(完整版)抗磷脂抗体综合征(,APS)
抗磷脂综合征
短期内进行性出现多部位（≥3个部位）血栓形成，常累及脑、肾、肝或心等重要脏器导 致多器官功能衰竭而死亡，形成灾难性血管闭塞。
实验室检查
（一）抗磷脂抗体
本病诊断的特异性抗体：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GPI抗体
（二）其他实验室指标
可见抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体阳性； 血浆同型半胱氨酸升高； 血小板减少、中性粒细胞减少、溶血性贫血等
诊断标准
2006年悉尼分类标准
临床标准
1.血栓形成 ≥ 1次动、静脉或者小血管血栓形成；组织病理学血栓部位的血管壁没有血管炎表现。
2.病态妊娠
实验室标准
≥ 1次胎龄≥10周形态学正常胎儿死亡； 妊娠34周前，因重度子痫/重度先兆子痫/严重胎盘功能不全致≥ 1次形态正常胎儿早产； 连续≥ 3次无法解释的胎龄﹤10周的自然流产 1.血浆中抗磷脂抗体阳性
炎症细胞因子和促凝血物质(包括细胞外囊泡和其他细胞残余物)，从而增强血栓形成。 1. 内皮细胞–aPL(特别是抗β2GPⅠ抗体)可在体外激活内皮细胞，导致组织因子和黏 附分子的表达。 2. 单核细胞–在体外，aPL可激活单核细胞并使其表达组织因子和其他促炎症细胞因 子，如TNF-α和IL-1β。 3. 中性粒细胞–中性粒细胞可促发动脉、静脉和微血管床的血栓形成。 4. 血小板–β2GPⅠ和抗β2GPⅠ抗体似乎不会与未受刺激的血小板结合，但在剪应力 下，抗β2GPⅠ抗体可能通过β2GPⅠ与表面apoER2和GPIb受体的结合而引发血 小板激活。
流行病学
➢ 一项大型回顾性分析纳入了无已知自身免疫性疾病的患者，发现在妊娠 丢失、脑卒中、心肌梗死(myocardial infarction, MI)和深静脉血栓形成 (deep vein thrombosis, DVT)患者中，aPL阳性率分别约为9%、14%、11% 和10%。
抗磷脂综合征
抗磷脂综合征（APS）是一种以反复动静脉形成、流产、血小板减少及血抗磷脂抗体持续阳性为特征的系统性自身免疫性疾病。
可以累及包括皮肤在内的全身任何器官。
临床上皮肤表现可作为其首要症状,多见于网状青斑、皮肤溃疡坏死、指端坏疽、假性血管炎病变和Degos 病等。
了解APS的皮肤表现对其早期诊断和及时治疗十分重要。
1.网状青斑网状青斑是APS最常见的皮肤表现，在APS分类标准中定义为躯干、四肢部位持续存在的，不可逆的，呈紫罗兰色、红色或蓝色的网状或斑驳的皮肤病变。
临床上网状青斑分为规则的封闭性环和不规则的断裂环，后者更具特征性，被认为是一种独立的，附加的血栓形成的危险因素。
在一个由1000名欧洲APS患者组成的队列中，网状青斑总体患病率为24.1%，其中与SLE相关的APS发病率较高，在女性和老年人中较低。
另一项关于SLE相关的APS的研究发现，70%的患者有网状青斑，其中40%为临床症状。
2.皮肤溃疡坏死APS的皮肤坏死与其他微血管闭塞综合征相似。
急性退行性非炎症性坏死性紫癜发病后，继发黑色坏死斑块，伴有活跃的紫癜边界和大疱性病变。
这可能只是局部现象，也可能是普遍现象。
3.指端坏疽指端坏疽是APS患者的常见特征，通常先于指端缺血症状。
这是一种主要的血栓形成事件，严重时可导致截肢，因此需要完全抗凝。
根据文献，总体患病率在3.3.%-7.5%之间，在原发性和继发性APS之间无显著差异。
4.多发性甲下裂片样出血多发性甲下裂片样出血可能是APS的临床特征之一。
通常，它与其他血栓性事件同时发生。
其患病率如大多数系列报道所示，从0.7%-5%不等。
5.假性血管炎病变假性血管炎性皮肤病变类似于临床上的血管炎病变，可通过皮肤活检进行鉴别。
临床上有多种表现：手脚的紫癜、红斑或紫绀，四肢丘疹或结节。
研究发现，约2%-2.6%的患者作为疾病首要表现，其次在疾病发展过程中，约3%-3.9%的患者可能出现病变。
6.Degos病Degos病，又称恶性萎缩性丘疹病，是一种罕见的多系统血管阻塞性疾病，主要累及皮肤、胃肠道和神经系统。
抗心磷脂抗体综合征
概念
抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome, APS）是指由 抗磷脂抗体（APL抗体）引起的一组临床征象的总称，主要 表现为血栓形成，习惯性流产，血小板减少等。在同一患者 可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。
由于抗心磷脂抗体（ACL抗体）的特异性更强，与上述临床 表现关系更密切，因而也称为抗心磷脂综合征（anticardiolipin syndrome, ACS)。
实验室标准
1 狼疮抗凝物
2 抗心磷脂抗体
3 抗 β2 糖蛋白 I 抗体
以上三项抗磷脂抗体至少每项发现2次阳性， 2 次间隔至少12 周
发病原因及机制
遗传因素
某些基因变异可增加患抗心 磷脂抗体综合征的风险
免疫因素
免疫系统异常导致抗心磷脂抗体产生，进而引 起血栓形成等病理过程
环境因素
感染、某些药物、理化因素等可 诱发抗心磷脂抗体综合征
血栓形成 血小板减少
3次或3次以上不明原因＜10周的胚胎 丢失
20周后胎儿在子宫内死亡
羊水少、FGR、脐动脉血流舒张期断流、 胎心监护异常
20周以后，血压高班尿蛋白阳性，或无 蛋白尿，但血小板减少、肾功能受损、 肺水肿
下肢静脉血栓
轻度50×109/L-150×109/L 重度＜50×109/L
治疗原则
发病机制
抗心磷脂抗体与内皮细胞、血小板等结合，导致血管 壁炎症、血栓形成等病理改变
发病机制
绒毛外滋养 细胞未能重 建螺旋动脉
胎盘缺血、 缺氧、损伤
子痫前期 FGR 死胎
母体流入胎 盘的血流减 少、中断
影响胎儿营 养输送
凝血是抗磷脂综合征的重要机制
抗磷脂 抗体
抗磷脂抗体综合征
分享发布时间：2013年4210抗磷脂综合征的抗磷脂抗体应该视作完全不同但相关的免疫蛋白。
因为可能出现短暂的检查结果阳性，APS诊断需要至少间隔12周，两次抗磷脂抗体阳性。
狼疮抗凝物（LA）LA可存在于很多没有SLE的人；与抗凝无关，而与血栓相关。
狼疮抗凝物可被间接检测到，实验室诊断需要一系列检测。
一般狼疮抗凝物的初筛实验室检查应结合敏感凝血试验，例如：狼疮抗凝无敏感的部分凝血活酶时间（APTT）、印度蝰蛇毒液时间。
狼疮抗凝物通过干扰凝血酶原复合物的聚集，反向阻断磷脂依赖的凝血试验。
狼疮抗凝物每一个检测试验的敏感性和特异性都在很大程度上受使用的实验试剂的影响，在不同实验室也有差异。
由于这些试验中，凝血时间延长也可能是狼疮抗凝物以外的其他因素所致，例如，标本处理不正确、抗凝药物、凝血因子缺乏、凝血因子特异的抑制物，因此如凝血时间延长，对可疑含有狼疮抗凝无的血清需进行其他检查。
如果凝血时间延长是由于凝血因子缺乏，在重复试验中添加正常血浆（包括缺乏的凝血因子）结果为凝血时间正常。
也推荐行第2个确证试验，即从试验中添加或移除磷脂。
例如，孵化前血浆中的磷脂能结合并去除待测标本中的LA，从而使凝血时间正常。
抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体最常通过酶联免疫吸附试验检测。
建议检测IgG和IgM同型体。
抗心磷脂IgA抗体的临床相关性尚不明确，APS的诊断不能单纯基于抗心磷脂IgA抗体。
既往抗心磷脂抗体检测的标准化很困难，导致实验室之间的符合率较差（13）。
因此，既往的共识指南强调使用半定量结果（如，阴性、低、中、高）。
缺乏一致性导致临床上对这些指南的解释存在困难。
最近，统一实验室间标准似乎已有所进展（14）。
已有抗心磷脂抗体的标准参照试剂，结果一般用国际标准单位报告，“GPL”用于磷脂IgG、“MPL”用于磷脂IgM。
尽管既往抗心磷脂抗体定量的准确性和可靠性都有限，目前的共识指南建议阳性的抗心磷脂结果为大于40GPL或40MPL（即大于99百分位）（15）。
(完整版)抗磷脂抗体与抗磷脂综合征
稀释蛇毒凝血时间(dRVVT)
稀释凝血酶原时间(dPT)
➢ 通过纠正试验确诊：若有LA，缺乏血小板正常血清不能纠正凝血时间
，只有加入过量磷脂或血小板溶解物后，延长的APTT可被纠正。这里 要排除其他原因引起的凝血异常，如肝素、Ⅷ因子复合物等。
9
狼疮抗凝物的检测
➢
10
抗心磷脂抗体（ACL）Fra bibliotek➢ 最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性，ACL
➢ 1907年，先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体 ➢ 1941年，发现心磷脂及抗心磷脂抗体（ACL） ➢ “梅毒血清反应生物学假阳性（BFP-STS）” ➢ 1950年，慢性BFP人群自身免疫病发生率高 ➢ 1957年，在BFP（+）SLE患者血浆中发现：狼疮抗凝物（LA） ➢ 后证明其是一种免疫球蛋白：靶向前凝血酶活性复合物中磷脂 ➢ 1983年，LA能与其他带负电荷的磷脂结合，称之为抗磷脂抗体（APL） ➢ 1986年，Hughes命名：与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征（APS） ➢ 1990年，APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白…β2-GPⅠ ➢ 在SLE和APS中，β2-GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度 ➢ 1999年，第八届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准) ➢ 2006年，悉尼国际血栓止血学会（ISTH）会议修订了APS分类诊断标准
神经精神症状（偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰巴雷综合征）
➢ 病源病因分类：
原发性APS：家族聚集，危险因素有吸烟、口服避孕药等 是10-15%血栓性疾病和1/3青年人群中风的原因
继发性APS：SLE 30-40% RA 恶性APS：广泛血栓形成、多器官功能衰竭甚至死亡、起病隐匿
原发性抗磷脂抗体综合征
原发性抗磷脂综合诊治指南（草案）【概述】抗磷脂综合征（ Anti-phospholipid syndrome, APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（aPL），上述症状可以单独或多个共同存在。
APS 可分为原发性抗磷脂综合征（ PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）。
PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。
多见于年轻人，男女发病比率为 1： 9，女性中位年龄为 30 岁。
SAPS 多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。
此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征（ Catastrophic APS），表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
【临床表现】1、动、静脉血栓形成APS 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及（见表 1）。
APS 的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。
静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。
动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。
肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。
2、产科胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死亡。
典型的 APS 流产常发生于妊娠 10 周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（ aCL）的滴度无关。
APS 孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫及 HELLP 综合症(hemolysis,elevated liver enzymes,low platelets syndrome)。
3、血小板减少血小板减少是 APS 的另一重要表现。
4、其他80%的病人有网状青斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。
此外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林 -巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。
抗磷脂综合征
实验室检查
由于IgM aCL抗体存在，在APS患者中可 以引起溶血性贫血
和LA一样，血小板减少也是血栓形成的 反常的危险因素，当血小板计数<5000／ ul时会增加出血的危险性
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实验室诊断依据
诊断APS时除了临床证据外，至少有一个 以下实验室检查阳性结果： 6周期间至少有2次或更多次血aCL (IgG
床表现和低滴度的APL抗体（IgG和IgM,2-5SD)
——————————————————————————3—4
原发性APS的分类标准（1988，Asherson）
——————————————————————————— 临床表现：①静脉血栓；②动脉血栓；③习惯性流产；
④血小板减少 实验室指标：①IgG APL（中/高水平）；②IgM APL（中/高
———————————————————————————
肯定的诊断 1．有2个或2个以上的下列临床表现： （1）复发性自发性流产 （2）静脉血栓 （3）动脉闭塞 （4）下肢溃疡 （5）网状青斑 （6）溶血性贫血 （7）血小板减少 2．伴有高水平的ALP抗体（IgG和IgM>5SD)
可能的诊断 1个临床表现和高滴度的APL抗体，或2种及2种以上临
2
分类
原发性抗磷脂综合征：无相关基础疾病 继发性抗磷脂综合征：可以继发于SLE、
其他风湿病或自身免疫性疾病。 恶性抗磷脂综合征（Catastrophic APS），
表现为短期内进行性广泛血栓形成，造 成多器官功能衰竭甚至死亡。
3
病因
APS 是一种不明原因的自身免疫性疾病。 目前发现与LA或ACL抗体有相关性疾病： 自身免疫性疾病、风湿病、感染、药物 等。这些相关的证据可能提供了一些 APS病因学的证据。自身免疫性疾病、 风湿病患者中APL抗体阳性者占有很大 的比率，以下介绍一下各种疾病中APL 抗体阳性者所占的百分比（不是抗磷脂 综合征所占的百分比）
典型抗磷脂抗体综合征(aps)的诊断标准 概述说明
典型抗磷脂抗体综合征(aps)的诊断标准概述说明1. 引言1.1 概述典型抗磷脂抗体综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，主要与体内出现异常的抗磷脂抗体相关。
这些抗体会导致血液中的凝血过程紊乱，进而引发广泛的血管栓塞和胚胎-胎儿发育障碍等多种临床表现。
APS是一种相对罕见的疾病，但其严重后果以及确诊和治疗的复杂性使其备受关注。
1.2 文章结构本文将从以下几个方面介绍典型APS的诊断标准：首先，我们将详细阐述APS 的定义、概念和历史发展，为读者提供相关背景知识。
接着，我们将探讨抗磷脂抗体在该综合征中的作用和影响，并讨论APS的流行病学特征。
随后，我们将重点介绍典型APS的临床表现与分类，并与其他相关疾病进行鉴别诊断比较。
然后，我们将讨论实验室检查方法和诊断标准，包括抗磷脂抗体检测方法以及国际诊断标准的介绍和应用情况概述。
最后，我们将总结和归纳各个方面的内容，并探讨APS诊断标准在临床实践中的应用价值与局限性。
此外，我们还展望未来关于APS诊断标准的研究方向和临床转化前景。
1.3 目的本篇文章旨在全面概述典型抗磷脂抗体综合征（APS）的诊断标准。
通过对相关背景知识、临床表现、分类、实验室检查和诊断标准等方面进行详细论述，读者将对APS的诊断有更清晰、全面的了解。
同时，我们也希望能够探讨当前诊断标准存在的问题，并为未来研究和临床实践提供一些建议和展望。
2. 典型抗磷脂抗体综合征（APS）的定义与背景2.1 APS的概念和历史发展典型抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipid Syndrome，APS）是一种自身免疫性疾病，主要特征为持续存在的抗磷脂抗体阳性及反复发生血栓事件。
该综合征最早由Hughes博士于1983年首次描述，并在之后的研究中逐渐得到了确认和界定。
2.2 抗磷脂抗体的作用与影响抗磷脂抗体是APS的重要诊断标志之一，它们对凝血系统、免疫系统以及血管内皮细胞等多个方面具有直接或间接的影响。
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CH2 00CR1
CH2 00CR2 0
CH2 0 P X 0
心磷脂X为磷脂酸 磷脂酰丝氨酸X为丝氨酸 磷脂酸X为H 磷脂酰乙醇胺X为乙醇胺 磷脂酰肌醇X为肌醇 磷脂酰胆碱X为胆碱
血浆磷脂结合蛋白的分类
• 2-GPⅠ • 凝血酶原 • AnnexinⅤ • 蛋白C • 蛋白S • 小分子量激肽原
狼疮抗凝物（lupus anticoagulant test）
参考值：狼疮抗凝物比值（SLC-R）=0.8～1.2。 狼疮抗凝物比值（SLC-R）=狼疮抗凝物质筛选试验检测值（SLC-S）/确诊试验检测值（SLC-C）
RVVT
APTT（ activated partial thromboplastin time ）：
Meroni, P. L. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 330–339 (2011)
Who? Where？ What？ When? How？
Livedo reticularis
Who? Where？ What？诊断标准 When? How？
抗磷脂抗体综合征 （ Antiphospholipid syndrome，APS）
内蒙古医科大学风湿免疫科 李鸿斌
Who? Where？ What？ When? How？
Who? Acl？APS？ Where？ What？ When? How？
抗磷脂抗体（aPL)的定义 是一组具有多种异质性的抗体，识别与带负电、中性、两性磷脂结合的多种血浆蛋白， aPL除了见于自身免疫病外，也常见于特发性多发性流产、非自身免疫性疾病的静脉血栓、 中风、以及慢性免疫性血子模拟
一些病毒和细菌多肽有与2-GPⅠ第五功能区GDKV相似的功能和 序列，能诱导抗磷脂抗体的产生 ，特点是其中有一组赖氨酸序列， 其侧面至少有一处具有磷酸残基 。
肽段 GDKV
序
列
GDKVSFFCKNKEKKC
来源 2-GP1
TADL TADLAIASKKKKKRPSPKPE
（Kininogens） • 大分子量激肽原
（Kininogens）
磷脂起重要作用环节: ①组织因子(TF)-活化因子VI------------外源性凝血（APTT） ②激活因子IX和因子X; 活化因子IX与因子VIII,激活因子X－内源性凝血（PT） ③活化因子X与因子V激活凝血酶原－共同途径（RVVT、PT、APTT）
AdnV
TIFI TIFILFCCSKEKRKKKQAAT VITT VITTILYYRRKKKSPSDT
CMV CMV
SGDF SGDFEYTYKGKKKKMAFATS Bacillus subtilis
抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)
是一种非炎症性自身免疫病，l临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)和 血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)，上述症状可以单独 或多个共同存在。
• When testing for aPL is indicated, testing for LA and for IgG antibodies to b2GPI should be performed. The latter can be detected either by an IgG aCL ELISA or an IgGanti-b2GPI ELISA (2C). An aCL ELISA may detect antibodies to other phosphoilipid binding proteins as well as anti-b2GPI. • In patients with thrombosis, measuring IgM antibodies does not add useful information (2B). • In patients with pregnancy morbidity, the role of IgM antibodies is unclear (2C). • Testing for IgA antibodies is not recommended (1B). • When assessing clinical significance account should be taken of whether the patient has LA, aCL/anti-b2GPI, or both and of the isotype and titre in the solid phase tests (1B).
Acl从何而来？
感染因素 遗传因素 分子模拟与独特型网络
遗传因素
家族聚集倾向
1980年Exner等报道了3个LA阳性的家系 Matthay等报道了由4例患者组成的家系 Jolidon等报道了一个家庭有3例PAPS
遗传因素
2-GPⅠ基因的单核苷酸多态性
4个基因的多态性已经确定 : 88位Ser/Asn 247位Leu/Val 306位Cys/Gly 316位Trp/Ser
活化Ⅻ
RVVT（ russell viper venom time）
以下情况应立即检查 ------有无APA
不能解释的反复血栓形成 无诱因的大脑或心肌梗塞 少见部位的静脉栓塞 第2、3阶段的妊娠失败
Which tests should be done? LA is the most predictive test for thrombosis and the presence of IgG aCL or IgG anti-b2GPI in those who are Lapositive increases the specificity. There is nothing to suggest that measuring IgM antibodies in patients with thrombosis adds useful information. Tests should be repeated after an interval of 12 weeks to demonstrate persistence.
白陶土、脑磷脂、Ca2＋ →血浆
活化Ⅻ
RVVT（ russell viper venom time）： Russel 蟒蛇毒、脑磷脂、Ca2＋ →血浆
活化Ⅹ
PT（ prothrombin time ）： 组织因子、磷脂、Ca2＋ →血浆
活化Ⅶ
ACT（ activated clotting ttime）： 白陶土→全血