案例-反应停
反应停事件
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反应停是一种曾在现代医学史上造成巨大灾难的药物， 已经被停止使用。但英国科学家发现，它在治疗肺癌方面 也许能发挥一定作用。 英国医学专家发现，反应停对一 种很难治疗的肺癌——小细胞肺癌有疗效，早期试验的结 果“令人鼓舞”。专家认为，反应停能够抑制肿瘤血管生 长，对癌细胞有免疫刺激作用。 在英国癌症研究机构支 持下，伦敦大学学院的科学家将主持一项大规模临床试验， 招募400名病人参加，用反应停结合化疗的方法治疗小细 胞肺癌。 • 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用， 它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇 对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自 60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在 严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。• Βιβλιοθήκη ••••
我们不应该忘记那句老话：凡药都有 三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的 随意滥服。也许会导致严重的后果
反应停事件
• 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界 广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早 期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液 供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。 自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止 吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗 某些癌症、麻疯病等
反应停简介
• 反应停（Thalidomide） • 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 • 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 • 性状：片剂。 • 分子式：C13H10N2O4 • 性状：片剂。 • 功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神 经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应 疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 • 用法及用量：口服：每日100-200mg，分4次服。对严重反应者， 可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需 要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。 • 不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风 病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、 面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。
反应停、糖脂宁事件
1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度 胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显 示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一 步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂 Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢 神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作 用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957 年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所 以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后 的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美 洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为 “孕妇的理想选择”。
反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可 选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可 高达50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达100%， 对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。 通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种 属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大 鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可 观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其 胎儿100%发生海豹肢畸形儿。 有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不 同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后 34一38天(受孕第20一24 天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36一45天服药，可引起 心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38一47天服药所致；但在停经 50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主 要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。
反应停事件
《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药
品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾 病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或 者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中 药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、 生化药品、放射 药品、 血清疫苗、血液制品和诊 断药品等根据。
再者，就是应该从人出发，药品它的本质是 要为人服务的商业性产品，而不是单纯为了 赚钱的产品
现代药用
反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他 没有药用价值，现代科学家发现沙利度胺对 于麻风病的治疗有独特的疗效，美国联邦食 品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种 治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。此 后，因其有镇吐作用，在肿瘤病人的治疗上 也发挥着重要作用。所以很多药物只是用错 了地方，它需要我们好好分析2092318徐梦惠 2012092319章郑垚
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事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长 期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分 析在新药开发中的地位要安全有效地发展新 药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获 得各方面包括药品质量在内的信息是必不可 少的.药物分析涉及范围甚广。
药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂 、中草药(原料药及其制剂)等.
单就合成药来说,合成新药过程中要有分析数 据证实合成方法的可靠性,证明化学结构是否 和所设计的相符,如属未知物,还需通过各种检 定手段肯定其结构式.合成规模、合成路线的 改变、原料的不同来源可能产生新问题,又需 通过药物分析来观察并解决它.药物处方设计 前及研究过程中要及早了解因化学或物理因 素所造成的稳定性问题药品，
反应停事件
反应停药物在上市前未进行充分的临床试验
• 药物研发时间较短，仅进行了大约200例临床试验
• 试验对象主要为成年人，对儿童和孕妇的安全性未知
反应停药物的副作用被长期忽视
• 药物上市后，出现了大量关于反应停药物副作用的报告 -但这些报告并未引起足
够的重视，导致问题持续恶化
Docs
• 提高医务人员和公众对药品安全问题的关注度和应对能力
药品安全意识的长期建设
• 各国政府将药品安全意识纳入国民教育体系，形成长效机制
• 通过持续的教育和宣传，确保药品安全问题的有效预防和应对
05
反应停事件对医学伦理的影响
反应停事件对医生伦理责任的影响
医生在反应停事件后的伦理责任
• 医生在反应停事件后更加关注患者的安全和权益
制药公司在药品上市前未充分揭示药物风险
• 制药公司在药品上市前未对药物的副作用进行充分披露
• 患者在使用药物过程中无法了解潜在的风险
⌛️
制药公司在事件发生后未承担相应责任
• 反应停事件发生后，制药公司未对受害者进行赔偿
• 制药公司未采取措施防止类似事件的再次发生
03
反应停事件的法律责任与赔偿
反应停事件的法律诉讼过程
• 药品上市前的审查不够严格，导致不安全药物流入市场
药品监管部门人员不足，技术水平有限
• 药品监管部门在反应停事件发生前人员配备不足
• 监管部门技术水平和专业知识不足以应对复杂的药品安全问题
企业社会责任的缺失
制药公司在药物研发过程中忽视患者安全
• 制药公司在追求利润的过程中，忽视了药物的安全性
• 药物研发过程中未充分考虑患者的利益和需求
案例-反应停
“反应停事件”与美国《Kefauver-Harris修正案》众所周知，美国药品法历史上最重要的1962年《Kefauver-Harris修正案》是在“反应停事件”的促使之下诞生的。
然而，实际上早在“反应停事件”发生之前，就已经有类似的法案被呈交国会讨论过。
第二次世界大战之后，现代医学进入了一个迅速发展的新时期，抗生素、胰岛素等新药的发明在给人类健康带来福音的同时，也极大地推动了美国制药行业的发展。
在商业利润的驱使下，大部分只要公司雇佣了大量的销售人员去拜访医生推销药品，江更多的精力和资金投入到药品的广告和促销中去。
20世纪50年代，美国排名前22为的制药商对药品广告和促销的资金是其销售收入的24%，而研发新药的投入只占6%。
大多数制药公司在药品的标签、广告和促销活动中对药品疗效进行虚假宣传，对药品的毒副作用进行轻描淡写、一提笔带过。
比如抗生素对病毒并没有任何生物效果，但是制药公司的报告却宣称抗生素攻克了病毒性疾病，甚至已经治愈了癌症。
1959~1968年，美国每年有200~400种新药涌入市场，，但是，真正有效的新药每年只有3种。
制药公司的做法还直接导致消费者和医生很难获得有关药品的客观、有用和完整的信息，甚至连医生最新来的美国医学会提供的药品信息都不真实。
因此，医生只能把制药公司作为主要的信息来源。
这样，一方面，医生逐渐对合理用药失去了控制，增加了对疾病诊断和治疗的失误率；另一方面，大量的广告和促销活动使得药品价格飞涨，制药行业的利润达到了令人吃惊的地步。
比如，有人对当时的先灵（Shering）公司生产的氢化泼尼松片的生产成本进行了调查，每个药片的生产、装瓶、贴标签和包装总费用大约不会超过1.5美分，而先灵公司把氢化泼尼松以每片17.9美分的价格卖给药剂师，药剂师再以每片29.8美分的价格出售给消费者，先灵公司的利润达到了1118%。
田纳西州的参议员埃斯特·科沃夫（Estes Kefauver）注意到了这一问题，开始研究制药行业的监管问题。
药理药化药事天然药物制剂等
药物化学案例参考答案案例-1药物研究的重大失误----“反应停”事件沙利度胺于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲、北美洲、拉丁美洲的17个国家。
1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。
“海豹肢畸形”患儿在日本约有1000名，原西德大约有8000名，全世界超过1万人。
“海豹肢畸形”是什么原因导致的？“海豹胎畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起的。
当时使用的药物是消旋化合物，造成畸胎的原因出自代谢转化产物。
S-（-）-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎，而R-（+）-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。
两个对映体都有镇静作用，若当初生产该药物时将旋光异构体分开，去除S-（-）-异构体，单用R-（+）-异构体治疗孕吐，就可以避免产生畸胎的惨祸。
该悲剧使人们从中吸取了哪些深刻的教训？“反应停”事件是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的“赫尔辛基宣言”——这一国际医学界的基本道德标准的诞生。
同时，促使各国政府在制定药事管理条例时规定，在上市前必须进行特殊药理实验（致癌、致畸、致突变）项目，也促进了手性药物及手性药理学的发展。
案例-2奥沙西泮的鉴别根据2005版《中国药典》，奥沙西泮的鉴别：取本品约10 mg，加盐酸溶液15 ml，缓缓煮沸，置冰水中冷却，加亚硝酸钠试液4 ml，用水稀释成20 ml，再置冰浴中，10 min后，滴加碱性β-萘酚试液，即产生橙红色沉淀，放置颜色渐渐变暗。
此试验能否鉴别地西泮和奥沙西泮，为什么？可以。
地西泮和奥沙西泮化学结构的区别是前者在1位氮原子上有甲基，后者在1位氮原子上没有甲基。
反应停事件临床实验
反应停事件临床实验近年来，反应停事件在医疗领域中引起了广泛的关注和讨论。
反应停事件是指患者在使用某些药物或接受某些治疗后出现意想不到的、严重的、甚至是致命的不良反应。
为了评估和监测这些不良事件的发生和影响，临床实验成为一种常用的方法。
本文将重点讨论反应停事件临床实验的设计和执行。
一、研究设计在进行反应停事件临床实验时，科研人员需要合理设计研究方案，以确保数据的准确性和可靠性。
以下是一些常见的研究设计类型：1. 前瞻性研究：前瞻性研究是指在患者接受治疗之前进行观察和数据收集的研究设计。
这种设计类型可以有效地确定患者在治疗期间发生不良反应的风险因素，并提前采取预防措施。
2. 回顾性研究：回顾性研究是指在患者发生不良反应之后回顾性地分析其相关数据的设计。
这种设计类型可以帮助科研人员了解患者发生不良事件的原因和机制，并为其防控提供依据。
3. 随机对照试验：随机对照试验是指将患者随机分组，并将其中一组进行治疗，另一组进行安慰剂治疗或其他对照方式的设计。
这种设计类型可以有效地评估不同治疗方法对患者的影响和不良反应的发生率。
二、实验执行在实验执行过程中，科研人员需要遵循一系列规范和步骤，以确保数据的可靠性和实验的安全性。
1. 选择合适的样本：科研人员应根据研究目的和样本容量计算选择合适的样本。
这样可以减少偏差和误差，并提高结果的可靠性。
2. 严格遵守伦理规范：科研人员应在实验设计和执行中遵守伦理规范，保护患者的权益和隐私。
必要时，应向伦理委员会提交实验计划并获得批准。
3. 数据收集和记录：科研人员需要准确地收集和记录实验数据，包括患者的基本信息、治疗过程和不良反应等。
这些数据将作为实验结论和分析的依据。
4. 不良事件监测和报告：科研人员应建立健全的不良事件监测和报告系统，及时记录和报告患者可能出现的不良反应。
同时，还需要对不良事件进行评估和等级划分，以便进行有效的风险控制和管理。
三、结果分析在反应停事件临床实验的结果分析中，科研人员需要采用适当的统计方法和软件工具对数据进行处理和分析。
反应停事件
反应停事件1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
一、“梅花K”事件（一）事件简介：2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。
株洲市局感到事态严重，迅速派人赶到市一医进行调查，发现患者服用的问题“梅花K”，均标示“广西半宙制药集团第三制药厂”，株洲市“梅花K”中毒人数共达128人，至 2001年9月17日，还有50多人仍未出院。
二、关木通事件（一）事件简介：关木通事件，或称龙胆泻肝丸事件，也称马兜铃酸肾病事件，龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。
但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。
到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。
1990年的《中国药典》，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。
悲剧进一步深化！2003年2月，新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者！看到新华社原来的报道：全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。
三、奥美定事件（一）事件简介：1997年12月，经原国家医药管理局批准，中国富华公司将乌克兰生产的聚丙烯酰胺水凝胶引进中国销售，商品名称“英捷尔法勒”，被作为植入人体的软组织填充材料，广泛用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。
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“反应停事件”与美国《Kefauver-Harris修正案》众所周知，美国药品法历史上最重要的1962年《Kefauver-Harris修正案》是在“反应停事件”的促使之下诞生的。
然而，实际上早在“反应停事件”发生之前，就已经有类似的法案被呈交国会讨论过。
第二次世界大战之后，现代医学进入了一个迅速发展的新时期，抗生素、胰岛素等新药的发明在给人类健康带来福音的同时，也极大地推动了美国制药行业的发展。
在商业利润的驱使下，大部分只要公司雇佣了大量的销售人员去拜访医生推销药品，江更多的精力和资金投入到药品的广告和促销中去。
20世纪50年代，美国排名前22为的制药商对药品广告和促销的资金是其销售收入的24%，而研发新药的投入只占6%。
大多数制药公司在药品的标签、广告和促销活动中对药品疗效进行虚假宣传，对药品的毒副作用进行轻描淡写、一提笔带过。
比如抗生素对病毒并没有任何生物效果，但是制药公司的报告却宣称抗生素攻克了病毒性疾病，甚至已经治愈了癌症。
1959~1968年，美国每年有200~400种新药涌入市场，，但是，真正有效的新药每年只有3种。
制药公司的做法还直接导致消费者和医生很难获得有关药品的客观、有用和完整的信息，甚至连医生最新来的美国医学会提供的药品信息都不真实。
因此，医生只能把制药公司作为主要的信息来源。
这样，一方面，医生逐渐对合理用药失去了控制，增加了对疾病诊断和治疗的失误率；另一方面，大量的广告和促销活动使得药品价格飞涨，制药行业的利润达到了令人吃惊的地步。
比如，有人对当时的先灵（Shering）公司生产的氢化泼尼松片的生产成本进行了调查，每个药片的生产、装瓶、贴标签和包装总费用大约不会超过1.5美分，而先灵公司把氢化泼尼松以每片17.9美分的价格卖给药剂师，药剂师再以每片29.8美分的价格出售给消费者，先灵公司的利润达到了1118%。
田纳西州的参议员埃斯特·科沃夫（Estes Kefauver）注意到了这一问题，开始研究制药行业的监管问题。
经过广泛的调查并召开听证会后，他向国会提出一份药品立法的法案，法案的主要内容包括：FDA应执行更加严格的科学标准，要求制药商在每个商品标签上都标出药品的通用名，并注明药品已知的副作用。
药品商还应持有需定期审核的药品生产证书。
药品在上市之前，由FDA确认药品的安全性和有效性。
但是，Kefauver法案遭到了制药行业的极力反对，美国制药工业协会认为该法案将进一步破坏商业自由，给予政府过多权利。
美国医学会认为，如果要求制药企业提交药效证明，将会使医生的权威受到损害，因为仅凭医生个人教育和经验即可以就特定药品的药效作出判断。
尽管包括健康教育和福利部部长在内的社会各界都支持此法案的通过，但是时任美国总统肯尼迪不愿支持Kefauver法案，反而支持制药行业的律师起草的偏袒制药行业的药品法案。
Kefauver法案没有获得通过，即将被扔进废纸篓，而且重新提上议程的希望非常渺茫。
就在此时局势突然发生了变化，一种叫“反应停”的药品改变了Kefauver 法案的命运，也改写了美国药品法的历史。
“反应停”即沙利度胺（thalidomide）。
联邦德国Chemie Gruenenthal制药公司与1956年将“反应停”作为非处方安眠药正式推向市场，当时的联邦德国，药品监管才刚刚开始，将未经验证的药品拿到市场上销售是轻而易举的事情。
Chemie Gruenenthal公司宣称沙利度胺有很强的镇静效果，低毒，无依赖性，克服了巴比妥酸盐类安眠药可以成为自杀工具的缺点，被公认是“安全的催眠药”。
最重要的是它可以减轻孕妇在怀孕初期的常见的呕吐反应，是“孕妇的理想选择”
（当时的广告语），因此被命名为“反应停”、“临时保姆”等。
由于其疗效确实不错，很快在欧洲、南美洲、加拿大及其他国家和地区上市。
1960年，美国Richardson Merrell公司与Chemi Grunenthal制药公司签订了销售协议，开始将“反应停”向FDA申报在美国上市。
当时刚到FDA任职的弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）医生负责审批该项申请。
凯尔西既是医学博士，又是药理学博士，“反应停”是她审批的第一个药物。
凯尔西在审评中对Merrell公司申请的报告很不满意，认为其提交的临床试验和动物试验的数据很不充分，个人证词多于科学证据，研究时间都不足一年，因此要求Merrell公司提交更详尽的数据。
她还注意到，有医学报告说该药会导致病人周围神经病变，而药物对神经系统产生损害意味着药物可能会导致婴儿先天畸形。
于是，凯尔西要求Merrell公司拿出能证明“反应停”对孕妇无损害的证据，但是，Merrell公司拿不出来。
因此，凯尔西暂时没有批准“反应停”在美国上市。
者引起了Merrell 公司的不满，对她横加指责和施加压力，甚至威胁要FDA局长调动她的工作。
就在FDA局长和Merrell公司争执不下之时，美国著名医学杂志《柳叶刀》刊登了澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德的报告——“反应停”能导致婴儿畸形。
在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种自然情况下出现概率很小的畸形症状——海豹肢症（phocomelia），手臂和腿部没有长骨，也就是说，手、脚或者手指脚趾直接从躯干上长出来，短的就像海豹的鳍足。
患有海豹肢症的婴儿还常常没有肛门、耳朵、眼‘或者肠道不连贯。
而这些产妇都曾经服用过“反应停”。
实际上，早在1957年，联邦德国就出现了第一例海豹肢症婴儿，到了1961年在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。
根据联邦德国卫生部对此事件的调查结果，这些海豹肢症婴儿病例为服用反应停所致畸形。
据估计，在使用反应停之前联邦德国海豹肢症婴儿的出现率约为十万分之以一，但是到了1961年，海豹肢症婴儿的出现率已经上升到了五百分之一，比正常水平高出200倍当时的联邦德国卫生部与1961年立即发布命令，禁止出售“反应停”。
1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，Merrell公司也撤回了在美国上市的申请。
但是，由于1938年FDCA并不对研究用新药进行安全性审批，Merrell公司已将250万粒“反应停”散发给1200多名医生进行临床试验，有两万多美国人服用过反应停，其中大多数是妇女，。