药物化学第2章新药研究的基本原理与方法
药物化学考试重点
2019药物化学第二章新药研究的基本原理与方法一、先导化合物的发现（选择）1.天然产物：青蒿素、β内酰胺酶抑制剂克拉维酸、HMG-COA还原酶抑制剂他汀类、猪胰岛素2.现有药物：（1）副作用：氯丙嗪由抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来；磺胺类降糖和利尿由抗菌药发展而来（2）代谢：羟布宗是保泰松的活性代谢物；奥沙西泮是地西泮的活性代谢物（3）现有突破性药物：me too ，兰索拉唑由奥美拉唑发展而来3.活性内源性物质：避孕药的先导化合物是甾体激素黄体酮；抗炎药吲哚美辛先导化合物是炎性介质5-羟色胺4.组合化学和高通量筛选5.计算机靶向筛选二、先导化合物的优化（简答）在新药研究过程中:发现的先导化合物可能存在某些缺陷如活性不够高,化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高,药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。
先导化合物的优化方法：传统的药物化学方法和现代的方法。
1.传统的药物化学方法1)利用生物电子等排体原理优化先导化合物生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
分为经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排包括外层价电子相同的原子或基团，元素周期表中同主族的元素，以及环等价体。
非经典的生物电子等排体是具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反生物活性的分子或基团。
利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法，有许多成功例子。
例如将H2受体拮抗剂西味替丁 (aimetidine)结构中的咪唑环用呋喃环和噻唑环替换得到雷尼替丁( rnitidine )和法莫替丁 ( famotidine) ,它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。
2)通过前药设计优化先导化合物。
药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
2-2,3 先导化合物
常用的生物电子等排体
• 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功， 例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们 的H2受体拮抗作用均比西米替丁强。
2、前药设计
• 药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有 活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物 而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修 饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。 • 概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面：
H H N
O
S
NH2
O 硫霉素
OH
克拉维酸 Clavulanic Acid
2、以现有的药物作为先导物
• 已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。 这可有以下的几种类型。
– (1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的 毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神 失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的 镇静副作用发展而来的。
• 于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的 成了药物研究的先导化合物。 • 例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作 为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常 代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。
O HN O N H 氟尿嘧啶 F HN O N H 尿嘧啶 O H
4、改善药物水溶性、稳定性、克服不良气味或 理化性质以适应制剂的需要
• 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链 上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。
O NH COOH O S N COOH O
O NH O N O 茚满酯 S COOH
药物化学的基本原理和新药研发
药物化学的基本原理和新药研发药物化学是一门综合性学科，它研究有机化合物在药物方面的应用，其中涉及的原理和技术十分复杂。
在新药研发上，药物化学起到了至关重要的作用。
药物化学的基本原理药物化学是一门应用有机化学原理、方法、手段，开发和研究药物的科学技术。
药物化学主要研究药物的化学结构、性质、合成方法和作用机理等方面的问题。
药物分子的结构、物理化学性质、生物转化代谢等都直接关系着其药理学性质。
因此，药物化学旨在理解药物的结构与作用之间的关系，从而寻找有效治疗疾病的药物，并进行药物的优化和设计。
药物分子的结构对药物的活性及生物利用度影响很大，因此药物合成设计中需要考虑药物分子结构的因素，如分子的大小、极性、化合图式、有机骨架、官能团等。
例如，通常来说，小分子药物更容易进入细胞并抑制酶的活性。
药物研发的流程药物研发是一个复杂的过程，通常经过药物研发、临床试验和商业化等不同阶段。
药物化学在药物研发的各个阶段都有着重要的作用。
药物研发主要分为以下步骤：1.药物发现：药物发现是一项重要的初步药物研发阶段。
高通量筛选技术、计算机化学技术和分子模拟技术是现在广泛应用的药物发现技术。
2.药物优化：在药物发现的基础上，通过药物合成、结构修饰等方法，对主要手段的结构和药理活性进行优化，以提高其功能效果和药代动力学特性。
3.药物候选化合物选择：在药物优化的基础上，对候选物进行选择，主要是通过临床试验来验证药物的安全性、毒性、药代动力学等性质。
4.临床试验：临床试验是药物研发的重要环节。
其中包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
Ⅰ期临床试验主要是评估药物的安全性；Ⅱ期临床试验主要是评估药物的药效和安全性；Ⅲ期临床试验主要是评估药物的有效性、安全性和稳定性。
5.市场上市：根据临床试验的结果，经药品审批机关审批后，即可上市销售。
药物化学在新药研发中的应用药物化学在不同阶段均有重要作用。
在药物发现环节中，药物化学通过计算机化学技术和分子模拟技术等，对药物分子进行设计和预测，有助于提高发现的药物的效能和减少不必要的合成实验。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
药化总结(2)(1)
第一章绪论1.药物：是人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。
2.药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物，阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。
3.药物的作用靶点：①受体②酶③离子通道④核酸4.纯度：反映的是药物的外在质量，主要考虑药物的含量和杂质5.不良反应：与治疗目的无关的反应（反映的是药物的内在质量，考虑药物对人体产生的作用）6.药物命名的方式：①国际非专有名（通用名）②化学名③商品名第二章新药研究的基本原理与方法1.新化学实体（原研药）：是指在以前的文献中没有报道过的，在新药研发的早期阶段研究发明的，经临床试验可能会转化为治疗某种疾病的药物分子。
2.先导化合物：先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物,具有所期望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合适的性质3.先导化合物的发现手段:①从天然产物活性成分中得到先导物②以现有药物作为先导化合物（a.由药物副作用发现先导化合物b.通过药物的代谢研究发现先导化合物 c.以现有突破性药物作为先导化合物）③用活性内源性物质作先导化合物④利用组合化学和高通量筛选得到先导物4.生物电子等排体：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
5.前药：一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。
6.前药的分类：①载体前药：是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。
②生物前体：是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子。
7.前药设计的目的和应用：①提高生物利用度和生物膜通透性②提高药物的靶向性③延长药物作用时间④改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要。
新药发现与开发---第二章新药的发现研究
1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物 矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个 学科 分子生物学 药物分析化学 分子药理学 药理学 生物信息学 毒理学 药剂学 药物化学 计算机科学 制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理 药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性 的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型 产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受 体激动剂阿芬他尼等。
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❖ “me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相 似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比 原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色 的药物。
❖ 同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
❖ 高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
❖ 药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中 解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的 解离度。
二、药物-受体相互作用
❖ 结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作 用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会 影响药效。
❖ 受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分 子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素 和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。
药物化学 第二章
新药研究的基本 原理与方法
重点难点
❖ 1.药物产生药效的重要因素是什么？ ❖ 2.药物的理化性质如何影响其生物活性？ ❖ 3.结构特异性药物的特点是什么？ ❖ 4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？ ❖ 5.先导化合物的发现途径有哪些？ ❖ 6.先导化合物的优化方法有哪些？
目录
❖Log P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏
水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体 的亲水性和疏水性都有影响。
❖ （二）酸碱性与生物活性
❖ 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解
离常数pKa和溶液介质的pH决定。
❖ 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ便可 预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。
❖ （三）官能团的作用
❖ 尽管药物的作用主要依赖于分子整体性，但分子 中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生 变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性。
第二节 先导化合物的发现
第二节 先导化合物的发现
❖先导化合物（lead compound）简称先导物，又 称原型物（prototype compound），具有所期 望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合 适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的 溶解度或药物代谢的问题。
❖ 药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒的化合物。
❖ 在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以 避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先 导物。
❖ 采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性 较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。
❖ （三）以现有突破性药物作为先导化合物
二、以现有药物作为先导化合物
❖ （一）由药物副作用发现先导化合物 ❖ 例如：磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲是根据磺胺
类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。
OO O
CH3
S NN HH
H2N
H3C
OO O
CH3
S NN HH
氨磺丁脲（carbutamide） 甲苯磺丁脲（tolbutamide）
❖ （二）通过药物的代谢研究发现先导化合物
❖第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 ❖第二节 先导化合物的发现 ❖第三节 先导化合物的优化 ❖第四节 定量构效关系 ❖第五节 计算机辅助药物设计
第一节 药物的化学结构与 生物活性的关系
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
❖ 药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响 药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。
❖ 药物产生药效的两个主要的决定因素是药物的理 化性质以及药物和受体的相互作用。
一、理化性质与生物活性
❖ 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件。
❖ （一）脂水分配系数与生物活性
❖ 脂水分配系数（P）是化合物在有机相和水相中分 配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用 log P 表示，log P = log （CO/CW）。
❖ 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的 相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药 理作用。
❖ （一）化学键的作用 ❖ 结构特异性药物与特定的靶点发生相互作用形成药
物-受体复合物，产生药理作用。 ❖ 各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。 ❖ 这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体
三、用活性内源性物质作先导化合物
❖ 根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对 与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称 作合理药物设计。
❖ 内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的 先导化合物。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导物
❖ 组合化学是近十几年发展起来的新合成技术与 方法。
❖ 组合化学的化合物库的构建是将一些基本小分 子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生 物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子。
❖ 先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物 活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是 新药研究的起始点。
一、从天然产物得到先导化合物
❖ 天然产物包括从植物、微生物、海洋动植物及爬 行类和两栖类动物中得到的化合物。
❖ 青蒿素（artemisinin）是从药用植物黄花蒿中分 离出的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，是一个 有效的抗疟药，中国科学家屠呦呦因此而获得了 2015年诺贝尔生理学或医学奖。
以共价键结合是不可逆的。可逆的结合方式主要有 离子键、氢键、范德华力等。 ❖ 这些化学键的总强度决定药物与受体之间的亲和力 大小。
❖ （二）立体化学的作用
❖ 药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必 须互相适应，即在立体结构上有互补性。
❖ 药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。
❖ 互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个 决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的 互补，表现为各种分子间力的形成，而且也包括 空间结构的互补，也就是药物的构型与构象也应 与受体互补。