罗红霉素_盐酸氨溴索复方片剂的药_省略_设计和4种_期临床试验方案的比较_单爱莲
氨溴索对罗红霉素大鼠体内药动学的影响
浓缩 装 置 （ 津 奥 特 赛 恩 斯 仪 器 有 限公 司 ） 天 ； Ｏｒ４ 电子分昕 ＪＳ ２ 天平 （ 德国Ｓｒｒｓ ａｏｕ公司） ｔ／ 。 １３试 药 ． 罗红霉素干混悬剂 （ 上海现代制药股份有限 公司，批号 ００ １ ） ７９７ ；盐 酸氨溴 索片 （ 北京太 洋 药业有限公 司，批 号 ０ １０ ） ７２ ２ ；罗红霉素标 准品
ｒｘｔ ｏ ｙｉ ：ｃ ｒｈｏ ｙｉ （ｎｅ ａ ａ ｄｒ ） ｏｉ ｒｍ ｃ ｈ ｎ ａ ｔ ｌ ｉｒｍ ｃ ｉ ｒ ｌ ｔｎａ ｄ ｎ ｔｎ ｓ
２２血 浆样 品处理 ．
取大鼠空 白血浆 ，分别 加入一定量 的 Ｒ Ｍ工 作液使其终浓 度分别 为 ０５ ． 、１ ｇ ・ Ｌ ． 、２０ ０ ＃ ｍ ～， 按 ２２ ． 项下操作 ，在 日内和 日问 （ ｄ ５ ）对每种浓 度各做 ５ 份样 品 ，记录色谱 图 ，计算 Ｒ 面积 Ｍ 和内标峰面积 Ａ 的比值 厂 ＇求得 日内和 日问相对 标准偏 差 ；另 配制相 应浓 度 的 Ｒ 对 照 品溶 液， Ｍ
禁食 １ｈ ２ 。对 照组 的大 鼠单独 予 Ｒ Ｍ；实验 组 Ｉ Ⅱ、Ⅲ分 别预 先给 药 ２７ ｇ・ 、 ．ｍ 蛔～、
５４ ｇ・ ～、１．ｍ 培 剂 量 的 Ａ ｂ ｉ ６ ，于第 ７ ．ｒ 培 ａ ０８ ｇ・ ｍ ，ｔ ｄ× ｄ ｄ给 药 Ａ ｂ ４ Ｍ。给 药后 经眼 ｍ －Ｒ 眶静 脉丛 采 集 血样 ，样 品 处 理后 采 用反 相 Ｈ Ｌ Ｐ Ｃ—Ｕ 检 测 法 测 定 不 同 时 间 Ｒ 的血 药 浓 Ｍ
色谱 分析 柱 ：Ｄａ ｏｓ １ ｉ ｎｉ Ｃ ８色 谱 柱 （ １ ， ｍ ｌ Ｃ ８ ５ｍ， ．ｒ ０ ｒ） ｇ ４６ ｍ ｘ ５ ｔｎ ；流动相 ：乙腈 ：水 （ ａ １ ｕ 含 ００ ｔ ／ Ｌ ．２ ｏ ・ 磷酸二氢铵） ＝３ ６ ，加三乙胺 ｏ ５ ５ 调 ｐ 值 至 ７１ 日 ． ；流速 ：１Ｏ Ｌ・ ｉ～；检 测 波 ．ｒ ａ ｍｎ
罗红霉素的质量研究
CENTRAL SOUTH UNIVERSITY本科生毕业论文（设计）题目罗红霉素的质量研究学生姓名王晓鹏指导教师饶万兵学院中南大学药学院专业班级药学一班完成时间 2010年6月目录摘要 (1)Abstract： (1)1.前言 (2)1.1研究背景 (2)1.2 罗红霉素分析方法研究进展 (5)1.3 罗红霉素的质量研究内容 (6)1.4 本论文的主要内容 (8)2．实验部分 (8)2.1 仪器 (8)2.2 试剂 (8)2.3 实验内容 (9)2.3.1罗红霉素的比旋度测定 (9)2.3.2罗红霉素引湿性的测定 (9)2.3.3罗红霉素的水分测定 (10)2.3.4罗红霉素的炽灼残渣和重金属检查 (11)2.3.5 罗红霉素有关物质测定 (12)2.3.6 罗红霉素含量测定 (15)2.3.7 溶液稳定性 (16)2.3.8 影响因素实验 (17)2.3.9 加速实验 (20)2.3.10 溶剂残留考察 (21)3. 小结 (27)4. 致谢 (28)参考文献 (28)罗红霉素的质量研究摘要罗红霉素是经红霉素结构改造得到的新一代大环内酯类抗生素，为保证临床试验的用药安全及药品生产过程中的质控，该文根据中国药典及欧洲药典要求，对三批罗红霉素原料药进行了比旋度、引湿性、水分、炽灼残渣及重金属检查；分别采用HPLC和GC对其进行了有关物质、含量及溶剂残留测定；通过影响因素试验、加速试验及溶液稳定性试验考察了罗红霉素原料药在温度、湿度、光线等的影响下随时间变化的规律。
通过以上项目的全面考察，为其生产以及保存提供科学依据。
关键词：罗红霉素；HPLC；有关物质；含量；稳定性；溶剂残留；系统适应性Study on the quality of roxithromycinAbstract：Roxithromycin was a new generation of macrolide antibiotics which was obtained by modifying the structure of erythromycin, to ensure clinical medication safety and pharmaceutical quality control during production, the specific optical rotation, the hygroscopicity, the water, the sulphated ash and the heavy metal of three batches roxithromycin drug substances were checked in this study; the content of roxithromycin and its related substances and residual solvent were determined by HPLC and GC; the variation laws with the time of the roxithromycin drug substances which were influenced by temperature, humidity level and the illumination were observed by stress testing, accelerated testing and stability testing. These compreh- ensive investigations can provide scientific proof for its production and preservation.Keywords: Roxithromycin; HPLC; related substances; content; residual solvent;system adaptability1.前言1.1研究背景大环内酯类抗生素是一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。
复方罗红霉素片多剂量给药在健康志愿者体内的药动学
复方罗红霉素片多剂量给药在健康志愿者体内的药动学任秀华;申玲玲;向道春;刘宇;陈倩;张冬林;方淑贤;刘东;杜光【摘要】目的研究复方罗红霉素片多剂量给药在健康志愿者体内的药动学.方法24例健康成年志愿者,男女各半,采用随机分组平行设计,分别多剂量口服复方罗红霉素片、罗红霉素片150 mg+盐酸氨溴索片30 mg,采用串联质谱法测定血浆中罗红霉素和氨溴索的浓度,采用DAS2.1程序分别计算各受试者的药动学参数,并用配对t检验对罗红霉素或氨溴索进行分析.结果复方罗红霉素片组与两单药合用组相比,罗红霉素和氨溴索的人体药动学参数均差异无统计学意义,复方罗红霉素片中罗红霉素和氨溴索的主要药动学参数Cmax分别为(6 261.67±2 111.12)和(51.42±19.83) ng·mL-1,t1/2分别为(14.70±8.91)和(10.19±1.94) h,AUC0→t分别为(96 055.25±38 428.39)和(679.86±183.90) μg·L-1·h,AUCss分别为(47 767.15±16 097.92)和(372.53±119.18) μg·L-1·h.结论多剂量给予复方罗红霉素片后,与两单药合用的对照药的药动学特征差异无统计学意义.%Objective To study the pharmacokinetics of complex prescription of roxithromycin tablets( Ⅰ ) by multiple dose of administration in healthy volunteers. Methods The total of 24 healthy volunteers were randomly divided into two groups with twelve each, and given with multiple dose of Ⅰ or roxithromycin tablets plus ambroxol hydrochloride tablets( Ⅱ ),respectively. The concentration of roxithromycin or ambroxol in plasma was determined by LC-MS/MS separately. The pharmacokinetic parameters were calculated with DAS 2.1 practical program and evaluated by t-test. Results The Cmax t1/2 ,AUC(0→l) and AUCs of roxithromycin and ambroxol of Ⅰ were( 6 261.67±2 111.12 )and 51.42±19.83 ng· mL-1 ,( 14.70±8.91 )and( 10.19±1.94 )h,( 96 055.25±38 428.39 ) and ( 679.86± 183.90 )ng · mL-1 · h,( 47 767.15± 16 097.92 ) and (372.53± 119. 18 )ng · mL-1 · h, respectively. Conclusion Compared with Ⅱ, the pharmacokinetic parameters of roxithromycin and ambroxol of Ⅰ show ed no significant difference.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(030)008【总页数】4页(P1003-1006)【关键词】罗红霉素片,复方;罗红霉素;氨溴索;液相色谱串联;质谱法【作者】任秀华;申玲玲;向道春;刘宇;陈倩;张冬林;方淑贤;刘东;杜光【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R969.1罗红霉素是半合成、长效、对酸稳定的大环内酯类抗菌药物，可有效杀死引起呼吸道感染的各种致病菌;氨溴索为黏痰溶解药，是目前临床上最有效、安全的镇咳祛痰药，能使黏液溶解、促进肺表面活性物质合成及激活黏液纤毛痰净化等功能，尚有降低痰液与纤毛的黏着力，使痰液易于咳出的作用，可有效缓解呼吸道疾病的临床症状，还可增加抗菌药物在肺组织及其分泌物中的浓度，提高抗菌疗效。
盐酸氨溴索不同给药方式治疗慢性支气管炎急性发作临床疗效的比较分析
盐酸氨溴索不同给药方式治疗慢性支气管炎急性发作临床疗效的比较分析【摘要】目的：论盐酸氨溴索不同给药方式治疗在慢性支气管炎急性发作患者中的应用。
方法：随机选择在我院医治的慢性支气管炎急性发作患者100例，按随机方式分组，其中50例采取盐酸氨溴索静脉注射治疗（对照组），另50例实施盐酸氨溴索雾化吸入治疗（观察组），经观察对比，得出结论。
结果：对于各项数据的对比来说，观察组治疗方法的各项数据更加有优势，差异有统计学意义（P＜0.05）。
治疗之后观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论：使用盐酸氨溴索雾化吸入进行治疗，临床效果更加显著，且无不良反应，安全可靠，值得临床推广应用。
【关键字】盐酸氨溴索；慢性支气管炎；雾化吸入；静脉注射慢性支气管炎是一种比较常见的呼吸道疾病，多见于中老年人，临床症状主要为咳嗽和痰量增多，同时，大多数患者有喘息症状。
本病急性发作可引起气道阻塞，甚至引起肺性脑病、呼吸衰竭、心力衰竭等严重并发症[1-2]。
本研究使用盐酸氨溴索不同给药方式治疗，分析在慢性支气管炎急性发作患者治疗中的应用及影响，旨在提高临床效果，经观察后临床效果满意，报告如下。
1.资料及方法1.1一般资料我们按随机方式分组我院2021年1月-2021年12月收治的慢性支气管炎急性发作患者100例。
用随机数字法分为对照组：年龄50-74岁，平均为（60.65±5.55）岁，共50例；观察组：年龄51-73岁，平均为（60.38±5.57）岁，共50例。
基本资料差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2方法观察组：给予盐酸氨溴索（山德士(中国)制药有限公司，国药准字H19990228）雾化吸入治疗，15毫克盐酸氨溴索+4毫升生理盐水，使用氧驱动喷射雾化器吸入治疗，一天两次，每次15分钟。
对照组：实施盐酸氨溴索静脉注射治疗，方法同下：剂量为15mg盐酸氨溴索+100mL生理盐水，1日2次。
复方罗红霉素片调研报告
复方罗红霉素片调研报告一、组成：罗红霉素﹢盐酸氨溴索二、功效：临床应用范围：本品适用于敏感菌引起的下列症状：急性支气管炎（细菌感染所致）、慢性支气管炎急性发作、支气管肺炎、由典型病原体引起的肺炎、细菌感染并发的支气管哮喘或支气管扩张、窦炎和中耳炎。
特点：本品为“抗生素﹢祛痰药”的复方制剂，组成中的：罗红霉素是红霉素Ａ的衍生物，是一个相对较新的半合成大环内酯类抗生素，抗菌范围与红霉素相近。
特点是对酸稳定，并能迅速被胃肠吸收，具有较高血药浓度，抗菌作用较红霉素强，药物在体内作用时间长，主要缺点是肝功能不全者慎用；盐酸氨溴索又名沐舒坦，其化学成分为盐酸溴环己胺醇，系粘膜溶解剂，对呼吸系统有保护作用，可用于治疗慢性阻塞性肺疾病，促进排痰。
此外有报道盐酸氨溴索可以增加抗生素在气道中的药物浓度，以增强其杀菌能力。
肺部细菌感染是呼吸系统的常见病和多发病，主要表现为咳嗽、咳痰等，一般多采用抗生素治疗。
但在痰量较多的细菌性呼吸道感染中，药物难以进入脓肿的脓腔和支气管的分泌物中，即使合理使用抗菌药物仍得不到理想的疗效；痰液中致病菌的祛除有赖于痰液的通畅排出，但长期剧烈的咳嗽也会引起呼吸道内的感染扩散，甚至引起呕吐。
因此肺部感染的有效治疗应包括合理的抗菌治疗和有效的药物祛痰。
三、市场：2000年-2003年一季度呼吸系统具体药物的排名相对比较稳定，销售金额进入前20位的药品4年内变化不大，只是个别药品的相对排名有所不同（如表1所示）。
销售总金额的80％。
三年来一直稳居首位的氨溴索则独占销售总金额的22．5％。
其中德国勃林格殷格翰占据氨溴索50％的市场份额，另一半则由上海信谊和江苏恒瑞瓜分，而这两家企业则都凭借该药在2002 年呼吸系统用药销售金额厂家近几年国外广泛应用的盐酸氨溴索是目前临床上作用最强的祛痰药，国外对其疗效十分肯定，８０年代初在德国上市，以后在日本、欧洲等许多国家上市并于１９９３年开始进口我国。
目前主要的生产厂家有勃林格殷格翰公司（沐舒坦）、上海信谊药业有限公司、连云港恒瑞医药股份有限公司（贝莱）、德国赫素大药厂（美舒咳）、黑龙江奥利达制药有限公司（安普索）等１７家。
年产300吨罗红霉素原料药工艺设计
年产300吨罗红霉素原料药工艺设计安徽工程科技学院毕业设计年产300吨罗红霉素原料药工艺设计（安徽工程科技学院生化系芜湖 241000）摘要罗红霉素为半合成的大环内酯类抗生素。
合成路线基本上都是以硫氰酸红霉素为原料，经肟化成红霉素肟，再和甲氧乙氧氯甲醚反应得罗红霉素。
罗红霉素生产过程中，如何提高肟化效率、产品收率、溶剂回收和减少“三废”是医药工业面临的难题?11]。
现在国内企业生产罗红霉素所使用的工艺，肟化率在63%－70%范围内，罗红霉素产品质量收率一般在80%左右，但是相比较国外先进工艺，生产成本高，产品纯度低。
更为严峻的是很多企业没有对溶剂等原料充分回收利用，选择了直接排放，不但浪费资源，而且污染环境。
参考国内外的文献，对罗红霉素工艺路线进行了设计，不但要获得较高的产品收率，而且要对溶剂进行回收，避免污染环境，达到清洁生产。
本文对300吨罗红霉素原料药生产进行工艺设计，主要包括：工艺流程设计及优化、物料衡算、工艺设备的计算和选型、能量计算等。
关键词：红霉素肟；醚化；罗红霉素；工艺设计。
- 1 -钟炜：年产300吨罗红霉素原料药工艺设计The technology design of the erythromycin produced300 tons per yearzhong wei（Anhui University of Technology & Science The biochemistry engineering department wuhu 241000）AbstractRoxithromyein is a kind of semi-synthetical antibiotic drugs of large ring lactone. Roxithromycin is synthesized from methoxy ethoxy methyl chloride andoximido erythromycin that has been oximated from sulfocyanic acid and erythromycin. In the roxithromycin production line, how to raise efficiency of oximation reaction and the rate of roxithromycin, melting agent recovery are the problems the medicine industry to face. Now the local business enterprise produces roxithromycin, the rate is between 63% and 70%, the quality rate of roxithromycin is generally about 80%, but compare with foreign advanced craft, the production cost is higher, and the product purity is not high. More serious, a lot of business enterprises didn't recover the solvent, and chose direct emissions. Not only resource is wasted, but also environment is polluted. Preparation referred to the literature at home and abroad, The technical course of Roxithromycin was designed, not only want to acquire a higher product rate, but also want to recover the solvent, avoid pollution environment, attain to sweep production.The scheme to the erythromycin produced 300 tons per year technological design process including technological process design, the balance of calculation，technics calculation and equipment choosing，energy calculation etc.Keyword： erythromyein oxime； etherifieation； roxithromyein；technological design。
盐酸氨溴索的制剂学研究新进展
吞咽困难或依从性差的患者和儿童等。传统泡 腾片不仅对原料药和辅料的含水量有严格要
ｍ珏
好，疗效提高，特别适合儿童、卧床患者或吞咽 困难患者服用。
中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
万方数据
·１５·
药学专论
１．６ 颗粒剂 赵敬民等『１０１发明了盐酸氨溴索颗粒剂，组分及质量份数为盐
酸氨溴索１０～１７份、乳糖１７０～６７０份、蔗糖１７０—６７０份、甜菊苷 ３—２７份、芬美意和香橙香精共３一１３８份、粘合剂适量。该颗粒剂 具有携带方便、定量准确、口感好、生物利用率高的优点，特别适合 儿童用药。 １．７干粉吸入剂
观、口感、可压性、硬度和稳定性及制备工艺等方面提出了更高的
产品用量低而准确、服用方便、口感好、药物稳定、价格便宜、易于
要求，曹继军ｂ１在盐酸氨溴索口腔速崩片的研制和生产中重点地 携带，尤其适用于儿童和老年人。
对这些指标进行了详尽的研究和筛选，通过新型辅料的使用，最终 １．４ 冻干粉针
形成理想的处方和制备工艺生产的片剂外观光洁、色泽均匀，硬度
２０１０年第１９卷第２期
药学专论
盐酸氨溴索的制剂学研究新进展
何杰，高永良
（军事医学科学院毒物药物研究所，北京 １００８５０）
摘要：呼吸道疾病治疗药物盐酸氨溴索在临床上应用广泛。该文介绍了近年来国内外盐酸氨溴索的制剂研究进展，为其研发工作提供信息
和思路。盐酸氨溴索剂型发展全面，除传统剂型如片剂、胶囊、颗粒剂外，还有固体分散体、气雾剂、树脂复合物、微丸等新剂型。盐酸氨溴索
Ｈｅ｜记，Ｇａｏ Ｙｏｎｇｌｉａｎｇ （Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｗｏ如ｇｙ，Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｗａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ １００８５０） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｔａｋｅｓ ａｍｂｒｏｘｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｓ ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ．ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ａｎｄ ｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｕｓｅｄ船ａ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｒｕｇ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ，ｔｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ａｍｂｍｘｏｌ ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅ ｍｅｓｓａｇｅ ａｎｄ ｔｒａｉｎ ｏｆ
抗生素加祛痰药复方临床试验设计需注意的问题
发布日期20071126栏目化药药物评价>>综合评价标题抗生素加祛痰药复方临床试验设计需注意的问题作者孙涛部门正文内容审评三部孙涛摘要：2004年以来，国内有多家申请人仿照国外上市品种研制了抗生素加祛痰药复方并申请注册。
由于该类复方制剂在立题合理性上存在一定疑问，应通过合理设计并严格控制的临床试验来评价其临床价值和临床定位。
目前已完成临床试验的品种中存在一些试验设计上的问题，同时部分已获得临床批件的申请人也多次就该类品种的临床试验设计进行咨询。
本文结合以往审评及讨论情况，提出了抗生素加祛痰药复方口服制剂临床试验设计需注意的问题。
关键词：抗生素加祛痰药复方、组方合理性、临床试验设计一、相关背景盐酸氨溴索和溴己新均为祛痰药，其作用机理为裂解痰中酸性粘多糖纤维，减少粘痰，稀释痰液，并提高支气管粘膜上皮纤毛运动频率及运送能力，使痰易于咳出。
有研究报道显示盐酸氨溴索或溴己新与某些抗生素联合应用时，可增加后者在肺组织的分布。
上个世纪九十年代，印度、德国等少数国家上市了抗生素与祛痰药组成的复方口服制剂，如：罗红霉素氨溴索、阿莫西林氨溴索、多西环素氨溴索、头孢克洛溴己新等，用于肺部和支气管感染。
我国于2003年批准了两个厂家的头孢克洛溴己新干混悬剂上市。
2004年以来，国内有多家申请人仿照国外上市品种研制了抗生素加祛痰药复方并申请注册，部分品种已获准有条件进行临床试验，个别品种现已完成临床试验申报生产。
在对申报生产品种的审评中，我们发现其临床试验设计存在一些问题；同时，近期有多家相关品种的申请人咨询该类品种应如何进行临床试验设计。
现就目前的一些审评认识与大家分享讨论。
二、组方合理性的讨论尽管前期国内已有个别头孢克洛溴己新复方上市，在该类复方申报大量增加的趋势下，我们对该类组方的立题合理性进行了认真的思考和讨论。
抗生素加祛痰药复方虽已在国外上市，抗生素与祛痰药联合用药的情况在临床也确实存在，但其作为固定组方制剂的临床需求存在疑问。
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研究方法Research M ethod罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂的药代动力学试验设计和4种Ò期临床试验方案的比较D esign study of phar macok i netics and co mparison of4ki nds of the cli nal tri al phase Òdesi gn of roxithro m yci n/a mbroxol hydrochlori de co mpound tablets单爱莲,权菊香,吕媛(北京大学第一医院临100034)SHAN A i-li a n,W E IM in-ji,L(Instit u te of C li n ical F irstH os p it a l,Peking jing100034,China)收稿日期:2007-02-05修回日期:2007-07-08作者简介:单爱莲(1955-通讯作者:单爱莲Te:l(010)E-ma i:l s al通过比较罗红霉素(大环内酯类抗生素)/盐酸氨溴索(去痰药),研究其疗效评价指标和适应症选择的合理性。
方法/氨溴索II期临床试验方案并进行比较。
结果根,建议选择第四个试验方案。
结论在设计复方药,应考虑每种药物的作用特点和药代动力学情况,应给出罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂;药代动力学;下呼吸道感染:R562.1;R978.15文献标识码:A:1001-6821(2007)05-0380-05:Obj ective To i n vestigate the reasonableness o f efficacy i n-i n d icati o n se lecti o n by co m paring4phase II c li n ical trial designsm yci n/a m broxo l tab lets.M et hods D ifferent cli n ica l protoco ls m ycin/a m broxo l tab lets w ere co llected and co mparisons a m ong ere m ade.Results B ased on the hum an phar m acokineti c s o f r ox-/a mbroxo,l the f o urth protoco l w as regarded as the m ost rea-design.C onclusion In design of a phase II c linical trial w ith preparati o n li k e r ox ithro m yci n/a m broxo,l the m echanis m of phar m acok i n etic characteristics of each drug in a preparation be consi d ered,and collective evaluati o n should be g i v en incl u di n g m inati o n of sa m ple size.ords:rox ithro m yc i n/a m broxol hydroch l o r i d e co m pound tablets;i n etics;lo w er resp iratory tract i n fection/盐酸氨溴索是由印度Sarabhai P ira m al Phar m aceutica ls 开发生产(商品名为Rox isara),规格为罗红霉素150m g、盐30m g[1]。
临床拟用于治疗细菌性慢性支气管炎急性发作、典型性病原体肺炎及伴有痰液粘稠等。
,对多种细菌及支原体、衣是与药物敏感性细菌核糖体,通过中断细菌的蛋白质合成而阻止细菌生长、繁殖作,可液化粘稠的呼吸道分增加支气管的浆液分泌,促进肺表面活性物质的分泌,降低痰液粘稠,易于咳出[2-3]。
1.2规格和用法在国外上市的该药品,规格为罗红霉素150m g、盐酸氨溴索30m g。
目前国内临床试验与国外上市的规格相同,每片0.18g,每日2次,每次1片(每片含罗红霉素150mg、盐酸氨溴索30m g)。
1.3我国SFDA的临床批件要求我国SFDA根据罗红霉素/盐酸氨溴索复方的特点,对药代动力学和Ò期临床试验做了以下要求。
药代动力学由于罗红霉素/盐酸氨溴索在处方、工艺、稳定性方面各不相同,将两单药组成复方后,由于采用了相同的处方与工艺,与两药相比,该复方中两主药的溶出度、体内吸收程度、吸收速度等都有可能不同。
所以,应进行本复方与同时服用两单药的药代动力学比较研究,以证实组方后,主要的吸收程度与速度不劣于原两单药;同时,还应进行与仅服用一种单药的药代动力学比较研究,以提供两主药在体内相互影响与否的药代动力学数据。
随机对照临床试验已上市的祛痰药已批准适应症:下呼吸道感染、痰液粘稠不易咳出的患者。
申报临床试验设计,应结合下呼吸道感染(慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得性肺炎)的病原学特点、下呼吸道感染病理生理特点、痰液情况,以及该组方抗生素的抗菌谱特点。
2药代动力学研究2.1试验设计单次给药16~20名健康志愿者按体质量等配对,用四交叉口服罗红霉素/盐酸氨溴索(150m g/30 m g),共4组。
试验组为罗红霉素/盐酸氨溴索复方制剂;对照药分3组:¹罗红霉素(150m g)、º盐酸氨溴索(30m g)、»单药相加的罗红霉素+盐酸氨溴索(150m g+30m g)。
多次给药8~10名健康志愿者口服罗红霉素/盐酸氨溴索150m g/30m g,每天1次,连续7天。
观察其相关性的药代动力学参数t1/2,C m ax,t m ax, AUC0-72,CL,V等数值,观察罗红霉素和盐酸氨溴索在药代动力学参数之间有无相互作用。
2.2样本量选择[4-5]16~20例健康志愿者进行4组交叉单剂量试验,以及8~12例健康志愿者的多剂量试验,能初步反应出药代动力学的吸收程度和速度。
如果样本量选择太少时,当发生意外脱落和个体差异较大,其药代动力学的整体数据容易有一定的偏差。
测定方法学尽量按文献进行,以便单药与复药之间相互比较结果。
3临床试验方案收集了4种罗红霉素/盐酸氨溴索临床试验方案。
其中,有的方案已结束临床试验;有的方案正在进行或在拟定讨论中。
本文对这4种方案进行分析,以期为研制该药的相关单位提供一定的参考。
使其临床试验不但能反应出本复方制剂的优点,而且能对患者安全,使疗效增加及患者服药依从性好;同时能符合国家新药政策的规定。
本文重点以抗下呼吸道感染与伴有痰液的粘稠性分组,对4种方案介绍如下。
3.1方案13.1.1试验组1治疗下呼吸道感染及不伴有痰液粘稠者多中心、随机、双盲、双模拟试验,入选120例,按非劣效/等效性设计。
试验组:口服罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150mg/30m g,1次1片,1日2次;同时,服用模拟罗红霉素片1片,疗程7~14天。
对照药:罗红霉素片,每片150m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天;同时,服用罗红霉素/盐酸氨溴索的模拟片1片。
3.1.2试验组2治疗下呼吸道感染及伴有痰液粘稠多中心、随机、双盲、双模拟试验,入选120例,按非劣效或等效性设计。
试验药:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用模拟罗红霉素片和盐酸氨溴索片各1片,疗程7~14天。
对照药1:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次。
对照药2:盐酸氨溴索片,规格:每片30m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天。
对照药1,2要同时服用,并服用罗红霉素/盐酸氨溴索模拟片1片。
3.2方案2常规治疗下呼吸道急性细菌性感染用多中心、随机、平行对照方法,病例数为240例,按非劣效或等效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素片模拟片1片,疗程7~14天。
对照组:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次;同时服用罗红霉素/盐酸氨溴索模拟片1片,疗程7~14天。
3.3方案3治疗下呼吸道感染-慢性支气管炎急性发作伴有痰粘稠、获得性肺炎或医院获得性肺炎用多中心,随机,双盲双模拟、分组平行对照。
样本量为240例,按非劣效或等效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,同时服用2片模拟片(分别为罗红霉素片与盐酸氨溴索模拟片),1日2次,疗程7~ 14天。
对照药1:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天。
对照药2:盐酸氨溴索片,规格:每片30m g,1次1片,1日2次。
对照药品1、2要同时服用,加服罗红霉素片/盐酸氨溴索模拟片1片。
疗程7~14天。
3.4方案4适应症按SFDA批件要求,样本量按优效性设计用多中心、随机、双盲双模拟、分组平行对照,中期总结,病例数按文献的有效性,用优效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素模拟片1片,疗程7~14天。
对照组:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素/盐酸氨溴素模拟片1片。
疗程7~14天。
4对4种临床试验方案分析4.1疗效指标和评定标准罗红霉素片/盐酸氨溴索为复方制剂,在制定其疗效评价指标和标准时,要考虑到复方制剂在立题开发时的目的,即不但抗菌疗效评价为重点,而且化痰的疗效评价也是重点。
应将5抗菌药物临床指导原则6与5镇咳、平喘药物临床指导原则6二者结合,制定出合理的疗效评价指标。
病种应依从SFDA的临床批件所指定的:慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得肺炎。
入选病人除有细菌感染(或支原体感染)症状与特征外,还必须具备痰液粘稠不易咳出的特点。
疗效判断标准:结合上述2种指导原则,制定出综合的痊愈、显效、进步和无效4级标准;抗菌疗效按5抗菌药物临床指导原则6的疗效评价;化痰疗效按5镇咳、平喘药物临床指导原则6的疗效评价,在两个疗效判断标准的基础上,再制定出综合疗效判断标准。
4.2样本量设计样本量的选择取决于方案中检验方法是非劣效、等效或有效中的哪一种。
目前方案1~3,样本量均按非劣效、等效性试验设计;正在进行的方案4,其样本量是按优效性试验设计。
等效性试验的样本量是按SFDA2005年的5药品注册管理办法6要求,不低于200例进行,统计学上按1B1的比例分为试验组和对照组,用分层、分段随机的方法[6]。