内质网应激在糖尿病致肾脏损害中的作用及机制
内质网应激及其在疾病中的作用
内质网应激及其在疾病中的作用内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞质内一种复杂的膜系统，能够合成、修饰和折叠大多数细胞内蛋白。
内质网应激是一种细胞反应，其产生于受到损伤的细胞或遭遇环境应激的细胞。
内质网应激会触发一系列反应，包括细胞凋亡、炎症反应和“不稳定蛋白病理”。
内质网应激的/分子机制内质网应激通常由两种机制引起：第一种机制是质量控制机制（quality control mechanism），当ER无法正确合成或折叠蛋白质时，会将其标记为“使命失败”的蛋白，然后进入类囊体降解途径。
第二种机制是ER膜受损的机制，当细胞受到压力、病原体感染等各种应激时，ER膜就会受到伤害，内质网系中的蛋白就会泄漏到细胞质中，这些蛋白被识别为异常的蛋白，并触发了细胞的应激反应。
当细胞遇到内质网应激后，有两个通路可以响应它：UPR（Unfolded Protein Response）和ERAD（ER-associated degradation）。
UPR通路UPR轨通常被周期性的病理情况打击，它产生在细胞遇到异常或积累在内质网中的未折叠蛋白质的情况下，并且能够适应细胞内的低氧、低钙等应激环境。
UPR 信号通过IRE1、PERK和ATF6等3个部分实现，这些部分构成了一个ER膜的三腔道复合物，它们确保了细胞的生长和适应内部与外部环境。
IRE1激活XBP-1s信号途径，能够改变众多基因的表达，用于调节抗应激反应和减轻细胞内压力。
PERK激活eIF2α口袋，抑制蛋白质合成，从而实现降低压力的目的；ATF6移动到细胞核中，刺激启动信号转录，以提高抗应激性。
ERAD通路ERAD是一种能查岗膜式蛋白网络，它主要是为了取消无法“修复”的蛋白质的积累。
ERAD通过特约功能域包围反常未折叠的蛋白质，并在ER膜下部形成一个空腔，然后将此糖岩，用于“TLR标记的降解”。
这一通路是ER膜下部泡胞糖蛋白和环胞糖蛋白的通路，ERAD由众多因素参与，比如蛋白质甘油基化，ERAD与UBXN1，HRD1，SEL1L，XTP3B4等众多部分合作。
内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用
内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用庞欣欣１ 邢玉凤２ 彭紫凝２ 张雅歌２ 石秀杰２ 韩佳瑞１，２，△（１河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肾病科，郑州４５０００２；２河南中医药大学第二临床医学院，郑州４５００４６）摘要 内质网应激和自噬是维持细胞内环境稳态的重要方式。
研究表明，糖尿病肾病中多种刺激因素可以导致内质网应激和自噬的激活，这两者之间存在复杂的交互作用，可能在糖尿病肾病进展中发挥重要作用。
一般情况下，轻微刺激使内质网应激与自噬适度激活协同发挥对肾脏细胞的保护作用。
当刺激因素不能被有效缓解时，内质网应激与自噬之间的交互作用由协调保护性，变为失衡破坏性，进一步推动糖尿病肾病病程进展，这可能是糖尿病肾病未来治疗的新靶点。
本文主要针对近年来内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用机制及研究进展做一综述。
关键词 糖尿病肾病；内质网应激；自噬；交互作用中图分类号 Ｒ５８７ 糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是糖尿病主要的微血管并发症之一，以蛋白尿、高血糖、肾功能下降为主要临床表现，病理上可见到系膜增生、肾小球硬化、肾小管间质纤维化等改变［１］。
ＤＫＤ发病机制复杂，目前认为主要与糖代谢紊乱、炎症因子、氧化应激、遗传因素等有关［２］。
临床上治疗困难，多数患者不可避免地进展为终末期肾脏病，需要透析治疗［３］。
因此糖尿病肾病的发病机制以及干预靶点仍需进一步探讨。
近年研究发现，内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ ｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）与自噬被证实参与了ＤＫＤ的发病。
目前ＥＲＳ与自噬在ＤＫＤ中的具体作用和机制仍不完全清楚，存在争议。
此外，两者之间还存在着复杂地相互调控关系［４］，其交互作用在ＤＫＤ发病以及进展中可能发挥重要作用，有望成为ＤＫＤ新的治疗靶点。
本文主要针对近年来ＥＲＳ与自噬交互作用在ＤＫＤ发病中作用机制的研究进展做一综述。
内质网应激在疾病发生发展中的作用研究
内质网应激在疾病发生发展中的作用研究随着现代医学技术的发展，人们对疾病的认识也越来越深入，越来越多的研究表明，内质网应激在疾病的发生和发展中扮演着重要的角色。
以下就是内质网应激在疾病中的作用进行探讨。
一、什么是内质网应激内质网是指细胞质内被膜包围起来的一个隔室，主要起着蛋白合成和折叠的作用。
而内质网应激是指在某些应激因素的刺激下，细胞内的内质网发生了异常的变化，导致蛋白合成和折叠失调。
内质网应激不仅仅是一种生理现象，而且是一种特定的细胞信号传导途径。
而过度的内质网应激会导致细胞的疾病发生和发展。
二、内质网应激在糖尿病中的作用糖尿病是一种由于胰岛素释放不足或胰岛素作用受阻所引起的代谢疾病。
研究表明，内质网应激可导致胰岛细胞功能异常和胰岛素抵抗，从而导致糖尿病的发生和发展。
内质网应激会导致胰岛β细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT2的表达下降和胰岛素原的合成减少，同时还会增加细胞死亡率，从而使得胰岛β细胞数量和功能不断下降，最终导致胰岛素分泌不足。
三、内质网应激在神经退行性疾病中的作用内质网应激也与神经退行性疾病的发生和发展密切相关。
神经退行性疾病是一类由于神经元的死亡和损伤而引起的一系列疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
内质网应激会改变神经元外观和结构，损伤神经元的正常功能，并通过激活促凋亡因子，刺激细胞死亡。
此外，内质网应激还会导致神经元突触功能的紊乱和突触前蛋白的合成下降，使得神经元的传导功能受到影响，最终导致神经退行性疾病的发生和发展。
四、内质网应激在癌症中的作用癌症是一种由于细胞遗传突变引起的疾病，而内质网应激在癌症发生和发展中也起着重要的作用。
内质网应激可引起DNA损伤和细胞凋亡抑制，同时也会诱导癌细胞的恶性增殖和侵袭。
内质网应激会导致细胞内游离钙离子浓度升高，受体蛋白的表达和活性发生变化，进而影响信号传导，从而导致抗癌基因的失活和促癌基因的激活。
此外，内质网应激还可影响肿瘤细胞内溶酶体、线粒体的功能，并促进肿瘤细胞的转移和促进炎症反应，导致肿瘤发生和进展。
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗内质网是细胞内的一个主要细胞器，参与细胞呼吸、蛋白质合成、修饰、转运等多种生物学过程。
内质网应激是指各种因素引起内质网功能紊乱或失调，从而产生一系列的细胞应激反应和生物学效应的过程。
内质网应激在多种疾病中发挥着作用，比如炎症、肿瘤、心脏病、神经系统疾病等。
下面将详细介绍内质网应激在疾病中的作用与治疗。
一、内质网应激的机制内质网应激的发生源于内质网功能的紊乱，即内质网中的蛋白质合成、修饰、转运等生化过程出现了异常。
当内质网功能受到干扰时，会导致积累在内质网腔中的蛋白质和其他生物分子增加，从而产生内质网应激反应。
内质网应激的机制是内质网膜上的内质网受体（IRE1）和蛋白激酶RNA依赖性细胞信号通路（PERK）及其下游性蛋白聚集酶样受体（ATF6）等，接受干扰信号后开始酶谷反应，调节细胞的翻译后修饰机制和折叠质量控制，促进蛋白质的交通运输和通过界面的控制拉伸，抑制内质网腔中蛋白质的聚集和诱导抗应激反应，完成细胞应对内、外环境变化的生理反应。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 炎症疾病：内质网应激和炎症之间有着密切的联系。
炎症会促进内质网应激的发生，而内质网应激则会进一步激活NF-kB、JNK、IRE1等信号通路，增加炎症反应和细胞损伤，导致肺炎、肝炎、肠炎等疾病的发生。
2. 肿瘤：内质网应激与肿瘤的关系复杂，在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用，具有双面性。
一方面，内质网应激可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，加快肿瘤发展；另一方面，内质网应激也可以通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤的发展。
3. 心脏病：内质网应激参与了心脏病的多个阶段，包括心肌缺血再灌注损伤、肥厚、心力衰竭等。
内质网应激会引起心脏异常蛋白质合成和降解，加剧心脏病的发展。
4. 神经系统疾病：内质网应激在神经系统疾病中尤为重要。
内质网应激不仅会影响神经元的存活和功能，还会导致神经炎症和自噬现象的发生，加重神经系统疾病的病情，如中风、帕金森病、阿尔茨海默病等。
内质网应激及其在生物医药研究中的作用
内质网应激及其在生物医药研究中的作用内质网是细胞的重要器官之一，它的主要功能是蛋白质的合成、折叠和修饰。
内质网应激是指内质网在遭受一定程度的损伤或压力后，会产生一系列适应性反应的现象。
内质网应激的调节对于维持细胞正常运转具有重要作用，并在多种疾病发生发展过程中起到重要作用。
本文将对内质网应激的原理和在生物医药研究中的作用进行探讨。
一、内质网应激的原理内质网是一个复杂的细胞器，它对蛋白质的合成、摺叠和修饰等进行重要调控。
在内质网官能异常或受到压力刺激时，会触发内质网应激的保护机制。
内质网应激是指细胞内质网的应答机制，当细胞内出现蛋白质摺叠异常、氧化应激、热应激等情况时，细胞内质网会通过一系列的应激反应来保护细胞。
内质网应激的关键因子是一类称为内质网应激信号调节激酶（ERSKs）的蛋白质，其中包括内质网相关蛋白（ERPs），如PERK、IRE1和ATF6。
当内质网感应到摺叠蛋白异常、氧化应激或危险信号等情况时，ERSKs会被活化并调控一系列信号通路，以期回复内质网正常功能。
内质网应激信号通路的主要作用是调节细胞内质网的质量控制、蛋白摺叠和转运、细胞周期、细胞凋亡等生物过程。
二、内质网应激对生物医药的应用1.药物开发内质网应激反应是生物学一大重要研究领域，因为细胞内珍贵的重要蛋白质若异常折叠，即有助于许多疾病的出现，例如流行病学研究发现糖尿病、阿尔兹海默症等常见疾病与内质网损伤有很大关联。
因此，人们致力于研究设计药物治疗内质网异常，如利用ER调节因子抑制PERK活性，以减缓内质网发炎反应，将会成为新型抗生素和抗病毒药物的开发方向之一。
2.癌症治疗癌症是危害人类健康的一种常见疾病，研究表明内质网应激在癌症的发生发展中起着重要的作用。
内质网应激可以降低细胞对药物治疗的敏感性，因此研究内质网应激对癌症治疗的影响具有重要意义。
科学家通过对某些药物的筛选，发现能够抑制内质网应对反应的药物可以提高化疗的敏感性，增强癌细胞的死亡。
细胞内质网应激反应和疾病发生的关系及机制
细胞内质网应激反应和疾病发生的关系及机制细胞内质网(ER)是细胞内最重要的蛋白质质量控制和代谢代谢器官之一，它的功能主要是合成、修饰、折叠、拼接、调节和运输蛋白质等。
正常情况下，细胞内质网可以保持相对稳定的状态，并协助细胞完成各种重要的生物学过程。
然而，在一些内外环境变化的刺激下，如氧化应激、营养不良、药物作用、病毒感染、突变和突变蛋白的表达等，会干扰细胞内质网的稳定性和功能，从而引发细胞内质网应激反应(ER stress)。
ER stress可以激活一系列信号通路，通过一系列不同的反应机制来抵抗应激，当反应失控时，细胞内质网无法分泌或维持正常的细胞内结构，导致一系列疾病的发生和进展。
ER stress与疾病的发生和进展密切相关。
例如，糖尿病、脑中风、心脏病、肿瘤、神经退行性疾病等许多疾病都与ER stress有关。
ER stress能够调节许多重要的信号通路，如NF-κB通路、JNK通路、AMPK通路、mTOR通路等，这些信号通路在许多疾病的发生和进展中发挥着重要作用。
例如，在糖尿病中，高剂量的葡萄糖刺激β细胞内ER stress的发生，导致胰岛素的分泌下降，甚至β细胞死亡。
在脑中风中，ER stress可以影响神经元的迁移和神经元的生存，从而影响神经元的功能。
在心脏病中，ER stress可以导致心肌细胞死亡和心脏功能减退。
在肿瘤中，ER stress可以促进肿瘤细胞的增殖和转移。
在神经退行性疾病中，ER stress可以导致神经元的死亡和脑功能障碍。
ER stress的分子机制主要与三条信号通路相关，分别是IRE1通路、PERK通路和ATF6通路。
IRE1通路是通过激活IRE1蛋白酶激酶域来激活下游信号通路，IRE1通路与调解细胞周期、调解细胞凋亡和激活NF-κB等相关。
PERK通路主要是通过激活PERK蛋白激酶来激活下游信号通路，PERK通路与抑制蛋白合成、细胞凋亡和调解NF-κB等相关。
内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究
内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究随着社会发展和生活方式改变，慢性病逐渐成为公共卫生领域的重要问题。
其中，肾脏疾病是一种常见的慢性病，严重影响人们的健康和生活质量。
内质网应激生物标志物是一类能够反映细胞内内质网应激状态的分子，与肾病的发生和发展有着密切的关系。
本文将介绍内质网应激生物标志物的概念和作用，以及其与肾病的相关性研究进展。
一、内质网应激生物标志物的概念和作用内质网是细胞内一个重要的细胞器，主要负责蛋白质的合成和折叠、脂类代谢以及钙离子的调节等功能。
但在细胞环境改变、蛋白质变异等情况下，内质网功能受到干扰，导致内质网应激（ER stress）的发生。
内质网应激状态下，细胞可以通过启动一系列反应机制，来应对内质网应激的影响。
其中，成熟后的蛋白酶体（proteasome）和自噬体（autophagosome）是两个重要的细胞自我降解机制，可以清除细胞内异常蛋白和代谢产物，以维持细胞的稳态。
内质网应激生物标志物是一类能够反映细胞内内质网应激状态的分子，常见的有糖调节蛋白78（GRP78）、蛋白质失活的联合1（PDI）和C/EBP家族转录因子等。
这些分子在内质网应激状态下被广泛表达，其水平和分布特征可以反映出细胞内内质网应激状态的程度和分布情况。
在内质网应激状态下，内质网应激生物标志物的表达量会增加，从而成为了一种重要的细胞应激反应指标。
二、内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究近年来，大量研究发现，内质网应激状态与慢性肾病的发生和发展有着密切的关系。
在肾小球疾病中，内质网应激状态会促进肾小球基质成分合成，从而导致肾小球硬化和肾小球滤过率降低。
在肾小管疾病中，内质网应激状态还可以通过影响蛋白质的折叠和分解，导致肾小管细胞凋亡和死亡，从而影响肾小管再生和功能。
据研究，内质网应激生物标志物GRP78的水平与肾脏疾病进程的严重程度呈正相关。
在糖皮质激素治疗后改善肾病的过程中，GRP78的水平也随之下降。
内质网应激在细胞生命过程中的作用和调节机制
内质网应激在细胞生命过程中的作用和调节机制内质网是一种细胞质内的复杂结构，包括内质网膜和内质网腔。
内质网负责蛋白质合成和折叠，聚糖合成和降解等生命活动，是维持细胞稳态的重要器官。
然而，当内质网功能发生异常时，会引起内质网应激，威胁细胞生存，严重时可导致多种疾病的发生。
本文将从内质网应激对细胞生命过程的影响和调节机制两个方面，对内质网应激进行阐述。
内质网应激对细胞生命过程的影响内质网应激是指由于内质网功能变化引起的应激反应。
当内质网存在大量未折叠或折叠不完全的蛋白质时，内质网会通过识别这些蛋白质的不合格特征，而引起质量控制机制，将这些蛋白质定向向降解途径，如泛素-蛋白酶体途径（UPS）或自噬途径。
但当蛋白质折叠不完整、结构紊乱或者是变异等情况时，内质网将无法发挥质量控制作用，使得不合格蛋白质积累在内质网中，从而触发内质网应激反应。
内质网应激反应主要包括三个信号分子，即内质网应激酶1（IRE1）、蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）。
这三个信号分子被内质网特异性分子与Abelson相关（IKK）介导的磷酸化修饰后，分别在细胞核、内质网和胞质中集中响应，启动内质网应激反应的信号通路，调控特定的基因表达和基因组稳态，以对抗应激的影响。
当内质网应激酶IRE1激活，会激活下游分子X-box结合蛋白1（XBP1）切割酶，进而启动XBP1转录因子，调节相关基因的表达；当内质网应激酶PERK激活时，会激活下游转录因子ATF4，从而启动氧化还原、蛋白质折叠和泛素化等特定途径；当内质网应激酶ATF6激活时，会激活下游二甲基酰化转录因子4（DDIT4），以帮助细胞增加内质网膜的表面积和质量，以承受内质网应激的影响。
内质网应激对细胞生命过程有着深远的影响。
首先，内质网应激可以引起细胞凋亡。
内质网应激引起蛋白质聚集和不稳定，会激活伴随凋亡相关蛋白（Bax、Bak）等，在随后引发细胞凋亡的过程中欠缺足够的成熟蛋白分子的第一步问题就在于引起内质网应激。
内质网应激在2型糖尿病发病及治疗中的作用
内质网应激在2型糖尿病发病及治疗中的作用糖尿病（DM）是严重危害人类健康的常见病，目前全世界有1亿7千万DM 患者，预计在未来25年内DM患者将达到3亿6千万[1]。
临床上DM主要分为1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM），而T2DM占DM的90%~95%[2]。
T2DM是以骨骼肌、肝脏及脂肪等胰岛素靶组织胰岛素抵抗为主要特征。
T2DM 的发病机制目前尚不完全清楚，近年来研究表明内质网应激可以促进胰岛素抵抗和?茁细胞凋亡[3]，同时也出现了一些改善内质网应激的治疗方法，从而促进T2DM病的转归。
现综述如下。
1 内质网功能与内质网应激内质网是一个膜性细胞器，分为粗面内质网和滑面内质网。
粗面内质网主要参与蛋白质折叠和糖基化；而滑面内质网主要参与脂类合成与运输、糖原的合成与分解、肝细胞的解毒、骨骼肌和心肌的收缩；内质网还在细胞内钙的储存和维持细胞内钙稳定中起重要作用[4]。
核糖体新合成的肽链通过其N端的信号肽定位内质网，经过糖基化等修饰后，大部分蛋白在钙依赖性的折叠酶和分子伴侣的作用下，能够形成正确的二硫键并进行正确的折叠后输送至高尔基体，进一步对蛋白进行加工、储存和分泌；部分错折叠蛋白再经过钙联接蛋白（Calnexin，CNX）/钙网织蛋白（Calreticulin，CRT）循环进行再折叠，形成正确折叠后也能输送至高尔基体；经过上述步骤仍不能正确折叠的蛋白就会在内质网中堆积。
内质网也是细胞的Ca2+库，生理情况下内质网的Ca2+浓度比胞浆高出数千倍[5]，其主要依赖钙离子摄取通道中的肌内质网Ca2+-ATP酶（SERCA）以及钙离子释放通道ryanodine受体（RyR）和三磷酸肌醇受体（inositol 1，4，5-trisphosphate，InsP3R）[6]共同维持内质网Ca2+浓度动态平衡，内质网高Ca2+浓度有利于维持折叠酶和分子伴侣的活性。
正常的内质网功能对维持细胞生存非常重要，内质网功能紊乱可引起细胞损害并导致细胞凋亡。
内质网应激机制及其在疾病中的作用研究
内质网应激机制及其在疾病中的作用研究内质网是细胞内的一个复杂的系统，它参与调控细胞的代谢、信号传导和蛋白质合成等的重要生命周期过程。
然而，一些异常情况下，内质网的功能会受到干扰，导致内质网应激。
内质网应激通常是由于蛋白质不正确折叠而产生的。
当内质网应激发生时，细胞会启动特定的机制来应对，以保持其生命活动的正常运转。
本文将综述内质网应激机制及其在疾病中的作用研究。
一、内质网应激机制内质网应激机制主要通过三种途径实现：IRE1途径、PERK途径和ATF6途径。
1.IRE1途径IRE1是内质网膜上的一种酶，它在内质网应激时会进行自身激活，将其内部核酸酶活性释放出来。
IRE1途径中，IRE1可以切割游离的mRNA减少异常蛋白的生成，同时还可激活信号转导因子XBP1，进而促进特定的转录反应，从而恢复内质网功能。
2.PERK途径PERK是内质网膜上的一种酶，当出现内质网应激时，PERK可以磷酸化自身和eIF2α，eIF2α磷酸化后可以阻止蛋白质的转录和翻译过程，进而减少新蛋白的合成。
这能够保护内质网免受进一步受损。
3.ATF6途径ATF6是一种转录因子，内质网应激时，ATF6会进入高尔基体，被酶切割释放出来。
ATF6的自身加工可以刺激一些重要的反应，并提高细胞应对内质网应激的能力。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 免疫系统当免疫系统细胞受到外界刺激时，会发生内质网应激。
这些刺激包括各种不良环境因素，例如氧化应激、病毒感染、自身免疫疾病等。
内质网应激可以通过调节免疫细胞的炎症反应来影响免疫系统的功能。
超量的内质网应激会导致细胞死亡和疾病的发生。
2. 糖尿病糖尿病是一种常见的内分泌疾病，它的主要病理生理特征是胰腺β细胞的功能障碍。
内质网应激在糖尿病病理生理过程中起着重要作用。
当胰腺β细胞处于高脂饮食和高糖饮食等刺激下时，会出现内质网应激。
过度的内质网应激会导致β细胞凋亡，从而引起糖尿病的发生。
因此，降低内质网应激有望成为糖尿病治疗的新方法。
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营养 物质 缺乏 、 脂质 超 负荷 、 毒素、 ｃ ａ 代 谢 失衡 、 缺 血再灌 注 损伤 或持 续 氧化 应 激 等 ， 使 细 胞 内蛋 白质
、
Ｅ Ｒ Ｓ基本 特征
（ 一） Ｅ Ｒ Ｓ定 义 及 相 关 信 号 通 路 内质 网位 于 细 胞核 附 近 的胞 质 内 ， 是 由内膜构 成 的细 胞器 ， 呈 管 状 或囊 状结 构 ， 除哺 乳动 物成 熟红 细胞 外 ， 内质 网普
制 了翻译 起 始复 合 物 （ ｅ ｌ Ｆ ２ ｃ ｔ — Ｇ Ｔ Ｐ — Ｍｅ ｔ ． ｔ Ｒ Ｎ Ａ ｉ ） 形成 ， 从 而阻碍 错误 折叠 蛋 白 ｍＲ Ｎ Ａ 翻译 ， 缓 解 了内 质 网
遍 存在 于所 有 真核 细胞 中。 内质 网环 境稳 定是 实 现
内质 网功 能 的基本 条件 ， 正 常情 况下 ， 内质 网具 有 极 强 的 内稳定 功 能 ， 只 有 在持 续 、 强 烈 刺激 时 ， 如 糖 或
负荷 ， 使 内质 网有机会 处理 积压 的错误 折叠 蛋 白 （ Ｈａ ｒ ｄ ｉ ｎ ｇ等 ． ２ ０ ０ ０ ） 。此 外 ， 长 时 间应 激 暴 露 后 ， Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ可激 活下 游 的激活 转 录因子 ４ （ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｒ ａ ｎ ．
生理科学进展 ２ ０ １ ５年 第 ４ ６卷 第 ２期
内质 网 应 激 在 糖 尿 病 致 肾脏
损 害 中 的作 用 及 机 制 术
邵德 翠 薛 红 陆利 民
（ 皖南医学 院生理科学研究所 ， 芜湖 ２ ４ １ ０ ０ ２ ； 复旦大学基础 医学 院生理 学与病理生理学系 ， 上海 ２ ０ ０ ０ ３ ２ ）
ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ，Ｕ Ｐ Ｒ） 、 内质 网超 负荷 反 应 （ Ｅ Ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｏ ａ ｄ ｅ ｄ
Ｉ Ｒ Ｅ １激活 后可 精 确 地从 ｘ 一 盒 结合 蛋 白 （ Ｘ — ｂ ｏ ｘ
时， Ｉ Ｒ Ｅ １和 Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ从 Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８上 分 离 后 ， 形 成 二 聚
易损 害 的 器 官 之 一 ， 而 糖 尿 病 肾病 （ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ Ｂ ｅ － ｐ ｈ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ ， Ｄ Ｎ） 是糖 尿病最重要 并发症之一 ， 近 年 来， Ｅ Ｒ Ｓ与 Ｄ Ｎ 关 系 正 日益 受 到 关 注 ， 研 究 显示 ，
状态 下 ， Ｉ Ｒ Ｅ １ 、 Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ和 Ａ Ｔ Ｆ ６蛋 白与 内质 网上 的分
子伴 侣． 葡萄 糖调 节蛋 白 ７ ８（ ７ ８ ． ｋ Ｄ ａ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ — ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ —
ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ ） 结合 ， 呈无 活 性 状 态 。Ｅ Ｒ Ｓ发 生
摘 要 内质 网应 激 与糖尿 病 密切相 关 ， 有关 糖尿 病 与 内质 网应 激 的关 系在肝 脏 、 胰 岛等 与代谢 密切
相 关 的组 织器 官 中的研 究 已有大 量报道 ， 而 肾脏 作 为 糖尿 病 并发 症 累及 的 重 要靶 器 官之 一 ， ， 其 病 变 发展 与 内质 网应 激 的关 系正 受到越 来越 多的重视 。 故本 文就 内质 网应 激 与糖 尿 病 肾病 关 系及研
结合蛋 白同源蛋 白 （ Ｃ ／ Ｅ Ｂ Ｐ ｈ ｏ ｍｏ ｌ ｏ ｇ ｏ ｕ ｓ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ，
Ｃ ＨＯ Ｐ ） 表达 增加 Ｊ 。
合成速度过快 ， 超过 了其折叠能力 ， 打破了内质 网稳 态， 导 致 内质 网处 于一种 生理 功 能紊乱 状 态 ， 才 会 出 现Ｅ Ｒ Ｓ 。Ｅ Ｒ Ｓ激 活 未折 叠蛋 白反 应 （ ｕ ｎ ｆ ｏ ｌ ｄ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ
糖尿 病 时 ， 细胞 和组 织 代 谢 发 生 明显 改 变 。代 谢异 常 与 内质 网应 激 （ ｅ ｎ ｄ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｉ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｃ ｕ ｌ ｕ ｍ ｓ ｔ ｒ ｅ ｓ ｓ ，
Ｅ Ｒ Ｓ ） 关 系 已经 受 到广泛 关 注 ， 在 与 代谢 密 切相 关 的 组织 与 细胞 中 ， 如胰 岛、 肝脏 与脂 肪 细 胞 中 ， 糖 尿 病 与Ｅ Ｒ Ｓ关 系 已有 大 量 文 献 报 道 。肾 脏 是 糖 尿 病 最
条通 路具 体作 用有 所不 同。
Ｅ Ｒ Ｓ与 Ｄ Ｎ 的研 究 进展 做一 综述 。
一
Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ是 这 三 条 通 路 中 最 先 被 活 化 的 跨 膜 蛋 白， Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ激 活后 磷酸 化真 核起 始 因子 ２ （ ｅ ｕ ｋ ａ ｒ ｙ ｏ ｔ —
ｉ ｃ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ２ ， ｅ ｌ Ｆ ２ ｃ ￣ ） 亚 基第 ５ １ 位 丝氨酸 ， 限
Ｅ Ｒ Ｓ与 糖尿 病导 致 肾脏 损害 发生 、 发展 有关 ， 本 文就
体， 发生 自身磷 酸化后激活各 自 目标基 因表达 ， 而 Ａ Ｔ Ｆ ６则转 移 至高 尔基体 ， 从 而被 进一 步剪切 与 激活
（ Ｌ ｅ ｎ ｎ ａ等 ． ２ ０ ０ ０ ） 。Ｅ Ｒ Ｓ中 ３种 跨 膜 蛋 白介 导 的 三
究进 展 作 一简 单综述 。
关键 词 糖 尿 病 肾病 ； 内质 网应激 ； 氧 化应 激 ； 炎症反 应
中图分 类号 Ｒ ３ ３ ４ ； Ｒ ５ ８ ７ ６（ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｉ ｒ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ６ ， Ａ Ｔ Ｆ ６ ） 。在 无 Ｅ Ｒ Ｓ