料。 ２ 壳聚糖衍生物
Ａｎｄｒｅａｓ 等 人 合 成 了 ＣＭＣ－ 半 胱 氨 酸 聚 合 物 和 ＰＣＰ－ 半胱氨酸聚合物，并对它们进行了体外评价， 发现 ＣＭＣ 硫醇盐比 ＰＣＰ 硫醇盐的氧化性强， 两者渗透性试 验的比例分别为 １．１５ 和 １．４１， 由于二硫键的存在使两 者作为给药载体更加稳定［１８］。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉａ 等对 ＣＭＣ－ 硫 醇盐和 ＰＣＰ 硫醇盐的粘性、溶胀性和崩解进行研究。 ＣＭＣ－ 半 胱 氨 酸 的 粘 性 和 溶 胀 性 与 没 有 修 饰 的 ＣＭＣ 比较没有显著的提高。ＰＣＰ－ 半胱氨酸粘性提高了 ２．５ 倍， 溶胀性也 显 著 增 加； 在 崩 解 释 药 方 面 ， ＣＭＣ－ 半 胱 氨 酸 、ＰＣＰ－ 半 胱 氨 酸 的崩解时间分别延长了 １．５ 倍和 ３．２ 倍［１９］。所以说， ＣＭＣ－ 半胱氨辅料， 特别是 ＰＣＰ－ 半 胱氨酸聚合物。 ４．２ 甲基丙烯酸（ ＰＭＡＡ） － 淀粉硫醇盐
１ 异 丙 基 丙 烯 酰 胺 聚 合 物（ ＰＮＩＰＡＭ） 和 乙 烯 基 己 内酰胺聚合物（ ＰＶＣＬ）
有 关 温 敏 性 材 料 异 丙 基 丙 烯 酰 胺 聚 合 物（ ＰＮＩ－ ＰＡＭ） 和乙烯基己内酰胺聚合物（ ＰＶＣＬ） 两种材料早已
有 报 道 ， ＰＮＩＰＡＭ 是 一 种 新 型 的 阴 离 子 温 敏 性 智 能 高 分子， 中科院、中国科技大学已做成纳米颗粒， 浙 江大 学、北京化工大学等多家单位早有合成方面的研究， 兰州大学苏静等人提出并合成 了壳聚糖与 Ｎ－ 异丙基 丙烯酰胺接枝共聚物。ＰＶＣＬ 同类物聚乙烯吡咯烷酮 （ ＰＶＰ） 是医药 工 业 中 三 大 药 用 新 辅 料 之 一 ， 可 用 作 药 片粘合剂、糖衣、崩解剂， 提高药物被有机体吸收 的效 率， 从而提高药效。现在已有乙烯基己内酰胺接枝乙 二醇（ ＰＶＣＬ－ ｇｒａｆｔ－ ＰＥＯ） 聚合物的报道。ＰＮＩＰＡＭ 的最 低临界溶解温度是 ３２℃， 它能够在室温和人体内自然 蚀解， 所以在医用 载体方面被 看 好 ［１－５］。由 海 藻 酸 钠
［１０］ 汪龙．１ 例静滴复方丹参液致心搏骤停的抢救与护理［Ｊ］． 河北 中 西医结合杂志， １９９８， ７（１１）：１８４８．