注射液用氯化丁基橡胶塞及其制备方法
丁基胶塞生产工艺及析出物研究
Presentation Overview
报告内容
丁基胶塞配方组成 丁基胶塞生产流程 萃取物及析出物研究 覆膜胶塞膜材选择 胶塞选用注意事项 常用胶塞ISO标准
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zhuyh@
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∙丁基胶塞配方组成∙
聚合物及添加剂
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硫化剂
• 与聚合物分子链上活性位发生作用形成 交联 络 交联网络 • – – –
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通常情况还需： 促进剂 活化剂 其它助剂
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橡胶（rubber)的概念
有机高分子材料 （polymer) 硫化（curing) 高弹性 (elasticity)
橡
胶
橡胶是 种材料，能够在大的变形下迅 橡胶是一种材料，能够在大的变形下迅 速恢复其形变；能够被改性；改性的橡 胶不溶于（但能溶胀于）沸腾的苯 甲 胶不溶于（但能溶胀于）沸腾的苯、甲 乙酮、乙醇和甲苯混合液等溶剂中；改 性的橡胶在室温下被拉伸到原长的2倍 并保持1min后除掉外力，它能在1min内 恢复到原长的1.5倍以下。
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H3C
CH3 CH3 C C CH2 n C H CH2
Regular Butyl (1943)
CH2
1 - 2.5 mole % isoprene
Chlorobutyl (1961)
H3C C CH2
CH3 CH2 C CH2 n CH X CH2
Major halogenated isomer
zhuyh@
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Moulding 硫化工艺
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zhuyh@
药用氯化丁基橡胶塞测试标准
药用氯化丁基橡胶塞标准（试行）YBB 00042002本标准适用于直接与注射剂接触的氯化丁基橡胶塞。
【外观】取本品数个，目视检测，表面色泽应均匀，不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶丝、胶屑、海绵状、毛边；不得有除边造成的残缺或锯齿现象；不得有模具造成的明显痕迹。
【鉴别】（1）称取本品5～20g，置于干燥的试管中，将长约4毫米的钠片一片置于固定并倾斜的试管中，使其恰好位于试样之上，用火焰的尖端加热试管，将钠融化在试样上，继续加热2分钟，使呈深红色，冷却后加入乙醇，将过剩的钠醇化，加水约10ml溶解，过滤，滤液备用。
A：取滤液1.5ml置于试管中，加硝酸酸化，煮沸1～2分钟，加入硝酸银1滴，应产生白色沉淀。
B：取滤液0.2ml，置于微量试管中，加氯仿1滴，加稀硫酸1滴，加薪配置的氨水1滴（或3％H2O2溶液2～3滴），经振荡混匀后，静止5分钟，氯仿层应不显色。
（2）红外光谱取本品约3g切成3mm×3mm小块置索氏抽提器中用丙酮或适宜的溶剂回流浸提8小时，取残渣80℃烘干，取0. 1～0.2g置于裂解管的底部，然后用试管夹水平的将裂解管移到酒精灯上加热，当出现裂解产物冷凝在裂解管冷端时，再继续加热至裂解基本完全但没碳化为止，取少许裂解物滴在溴化钾片上，在80℃烘干，照分光光度法（《中华人民共和国药典》2000年版二部ⅣC）测定，应与对照图谱基本一致。
【穿刺落屑】输液瓶用胶塞：取10只被测胶塞和10只已知穿落屑数的胶塞分别装在与其相配的输液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。
加上铝盖,用手动封盖机封口,打开铝盖穿刺部位。
按先被测胶塞再已知穿刺落屑数胶塞的顺序交替穿刺胶塞。
穿刺时,胶塞保持直立,握持金属穿刺器（见图1）垂直向胶塞标记区域内穿刺，晃动数秒后拨出穿刺器。
每次穿刺前用丙酮或甲基—异丁基酮擦拭穿刺器。
穿刺器不得有损坏，并保持锋利（如穿器损坏，须换用新的）。
直至所有胶塞胶被穿刺一次。
取下被测胶塞，将瓶中水全部通过快速滤纸过滤，确保瓶中不残留落屑。
14注射液用卤化丁基橡胶塞
检验记录
品 名
注射液用卤化丁基橡胶塞的检测
批 号
生产单位
规 格
检验依据
检验日期
1．试剂试液配制：
（1）10%乌洛托品溶液：称取乌洛托品g，加水至ml，摇匀，即得。
（2）（1→2）盐酸溶液：量取盐酸ml，加水稀释至ml，摇匀，即得。
（3）（1→1000）氯化钾溶液：称取氯化钾g，加水至ml，摇匀，即得。
（11）醋酸盐缓冲液（pH3.5）：取醋酸铵g,加水ml溶解后，加7mol/L盐酸溶液ml，用2mol/L盐酸溶液或5mol/L氨溶液准确调节pH值至3.5（电位法指示），用水稀释至ml，即得。
（12）硫代乙酰胺试液：取硫代乙酰胺g，加水使溶解成ml，置冰箱中保存。临用前取混合液（由1mol/L氢氧化钠溶液ml、水ml及甘油ml组成）ml，加上述硫代乙酰胺溶液ml，置水浴上加热20秒钟，冷却，立即使用。
（4）高锰酸钾滴定液（0.002mol/L）：称取高锰酸钾g，加水至ml，煮沸15分钟，密塞，静置2日以上，摇匀，即得。
（5）硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）：称取硫代硫酸钠g与无水碳酸钠g，加新沸过的冷水适量溶解使成ml，摇匀，即得。
（6）淀粉指示液：称取可溶性淀粉g，加水ml搅匀后，缓缓倾入ml沸水中，随加随搅拌，继续煮沸分钟，放冷，倾取上清液，即得。
供试液的醋酸铅试纸颜色。 结果：。
（6）不溶性微粒：取被测胶塞表面积cm2，置于锥形瓶中加入ml超滤纯化水至振荡器中（振荡频率300～350次/分钟）振荡20秒后，取水，照不溶性微粒检查法测定（中国药典2005年版二部附录Ⅸ C），粒子直径≥10μm粒子数（个/ml）；粒子直径≥25μm粒子数（个/ml）。结果：。
穿刺时穿刺器。穿刺器在0.5Kg重物作用下，且胶塞穿刺部位。结果：。
丁基橡胶药用瓶塞检测SOP
丁基橡胶药用瓶塞检测SOP1. 目的为规范注射液用卤化丁基橡胶药用瓶塞的检定，特制定本SOP。
2. 范围本SOP适用于直接与注射剂接触的卤化丁基橡胶塞（注射液用卤化丁基橡胶塞、预灌封注射器用氯化丁基橡胶塞、预灌封注射器用溴化丁基橡胶塞）的检定。
3. 定义无4. 职责4.1.QC负责本规程的起草、修订、培训及执行。
4.2.QA、QC组长、质量管理部经理负责本规程的审核。
4.3.质量总监负责批准本规程。
4.4.QA负责本规程执行的监督。
5. 引用标准5.1.注射液用卤化丁基橡胶塞国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编5.2.预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编5.3.预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编5.4.《中华人民共和国药典》6. 材料6.1.仪器设备天平，恒温水浴箱，分光光度计，pH计，恒温干燥箱，变温电炉，干燥器，电导率仪，高温炉。
6.2.试剂溶液标准铅溶液：购入；氯化铵铵溶液：取氯化铵10.5g，加水溶解使成100ml，即得；标准锌溶液：称取硫酸锌（ZnSO4·7H2O）0.440g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于100µg的Zn）；0.02mol/L高锰酸钾滴定液: 按《高锰酸钾滴定液配制及标定SOP》操作；0.1mol/L硫代硫酸钠滴定液：按《硫代硫酸钠滴定液配制及标定SOP》操作；碳酸氢钠：购入；硝酸：购入；硝酸银试液：取硝酸银17.5g，加水适量使溶解成1000ml，摇匀，即得；0.1%氯化钾溶液：取氯化钾0.1g，加水使溶解成100 ml，即得；稀硫酸：取硫酸57ml，加水稀释至1000ml，即得；淀粉指示液：取可溶性淀粉0.5g，加水5ml搅匀后，缓缓倾入100ml沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2min，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新制；碱性碘化汞钾试液：二氯化汞饱和水溶液：取二氯化汞7g，溶于100ml水中，摇匀。
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞生产工艺技术的研究
的 自密封 性、 密性 、 气 生物性 能及低 穿刺 落 屑率。 这对 卤化 丁基 橡胶塞 生产 的胶 料混炼 、 硫化 、 清洗均 提 出了较 高的工 艺技术要求 ，需要最佳 的工
表 ２ 溴化丁基胶塞 Ｂ — ２ ３胶料在不 同硫化时间下性能数据
产 ， 定 了满足 我 国行 业质 量标 准 要求 的 确 卤化 丁基 胶塞 生 产工 艺及控制 条件 。 １ 医用 卤化 丁基橡 胶塞 的技 术水 平 卤化丁基橡胶 塞质量稳 定 ， 寿命 长 ， 对 药品影 响小 ，注射用 无菌粉 末用 卤化 丁基 橡 胶 塞要 求无 毒 、 抽 出、 低 低微 粒 ， 异 的 优
关键词 ： 卤化丁基橡胶塞 生产工艺 工艺参数 标准要求
食品药品监督管理局颁布了 《 注射液用卤化丁基橡胶塞》 根 据 以上 试 验数据 可 知在 排料 温 度 ９ ℃ 时各 个 项 目 ５ （ Ｂ Ｏ ０ ２ ０ ）《 Ｙ Ｂ ０ ４ ０ ５ 、 注射 用无菌粉 末用 卤化丁基橡胶塞》 的三个 测试点 均一 性 与稳定 性最佳 ， 以我 们 密炼 温 度控 所
注射用无菌粉末用 卤化 丁基橡胶 塞生产工艺技术 的研 究
于春 华 孟 玉 良 董志平 （ 庄 长 合理 的 混 炼 、 化 、 洗 等 工 艺 路 线 ， 制 必 要 的 温 度达 到正硫 化 、 采 硫 清 控 易氧化 物合 格 、 发性 硫化 物合 格 、 挥 紫外 吸 度 、 力 、 产 时 间 等 工 艺参 数 ， 产 的 卤化 丁基 橡胶 塞 符 合 国 家 食 光度 合 格 、 刺 落屑 合格 、 洗 工 艺应 保 证 卤化 丁基 橡 胶 压 生 生 穿 清
艺方案来保证产品达到 《 注射用无菌粉末用卤化丁 基 橡胶 塞》Ｙ Ｂ ０ ５ ０ ５ 的质量标 准。 （Ｂ Ｏ０ ２０ ）
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞生产工艺技术的研究
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注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞生产工艺技术的研究
作者：于春华孟玉良董志平
来源：《中小企业管理与科技·下旬刊》2012年第08期
摘要：采用合理的混炼、硫化、清洗等工艺路线，控制必要的温度、压力、生产时间等工艺参数，生产的卤化丁基橡胶塞符合国家食品药品监督管理局颁布的《注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞》（YBB00052005）标准的要求。
关键词：卤化丁基橡胶塞生产工艺工艺参数标准要求
0 引言
卤化丁基橡胶的研究开发始于20世纪50年代以后，目的是提高卤化丁基橡胶的硫化性能，并改进它与其他橡胶并用的相容性能。
医用胶塞要求胶料无毒、无臭、无味、无抽出物，耐医药化学品，且能承受多次加热消毒，自封性好，耐针刺，具有低透气，透水性能等。
注射液用卤化丁基橡胶塞
YBB30062012注射液用卤化丁基橡胶塞Zhusheyeyong Luhuadingji XiangjiaosaiHalogenated Butyl Rubber Stopper for Injection本标准适用于直接与注射液接触的氯化或溴化丁基橡胶塞。
【外观】取本品数个，照表1 依法检查，应符合规定。
【规格尺寸】取本品数个，照表2 和表3 依法检查，应符合规定。
【鉴别】*（1）称取本品2.0g，剪成小颗粒，置坩锅中，加碳酸氢钠2.0g 均匀覆盖试样，置电炉上，缓缓加热至炭化，放冷，置马弗炉300℃加热至完全灰化，取出后，冷却至室温，加水10ml 使溶解，滤过，取续滤液1.5ml，置于试管中，加硝酸酸化，加入硝酸银试液1 滴，应产生白色或淡黄色沉淀。
（2）取本品适量，照包装材料红外光谱测定法（YBB60012012）第四法测定，应与对照图谱基本一致。
【穿刺落屑】取本品10 个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法（YBB60082012）第一法测定，落屑数应不得过20 粒。
【穿刺力】取本品10 个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB60072012）第一法测定，平均穿刺力不得过75N，且每个胶塞的穿刺力均不得过80N，穿刺过程中不应有胶塞被推入瓶内。
【密封性与穿刺器保持性】取本品10 个，置高压蒸汽灭菌器中（不浸水），121℃±2℃，保持30 分钟，冷却至室温，另取10 个与之配套的玻璃注射液瓶加水至标示容量，用上述胶塞，塞紧，再加上与之配套铝盖，压盖。
用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB60072012）中图1 所示的穿刺器，向胶塞穿刺部位垂直穿刺，穿刺器刺穿胶塞，倒挂瓶，穿刺器悬挂0.5kg 重物，穿刺器应保持4 小时不被拔出，且瓶塞穿刺部位应无泄漏。
【灰分】取本品1.0g，照橡胶灰分测定法（YBB600212012）测定，不得过45%。
【挥发性硫化物】* 取本品，照挥发性硫化物测定法（YBB60052012）测定，应符合规定。
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化胶 的性 能符合 要求
。
２， Ｏ 防老剂 ＭＢ １ ５ ．，
一 表 ５ 优 化 配方 Ｐ Ｍ Ｅ Ｄ 硫化 胶 性 能
表 ４ 纳 米 高 岭 土 用 量 对 Ｅ Ｄ 硫 化 胶 性 能 的 影 响 ＰＭ
注： 同表 １ 。
３ 结 语
本 工作研 制 的打 印机送 纸胶 辊胶料 具有 良好
注 ： ） 表 １注 ３ 。 基 本 配 方 为 Ｅ ＤＭ３ ８ ６ ， Ｐ １ 同 ） Ｐ ００ ０ Ｅ — Ｄ ３ ６ ４ ， 氧 化 钛 Ｍ ０２ Ｏ二 氧化锌 ４ ８ 硬脂 酸 ．， ３， Ｏ 白炭 黑 ２ ， 酸钙 ２碳 １， 土 Ｏ陶 ８ ，
的综 合 物理性 能 和耐臭 氧老化 性 能 。采 用优 化配 方试 制 的打 印机送 纸胶 辊 已经 在 多家打 印机制 造 厂试 用 ， 能稳 定 ， 映 良好 。 性 反
中 图分 类 号 ： ＴＱ３ ３ ６ＴＱ３ ６ ４ ３．； ３ ． 文献标识码 ： Ｄ
补强 填 充剂 ３ ， 色剂 ～５ 着
１ ～ １０ 硫 化 剂 ０ ０， Ｏ ， 它 ～５ 其
３ ， ～５ 活性 剂
１ ５ ～。其 制备 步骤包
由江苏 博生 橡 塑有 限公 司 申请 的 专利 （ 利 专
号 Ｃ ０ ４ ７ ８ ， 开 日期 ２ ０ － ５１ ） 注 Ｎ １ １２９ ０ 公 ０ ９０ － ３ “
括 配料 、 混炼 、 化 、 硫 冲切 、 洗和 包装 。该产 品性 清 能 指标 完 全 符 合 ＹＢ ０ ４ ２ ０ Ｂ ０ ０ － ０ ５要 求 ， 国外 与 同类 产 品技术 指标 相 当 。
收稿 日期 ：０ ９１—５ ２ ０ —０ ２
０ ７硅 烷 偶 联 剂 ＫＨ一４ — ４ 微 晶 石 蜡 ．， ８ ５４ ， １ 防 老 剂 ＭＢ １ ５ 硫 化 剂 双 ２ ， ．， ５
１ ５石 蜡 油 ．， ３０ ， ． ７ 其它
１ ， 乙醇 胺 ２三 ０ ７ ．。
注射 液 用 氯化 丁 基橡 胶 塞 及 其 制 备 方 法
（ 刊 编辑部 本 赵 敏）
射 液用 氯化 丁基橡 胶塞 及其 制备 方法 ” 涉 及 的一 ， 种 注 射 液用 氯 化 丁基橡 胶 塞 配方 为 ： Ｉ １ ０ ＣＩ Ｒ ０，
０７微晶石蜡 ．，
１ ５石 蜡 油 ．，
１ ， 乙醇 胺 ２三
１ 防 老 剂 ＭＢ １ ５硫 化 剂 双 ２ ３ ０ ， 它 ， ．， ５ ．７其
０ ７ ．。
方 为 ： Ｐ Ｍ３ ８ ６ ， Ｐ Ｅ Ｄ ０ ０ ０ Ｅ ＤＭ３ ６ ４ ， 氧化 ０２ ０ 二 钛 ３， ０ 白炭黑 ２ ， 米 高岭 土 １ ， 酸 钙 ２纳 ６碳 １， ０ 陶土 ８ 氧化锌 ４ ８ 硬 脂 酸 ０ ７ 硅烷 偶 ， ．， ．，
硫化 剂双 ２ ３ ０ ， 它 ５ ． ７其
０７ ． 。优 化 配 方 Ｅ 一 Ｐ
Ｄ 硫 化胶性 能如 表 ５所示 。 Ｍ 对 比表 １和 ５可 以看 出 ， 优化 配 方 Ｅ Ｄ 硫 Ｐ Ｍ
联剂 ＫＨ ８ ５４ ４ 微 晶石蜡 一 ４ — ，
三 乙醇胺 １ 复合增 塑剂 ，
１ ５ 石蜡 油 １ ， ．， ２
第 ４期
郭双 华 等 ． 印 机 送 纸 胶 辊 胶 料 的研 制 打
２７ ３
注 ： ）司表 １注 ３） 基 本 配 方 为 ＥＰＤＭ ３ ８ ６ ＥＰＤＭ ３ ６ ４ 二 氧 化 钛 ３ 碳 酸 钙 １ 陶 土 １Ｉ ００ Ｏ， ０２ ０， ０， ０，
８， 化 锌 ４ ８， 脂 酸 氧 ． 硬