X1 金毅-转基因动物致癌试验的综述 金毅
消毒技术规范2002
消毒技术规范Technical Standard For disinfection(2002年版)中华人民共和国卫生部二○○二年十一月消毒技术规范Technical Standard For disinfection(2002年版)中华人民共和国卫生部二○○二年十一月第一部分Part 1总则General Principle第二部分Part 2消毒产品检验技术规范Technical Standard for testing disinfection Products第三部分Part 3医疗卫生机构消毒技术规范Technical standard for Disinfection of Medicaland Health Structures第四部分Part 4疫源地消毒技术规范Technical Standard for Disinfection ofepidemic focus消毒技术规范目录第一部分总则1.1 引言 (1)1.2 适用范围 (1)1.3 术语 (1)1.4 消毒产品功效检验的基本原则和要求 (3)1.4.1 消毒产品检验基本要求 (3)1.4.2 消毒产品理化检验基本要求 (7)1.4.3 消毒产品毒理学实验基本原则 (8)1.4.4 医疗卫生机构消毒、灭菌基本要求 (9)1.4.5 疫源地消毒基本要求 (12)第二部分消毒产品检验技术规范2.1 消毒产品消毒效果检验技术规范 (15)2.1.1 消毒剂杀微生物试验 (15)2.1.2 消毒剂模拟现场和现场消毒鉴定试验 (43)2.1.3 空气消毒效果鉴定试验 (53)2.1.4 水的消毒效果鉴定试验 (56)2.1.5 灭菌与消毒器械消毒功效鉴定试验 (62)2.1.6 灭菌与消毒指示器材鉴定试验 (75)2.1.7 灭菌医疗用品包装材料鉴定试验 (80)2.1.8 抗（抑）菌试验 (83)2.1.9 一次性使用医疗用品产品细菌和真菌污染的检测 (94)2.1.10 隐形眼镜护理液鉴定试验 (99)2.1.11 一次性使用卫生用品鉴定试验 (102)2.2 消毒产品理化检验技术规范 (109)2.2.1 消毒产品原料或单方制剂的测定法 (109)2.2.2 复方消毒产品有效成分含量测定的指导原则 (123)2.2.3 消毒产品稳定性测定 (124)2.3 消毒产品毒理学实验技术规范 (126)2.3.1 急性经口毒性试验 (126)2.3.2 急性吸入毒性试验 (128)2.3.3 皮肤刺激试验 (129)2.3.4 急性眼刺激试验 (131)2.3.5 阴道黏膜刺激试验 (132)2.3.6 皮肤变态反应试验 (134)2.3.7 亚急性毒性试验 (135)2.3.8 致突变试验 (136)2.3.9 亚慢性毒性试验 (146)2.3.10 致畸胎试验 (147)2.3.11 慢性毒性试验 (148)2.3.12 致癌试验 (149)2.3.13 毒理学试验结果的最终判定 (150)第三部分医疗卫生机构消毒技术规范3.1 消毒与灭菌方法 (152)3.2 手术器械和用品的灭菌 (168)3.3 输注器材的灭菌 (169)3.4 一般诊疗用品的消毒 (170)3.5 内镜的消毒灭菌 (171)3.6 医务人员手的消毒 (173)3.7 皮肤与黏膜的消毒 (174)3.8 医院室内空气的消毒 (175)3.9 餐具和卫生洁具的消毒 (176)3.10 物体和环境表面消毒 (178)3.11 检验相关物品的消毒 (179)3.12 口腔诊疗器具与环境的消毒与灭菌 (182)3.13 织物的消毒 (183)3.14 污水的消毒处理 (184)3.15 污物的消毒处理 (188)3.16 尸体及其相关环境的消毒 (192)第四部分疫源地消毒技术规范4.1 常用消毒方法 (206)4.2 消毒面积与体积的测算 (206)4.3 消毒剂的应用 (207)4.4 紫外线强度及消毒剂浓度简易测定法 (211)4.5 各种污染对象的常用消毒方法 (212)4.6 疫区饮用水的消毒与管理 (214)4.7 疫源地消毒效果的微生物学评价 (216)4.8 各种传染病疫点消毒要求 (218)附录A消毒试验用试剂和培养基配方 (226)附录B疫点终末和随时消毒工作记录表 (233)1.1 引言根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国传染病防治法实施办法》和《消毒管理办法》制订本规范。
特殊毒性试验
三、人群流行病学调查
➢ 动物致癌试验，根据阳性结果 检出潜在的人类致癌物
➢ 描述流行病学调查或临床观察 发现怀疑人类致癌物
➢ 病例-对照研究 ➢ 队列研究
四、致癌作用模型
转基因动物 (transgenic animal)
借助基因工程技术将确定的外源基因通 过生殖细胞或早期胚胎导入动物个体的染色 体上，在其基因组内稳定地整合经导入的外 源基因，并能遗传给后代的一类动物
化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞 后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌 基因后才会导致细胞癌变
2．抑癌基因 (anti-oncogene)
正常细胞分裂生长的负性调节因子， 其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂 活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)
致癌毒性试验
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞 受致癌因素作用后发ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ恶性转化和克隆性增生 所形成的新生物
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤
癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤
肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤
第三节
观察化学毒物致癌作用的 基本方法
化学致癌物的判别
➢ 人群流行病学调查：两项以上由不同 研究者在不同地点、不同对象中以不同 调查方法获得的结论相符的证据；
➢ 动物实验证据：两项按现行常规设计 进行，符合GLP（good laboratory practice），在不同物种动物中所得结果 一致的动物致癌物鉴定资料。
毒理学 尔雅答案.
第一章绪论一、名词1、毒理学: 研究所有外源因素对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
2、毒物: 是指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
二、选择1、描述毒理学直接关注的是——，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。
AA、毒性鉴定B、接触毒物时间C、接触毒物剂量D、毒性强弱E、以上全是2、经典的毒理学研究对象是A、核素B、细菌C、病毒D、各种化学物质E、以上都是3、外源化学物的概念A、存在于人类生活和外界环境中B、与人类接触并进入机体C、具有生物活性，并有损害作用D、并非人体成分和营养物质E、以上都是三、填空1、毒理学研究领域主要分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学2、动物实验的“3R”法分别是优化、减少和取代第二章毒理学基本概念一、名词1、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性：是指化学物引起有害作用的固有的能力。
3、毒物：在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。
4、靶器官：毒物被吸收后随血流到全身各组织器官，但起发挥毒作用的部位则只限于一个或几个组织器官，毒物直接发挥作用的器官称为靶器官。
5、生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应的测定指标。
6、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。
7、效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
8、易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
9、量反应：此类效应的观察结果为计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量的数值表示。
喜树碱的药物设计靶向癌细胞死亡与基因
• 一些抗叶酸药物通过阻断DNA生物合成中 所需的嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成，导 致肿瘤细胞的死亡，在临床上用作抗肿瘤 药物。
• 最早用作抗肿瘤药物靶点的叶酸依赖性酶 是二氢叶酸还原酶（DHFR）。DHFR催化 二氢叶酸还原成四氢叶酸，然后在其他酶 的作用下生成四氢叶酸的各种活性衍生物。 因此，它在叶酸代谢循环中处于中心地位。
• 因此，S期细胞对CPT类化合物特别敏感。另外， CPT稳定的可切割复合物也作用于RNA聚合酶的 转录过程，抑制RNA的合成，在DNA模板链形 成不可逆的单链断裂，并在启动子区域引起少量 双链断裂。
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3. CPT衍生物的设计：永无 止境
• 根据在A-B、C-D、E环上取代基位置的不同， 可以将CPT衍生物分成三类。
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4.DNA修复或细胞死亡
• TopoⅠ介导的DNA损伤的修复机制是复杂的，同源重 组在DNA损伤中起着重要作用。TopoⅠ介导的DNA损 伤也涉及 其它的DNA修复复合物，比如与TopoIII相 关的ReqQ解旋酶参与的碱基切除途径。喜树碱类药物 为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，并对G2+M期 边界有延缓作用；它能够抑制DNA TopoⅠ将DNA断端 重新接上的正常功能，并进一步造成DNA链的断裂损伤， 从而控制DNA复制，阻断RNA合成（即转录）、干扰细 胞分裂周期（延迟G2期），最终导致癌细胞的死亡。当 DNA损伤超过DNA修复的时候，细胞就会不可避免的 趋向死亡。迄今为止，最好的描述由CPT诱导的细胞死 亡机制称为细胞凋亡。
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• 例如，抗叶酸药物甲氨蝶呤（MTX）， 它作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制 二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成 有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷 酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基 团的转移作用受阻，导致DNA的生物合 成受到抑制。主要用于儿童急性白血病和 绒毛膜上皮癌，可作为免疫抑制剂应用。
澄清抗癌致癌十大谣言
澄清抗癌致癌十大谣言作者：来源：《新传奇》2018年第01期如今，上网随便搜索一下就能看到关于疾病的各种解释。
但真假信息混杂，让没有医学常识的老百姓很是疑惑。
渐渐的，一些看似非常有科学道理的谣言不仅误导了人民群众，更让医生看病时都不知道该如何解释……在2017年的“全国肿瘤防治周”，由国家卫生计生委宣传司指导、中国健康教育中心主办的活动上，北京大学肿瘤医院胸外二科主任杨跃对癌症有关谣言进行了详细、正确的解读分析。
下面就让我们一起来击碎这些谣言。
牛奶致癌谣言理由：“激素致癌说”：奶牛靠打高剂量激素产奶，而雌激素和雄激素是牛奶的主要致癌物质，牛奶中的IGF-1（胰岛素样生长因子-1）也致癌。
“酪蛋白致癌”：美国康奈尔大学教授柯林·坎贝尔的一项“大鼠实验”发现，植物蛋白组老鼠的病情没有变化，而酪蛋白组老鼠的病情明显恶化。
真相：奶牛使用的激素其实是生长激素，不是雌激素、雄激素等性激素。
美国食品药品监督管理局FDA早在上世纪90年代就批准使用人造的牛生长激素，不会损害消费者健康，更不会致癌。
美国FDA、世界卫生组织、联合国粮农组织的专家们一致认为：“并无证据说明IGF-1致癌”。
牛奶中IGF-1的含量很低，经过加热、消化、吸收后，到达人体内已不再具有生物学活性，风险很低。
草莓致癌谣言理由：曾有媒体公布北京市草莓抽样检测结果：全部样品检出百菌清和乙草胺两种农药，乙草胺属b-2类致癌物，不允许使用于草莓种植中。
真相：农残需要累计到一定程度才有可能致癌，根据个人体质不同，致癌风险也不一样。
致癌物有分级：1类致癌物：只要达到一定摄入量，对人类的致癌作用具有一定风险。
2类致癌物：动物实验表明，摄入一定剂量的某物质后有致癌可能性，但没有直接证据表明会导致人类得癌。
乙草胺的b-2类分级是美国环境保护局在1996年前使用的标准；国际癌症研究机构和美国国家毒物学研究项目现在都没有将其列入可疑致癌物清单。
微波炉辐射致癌谣言理由：微波炉加热食物会让容器释放致癌物，破坏食物中的矿物质、维生素及营养，破坏脑组织。
环境毒理学05-2 致癌试验和致畸试验
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3、染毒途径 尽可能模拟人体可能的暴露途径，主要途径有经口
、经皮和吸入三种，应根据受试物的理化性质和接触 方式选择确定。
4、试验期限 一般情况下，试验期限小鼠和仓鼠应为18个月，大
鼠为24个月；然而对于某些生命期较长或自发肿瘤率 低的动物品系，小鼠和仓鼠可持续24个月，大鼠可持 续30个月。
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癌细胞的生物学特点： 1、持续性增殖，分化不良，体外培养无接触性抑制。永生 性。 2、浸润性生长：可侵入其他组织，并发生转移 3、过分旺盛地合成核酸和氨基酸 4、强烈的有氧酵解：在供氧充分时，仍能将葡萄糖转化为 乳酸，大量的乳酸使pH下降，影响细胞酶活力，破坏内稳 态的维持。 5、可将上述特征遗传给子代细胞
在进行试验的两个物种两种性别动物中，有一种结果为阳 性，即认为该受试物有致癌性。两个物种两种性别动物试验结 果均为阴性时，方能认为未观察到致癌作用。
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（二）致突变试验用于致癌物筛选 预测致癌性的理想致突变试验应能灵敏地预测
出受试物的致癌性，也能特ห้องสมุดไป่ตู้地预测出受试物的 非致癌性，即要有高的灵敏性和特异性。
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84／104(81)
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77／106(73) 4／18(22)
40/54(74)
24／44(55)
8／9(89)
9／15(60)
100／
精选课件
（二）化学致癌的非遗传机制学说 一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。
这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样：
具有细胞毒性的致癌剂可引起细胞变性坏死，细胞释放出的 物质具有刺激细胞分裂增殖的作用。
S1B.药物致癌试验
S1B人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则药物致癌试验现行ICH进程第四阶段1997年7月16日本指导原则由相应的ICH专家工作组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。
目录1．目的2．背景3．适用范围4．正文4.1 前言4.2 试验方法4.2.1 长期致癌试验动物种属的选择 4.2.2 附加体内致癌性试验4.2.3 选择短期或中期致癌试验的考虑5. 机理研究5.1 细胞水平的改变5.2 生物化学指标检测5.3 附加遗传毒性试验的考虑5.4 修改的试验方案6. 长期致癌试验动物种属选择的总体考虑6.1 药物的整体信息6.2 机理研究的可能性6.3 代谢特性6.4 实用性6.5 以一种以上动物进行试验6.6 其他7. 潜在致癌性的评价注释引证的其他ICH指导原则药物致癌试验1. 目的本文件提供了评价药物潜在致癌性方法的指导原则。
2. 背景迄今为止，对于评价药物的潜在致癌性，欧盟、日本、美国三方的管理要求均规定进行两种啮齿类动物的长期致癌试验，一般为大鼠和小鼠。
由于这些试验费用高并需使用大量动物，ICH有责任探讨是否能在不影响药物对人体安全性的前提下减少用于进行长期致癌试验的动物种类。
本指导原则应与其他指导原则一起阅读，特别是：S1A：药物致癌试验必要性的指导原则S1C：药物致癌试验的剂量选择是否可以长期啮齿类动物的致癌性试验来评价化合物（包括药物）对人类的潜在致癌性，目前正在接受关键性的考察。
从70年代早期开始，很多研究显示试验程序的多样性可使一些物质在啮齿类动物中出现致癌性反应，但其中一些物质现在被认为与人类致癌危险性无关或相关性极小。
本指导原则概括了评价致癌性的方法，可使需要进行此类评价的药物避免了进行两个常规长期啮齿类动物致癌性试验。
大鼠和小鼠致癌性研究的相对价值，以及单用大鼠或小鼠是否会丢失评价药物对人类致癌危险性的信息，以上问题已在六项人用药物数据的调查中提及。
KAI1基因与消化系统恶性肿瘤关系的研究进展(文献综述)
性会显著增加 正确诊 断的机会 ，２ 阴性则 排除 Ａ 诊 断 的 Ｂ７ Ｓ
可能性增 加。对疑 为 Ａ Ｓ患 者进 行淋 巴细 胞表 面 Ｈ Ａ Ｂ ７ Ｌ ．２
抗原的检测有 助于提高早期诊 断 Ａ Ｓ的可能性 ， 此类 患者 为 的诊断和鉴别诊 断提供 线索 ， 可弥 补 ｘ线不 能早期诊 断 Ａ Ｓ 的不足 。Ｈ Ａ Ｂ ７ Ｌ —２ 检测还 可预 测幼年 特发性关 节炎 患儿
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转基因动物在致癌试验中的应用金毅, PhD, DABT苏州药明康德新药开发股份有限公司第四届药物毒理学年会2014年10月29日中国昆明演讲纲要⏹药物安全评价中致癌试验的法规和要求⏹转基因动物在致癌试验中的应用和优势⏹用于致癌试验的转基因动物介绍⏹致癌试验的法规的修改和展望⏹致癌试验的意义和目的⏹非临床安全性评价的一个重要部分⏹评估新药在临床上长期服用是会导致癌症⏹有关致癌试验的法规早在1995年颁发, 于1997年修定⏹S1A Need for carcinogenicity studies for pharmaceuticals⏹S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals⏹S1C (R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals⏹M3 Timing during clinical development⏹何类新药需要做致癌试验⏹新药在临床上连续使用超过六个月（诸如治疗高血压和糖尿病的药物）⏹新药的一次使用少于六个月，但会重复使用（诸如临床上治疗感染，过敏，忧郁的药物）⏹某些新药由于其药理机制含致癌性⏹何时需要做致癌试验⏹一般在申报新药上市前⏹通常临床2-3期试验不需要致癌试验，但特殊情况下会要求提前做，如新药的致癌性很大。
⏹也有在新药批准上市后做致癌试验，诸如抗肿瘤药。
⏹需做两种动物的致癌试验，通常是用大鼠和小鼠⏹每个试验需要至少一个对照组和三个试验组⏹每组需雌雄动物各50至70个⏹给药周期连续两年⏹全部组织脏器的收集，处理和病理诊断⏹药代分析两年致癌试验的局限性⏹两年致癌试验已被广泛应用于新药致癌性的安全评估⏹两年致癌试验的局限性⏹过长的试验周期：2-3年的时间⏹过多的试验动物：500-600⏹昂贵的试验费用：> $1 millions⏹较多的动物死亡率和自发性肿瘤⏹预测的局限性⏹较高的假阳性⏹属于鼠类专有的肿瘤⏹没有剂量效应⏹高剂量的毒性Carcinogenicity data from approved drugs (US)Alden et al, Vet Path 2011EHCC: Enhanced Human Cancer Concern转基因动物在致癌试验中的应用历史⏹常见的用于致癌试验的转基因动物：⏹P53+/- 小鼠⏹rasH2 小鼠⏹TG·AC 小鼠⏹有关转基因动物的法规⏹1997 年修订版的ICH S1B就已论及可利用转基因动物进行致癌试验，可取代两年的小鼠致癌试验⏹1997-2003/2004期间转基因动物的应用相对缓慢⏹缺乏相应的历史资料⏹缺乏足够数量的试验以证明其可行性和预测性⏹申报到FDA较多的是p53+/- 和TG.AC小鼠⏹2005年以后转基因动物的应用开始增加⏹FDA推荐rasH2 小鼠模型⏹p53 and Tg.AC小鼠呈减小的趋势，而rasH2小鼠呈增加的趋势⏹至2013年，P53小鼠支持了17个新药注册，而rasH2小鼠支持了21个新药注册年度 P53 Tg.AC rasH2 其他 总数 非传统致癌试验的比例2002 5 4 1 0 10 162003 9 11 3 3 26 442004 7 3 6 1 17 282005 1 0 13 0 14 232006 5 1 6 1 13 182007 5 1 9 1 16 23 2008 3 1 12 0 16 22 2009 0 1 5 0 6 10 2010 2 0 12 0 14 33 2011 0 1 17 1 19 44 2012 0 0 9 3 12 24 2013 0 0 23 0 23 52申报给FDA 致癌试验方案的统计⏹p53 and Tg.AC 小鼠 呈减小的趋势 ⏹rasH2小鼠呈增加的趋势 ⏹非传统致癌试验的比例呈增加的趋势⏹反映了FDA 的观点转基因动物致癌试验的问卷调查⏹2014年初对国际大型药企的致癌试验的问卷调查⏹总共14家国际大型药企被问卷，11家反馈了信息, 包括 Abbvie,Allergan, AZ, BMS, GSK, Lilly, Merck, Pfizer, Roche, Sanofi,⏹9/11家公司回答已经在使用转基因动物致癌试验⏹6/11家公司表示转基因动物的致癌试验是目前的首选⏹5/11家公司表示传统的两年鼠类致癌试验是目前的首选⏹2/5 家做过转基因动物致癌试验但比例小于10%⏹1/5 家表示极少使用转基因动物做致癌试验Data provided by Laura Dill MortonrasH2 小鼠模型⏹生物学特性⏹由转基因小鼠C57BL/6J和野生型小鼠BALB/CbyJ繁育而成⏹携带人的c-Ha-ras 肿瘤基因⏹死亡率和自发性肿瘤率很低⏹在致癌试验中的应用⏹目前致癌试验中应用最多的转基因动物模型⏹可用于具遗传毒性和非遗传毒性药物的致癌试验⏹用于口服或注射类的药物⏹rasH2小鼠比大鼠有更高的肿瘤预测性个例分析 (Nambiar, et al 2013)10个化合物2个化合物呈阳性结果（大鼠和rasH2小鼠）•胃十二肠上皮癌（与靶器官有关）•卵巢粒状细胞瘤（与靶器官有关）3个化合物呈阳性结果（大鼠）•甲状腺滤泡瘤（大鼠专一的，其机制已知晓）•肝细胞腺瘤（高剂量下产生的）rasH2显示更高的测试准确性P53+/- 小鼠模型和TG.AC小鼠模型⏹P53+/- 基因敲除小鼠模型⏹是在C57BI/6的背景下杂交成功的⏹也具有很低的自发性肿瘤发生率⏹但是主要是在36周前的年龄，在80周年龄以后, 大部份动物会产生自发性的淋巴瘤, 骨肉瘤和血管肉瘤⏹最初曾经用来测试具有遗传毒性或可能具有遗传毒性的化和物。
目前这个模型一般只用来测试遗传毒性非常确定的化合物⏹TG.AC转基因小鼠模型⏹TG.AC小鼠模型曾被用来检测局部给药类药物的致癌性, 但是近年来已不为FDA所推荐, 主要是由于其敏感性不确定, 而导致试验结果的不可靠性转基因动物致癌试验的设计Group Number/sex Animal number Dose(mg/kg/day) Concentration (mg/mL)Males FemalesTransgenic mice1 Control254 TK1001-251026-291501-251526-290 02 Low dose258 TK2001-252026-332501-252526-3350 53 Mid dose258 TK3001-253026-333501-253526-33300 304 High dose258 TK4001-254026-334501-254526-33600 605 Positive reference(MNU)25 5001-25 5501-25 75(SD, IP)7.5Wild type mice6 Control254 TK6001-256026-296501-256526-290 07 High dose258 TK7001-257026-337501-257526-33600 60致癌试验的法规的修改和展望⏹目前有关两年啮齿类动物的致癌试验的法规ICH S1正在修定过程之中。
⏹新的法规要求通过以证据分析为主的方法来确定是否需要进行致癌试验(Marone et al 2014)。
⏹通过对一个由多家药企联合建立的资料库的数据分析,几乎所有药物的致癌性可根据其六个月或更短周期的毒性试验的结果分为三类：⏹第一类：极有可能的致癌物，两年的致癌试验不会增加更多的价值;⏹第二类：致癌性不确定, 两年的致癌试验可能会增加价值;⏹第三类又分成两个亚类：⏹第一亚类是在大鼠试验中具致癌性但是其肿瘤发生机制与人的关系甚微，两年的致癌试验没有价值；⏹第二亚类是同时在大鼠和人中有致癌性,两年的致癌试验是无意义的。
期待中的新法规将大大地增加转基因动物在致癌试验中应用。
例如, 对于致癌可能性较小的药物只需应用六个月的转基因小鼠致癌试验。
⏹致癌试验的法规修订将为免去两年的致癌试验提供法规的依据总结⏹转基因动物的致癌试验近年来已得到显著的增加，并已为新药审批机构接受。
⏹rasH2 小鼠⏹p53+/- 小鼠⏹转基因动物模型提供了很多两年啮齿类动物致癌试验所不具备的优势,包括较短的周期, 较高的预测性, 较低的试验成本。
⏹目前正在修改之中的致癌法规将为转基因动物的致癌试验提供更多的法规依据References⏹ICH-S1A: The need for Long-term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals,March 1996⏹ICH-S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals, Feb. 1998⏹ICH-S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, March 1995 ⏹ICH-S1C(R): Addendum to Dose Selection for Carcinogenicity Studies ofPharmaceuticals: Addition of a Limited Dose and Related Notes, Dec. 1997⏹FDA Draft Guidance: Statistical Aspects of the Design, Analysis, and Interpretation ofChronic Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, May 2001⏹FDA Guidance: Carcinogenicity Study Protocol Submissions, May 2002⏹Website⏹/cder/guidance/index.htmThank you! 谢谢Standard Bioassay for Carcinogenicity⏹2 Species (rats & mice)⏹At least 50 animals per sex/dose group⏹500-750 in total⏹3 Doses⏹Maximum Tolerated Dose or 25x human exposure⏹Mid Dose⏹Therapeutic Dose⏹Study duration:⏹Lifetime treatment, 2 years⏹Pathology evaluation⏹All organs and tissues Assessed⏹Toxicokinetics in main study or satelliteCurrent Guidelines on Carcinogenicity TestingCovered by ICH guidelines⏹S1 Currently under revision⏹S1A Need for carcinogenicity studies for pharmaceuticals⏹S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals⏹S1C (R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals ⏹M3 Timing during clinical development⏹“21 CFR 320.32 Adverse event reporting, interpreted in an FDAguidance” Guidance to Industry and Investigators, Safety Reporting Requirements for IND and BA/BE studies” Dec 2012Regulatory Requirement of Carcinogenicity Testing⏹Any pharmaceuticals whose expected clinical use is continuous for atleast 6 months⏹Certain classes of compounds may be expected to be used repeatedlyin an intermittent manner (allergy, depression, and anxiety, etc.)⏹Some drugs with concern on their carcinogenic potentialWhen to Perform Carcinogenicity Study⏹They usually need to be completed before application for marketingapproval⏹They are not needed in advance of the conduct of large scale clinicaltrials (Phase 2-3) unless there is special concern for the patientpopulation⏹Can be performed post-approval for drugs to treat certain seriousdiseases (such as life-threatening, or where no satisfactory alternative therapy exists, such as cancer drugs)⏹In instances where the life-expectancy in the indicated population isshort (i.e. less than 2 to 3 years), no long-term carcinogenicity studies may be required.Carcinogenicity Program⏹The basic scheme comprises one long-term rodent carcinogenicitystudy, plus one other study of the type that supplements the long-term carcinogenicity study and provides additional information that is not readily available from the long-term assay⏹Additional in vivo tests for carcinogenicity include⏹Short- or medium-term in vivo rodent test system⏹Models of initiation-promotion in rodents or models of carcinogenesis usingtransgenic animals⏹A long-term carcinogenicity study in second rodent species, usually mouse⏹If the findings of a short- or long-term carcinogenicity study and of genotoxicitytests and other data indicate that a pharmaceutical clearly poses a carcinogenichazard to humans, a second carcinogenicity study would not usually useful。