抗结核药致变异型心绞痛频发1例

1病例介绍患者，男，69岁，因“反复胸痛10年，再发2d 伴晕厥1次”入院。

患者2001年始出现胸痛，为胸骨后绞痛，持续1～3min ，休息或活动时均有发作，休息时多发，发作时不能活动，严重时伴出汗，每年发作5～10次。

于2011年8月3日23时许排尿后胸痛再发，性状同前，持续3min 后含服“硝酸甘油2”后突发意识丧失，2min 后自行苏醒，近2d 胸痛每天发作，以夜间及晨起多发，于8月5日就诊。

2011年5月底诊断“继发性肺结核，双上浸润右下空洞涂（—）初治以规律三联（利福平，异烟肼，乙胺丁醇）联合左氧氟沙星抗结核治疗，有长期吸烟史，20支/日，40年，已戒2个月。

查体：BP 110/70mm Hg （1mm Hg=0.133kPa ），双肺呼吸音稍低，无干湿啰音。

心界不大，心率68次/分，律齐，无病理性杂音。

腹软，无压痛及反跳痛。

实验室检查：血常规、血糖、血电解质、血凝血常规、血脂指标正常。

心肌酶正常，肌钙蛋白阴性。

心电图：窦性心律，大于2-5T 波深大倒置，后多次复查逐渐恢复。

心脏彩超未见异常。

上消化道钡餐未见明显器质性改变。

冠脉造影：左前降支近段，中段散在斑块，右冠近中段散在斑块，PDA 近段局限性狭窄50%。

Holter ：平均心率66次/分，室性早搏451个，1阵室性二联律，1阵室性三联律，室上性早搏29个。

ST 动态改变，提示心肌缺血，冠脉痉挛。

诊断：（1）冠心病：不稳定心绞痛（变异型）心功能1级；（2）继发性肺结核，双上浸润，右下空洞，涂（—）。

初治：予阿司匹林、氯比格雷、瑞舒伐他汀、雷米普利、单硝酸异山梨酯、地尔硫缓释片、通心络胶囊规律口服，同时继续上述抗结核方案。

患者规范服用上述药物，仍有胸痛发作，于抗结核药致变异型心绞痛频发1例伍小霞，邓平（南华大学，湖南长沙410004）【关键词】心绞痛，变异型；抗结核药；病例报告文章编号：1009-5519（2012）07-0980-01中图法分类号：R5文献标识码：B（下转第982页）现代医药卫生2012年4月15日第28卷第7期J Mod Med Health，April15，2012，Vol.28，No.7异。

P16、CDK4均为重要的细胞周期蛋白调控基因，它们在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。

P16基因是1993年由Serrano发现的新的抑癌基因，定位于9p21不到40kb的范围内，由2个内含子间隔3个外显子（126 bp、307bp、11bp）组成。

3个外显子共同编码一个16KD的蛋白即P16蛋白。

P16基因变异的方式主要有突变、缺失、重排、CpG 岛的异常甲基化，目前认为主要是CpG岛的异常甲基化引起[2]。

P16蛋白的作用机制为与CDK4结合，抑制其活性，抑制Rb蛋白的磷酸化作用，阻止细胞由G1期进入S期，是细胞G1/S期转换的关键调控基因，它的失活引起G1期缩短，细胞周期加速，特别是DNA在没有修复前过早地进入S期，可能是细胞恶性转化的关键[3]。

P16基因失活的患者骨髓细胞凋亡与无P16失活者比较明显延缓，其凋亡指数比无P16基因失活者明显降低[4]。

Kees等[5]报道在小儿ALL组P16缺失者88.9%是临床高危型，且高危型AL的P16蛋白缺失率远高于标危型患儿。

本组研究结果表明，在正常人的外周血单个核细胞中P16蛋白呈低水平表达，大多为弱阳性（+～++），与国外的报道相符[6]；初治AL的P16蛋白阳性表达率明显低于正常对照组，多为强阳性表达，与文献报道一致[7]，提示P16缺失在AL发病机制中起重要作用，可作为AL预后差的重要指标。

CDK4蛋白是CDKSs蛋白家族中的重要一员[8]，CDK4基因定位12q13-14。

其与CyclinD1、P16基因是G1-S期调节的主要基因，它们表达产CDK4，CyclinD1和P16直接作用于细胞周期并调节细胞的增殖和分化[9]。

CDK4/cyclinD1复合物在细胞周期G1-S 期的转变中发挥了关键作用。

两者结合形成复合物后，CDK4的Thr172发生磷酸化，从而被激活，使视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白处于高磷酸化状态，引起核转录因子E2F的释放，细胞迅速越过G1-S期限制点，进入S期[10]。

本组研究结果表明，初治AL患者的CDK4蛋白阳性表达率明显高于正常对照组患者，提示CDK4蛋白的表达水平与细胞的增殖活性密切相关。

参考文献[1]Kamb A，Gruis NA，Weaver-Feldhaus J，et al.A cell cycle regulator po-tentially involved in genesis of many tumor types[J].Science，1994，264（5157）：436-440.[2]Jarrard DF，Bova GS，Ewing CM，et al.Deletional mutational and methy-lation analyses of CDMN2（P16/MTS1）in primary and merastatic prostate cancer[J].Genes Chromosomes Cancer，1997，19（2）：90-96.[3]Tutor O，Diaz MA，Ramirez M，et al.Loss of heterozygosity of p16corre-lates with minimal residual disease at the end of the induction therapy in non-high risk childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Res，2002，26（9）：817-820.[4]陈文明，张文艺，朱嘉芷，等.急性白血病患者P16及P15基因纯合子缺失及甲基化研究[J].中华血液学杂志，1999，20（9）：474-476. [5]Kees UR，Burton PR，Lu CL，et al.Homozygous delection of the p16/MTS1gene in pediatric acute lymphoblastic leukemia associated with unfavor-able clinical outcome[J].Blood，1997，89（11）：4161-4166.[6]Li Y，Michael A，Jerry W，et al.Transcriptional repression of the D typecyclin-dependent kinase inhibitor p16by the retinoblastoma susceptibili-ty gene product PRb[J].Cancer Res，1994，54（23）：6078-6082.[7]朱易萍，清奎，李钦伯，等.小儿急性淋巴细胞性白血病p16蛋白表达的研究[J].中华儿科杂志，2000，38（7）：418.[8]张小蔓，邹桂华，江庆萍，等.Survivin和CyclinD1及CDK4在胃癌组织中的表达及临床意义[J].河北医学，2005，11（5）：396-399. [9]姚雪峰，赵洪洋，朱贤立，等.人脑胶质瘤CDK4、CyclinD1和P16基因蛋白表达的免疫组织化学研究[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2000，9（2）：164-167.[10]Sherr CJ.The pezcoller lecture：cancer cell cycles revisited[J].Cancer Res，2000，60（14）：3689-3695.（收稿日期：2011-11-25）（本文编辑：苏畅）8月26日频发，行Holter示平均心率69次/分，室性早搏2089个，2阵室速，122次成对室早，28阵室性二联律，14阵室性三联律，ST动态改变。

胸部CT示右侧继发性肺结核，纤维病灶为主，两肺多发结节，考虑结核硬结灶。

考虑抗结核药物影响内皮功能、钙拮抗剂代谢及致室早频发。

停用利福平，予异烟肼、乙胺丁醇抗结核治疗，症状改善，随访3个月，患者无胸痛发作，同时复查Holter无明显异常。

2讨论变异型心绞痛属于心绞痛的一种特殊类型，其特点是胸痛发作时伴心电图ST段抬高[1]。

有研究表明，变异型心绞痛的发作持续时间差异较大，短则几十秒，长则20～30min，多数小于5min。

其发病机制主要是冠脉痉挛引起[2]。

痉挛可发生于正常冠状动脉，也可发生于病变冠状动脉发作前常无心肌耗氧量增加的表现，基础冠状动脉张力增加及内皮功能障碍或内皮损伤或可见到微斑块可能是原因之一。

目前认为血管内皮功能不全可能是冠脉痉挛的基本机制。

变异型心绞痛多发生于后半夜和凌晨，可能是与睡眠时的代谢因素有关，当氢离子浓度降低时，钙离子则更多地进入细胞内，增加了冠脉的张力。

变异型心绞痛好发于后半夜，正值异相睡眠阶段交感和迷走神经处于交互兴奋的状态，神经、体液两种因素参与了变异型心绞痛的发作。

该例心绞痛患者发病时间多在休息或夜间至晨起之间，发病前无明显心肌耗氧量增加的病史，有长期吸烟史但诊断肺结核后戒烟，且三联抗结核治疗。

该患者胸痛发作时心电图伴有ST段抬高，就诊后查心肌酶、肌钙蛋白正常，经冠脉造影仅右冠PDA近段局限性狭窄50%，支持变异型心绞痛的诊断。

冠脉左前降支近段、中段散在斑块表明内皮损伤系病理生理基础，患者既往大量吸烟史亦表明存在内皮损伤的基础[3-4]。

但患者在规律用药及戒烟的情况下，心绞痛频发，考虑存在药物相互影响代谢或存在药物影响内皮功能。

据临床观察利福平使室性早搏增多的病例，予停利福平后继续上述治疗方案，随访3个月，患者无胸痛发作，同时复查Holtet亦未见明显异常，推断可能为利福平致内皮功能障碍。

参考文献[1]邢爱红，姜志明，刘军生，等.青年长期吸烟者血管内皮舒张功能的改变[J].心血管康复医学杂志，2003，12（4）：292-294.[2]Voigt JU，Exner B，Schmiedehausen K，et al.Strain-rate imaging duringdobutamine stress echocardiography provides objective evidence of indu-cible ischemia[J].Circulation，2003，107（16）：2120-2126.[3]Pepine CJ，el-Tamimi H，Lambert CR.Prinzmetal′s angina（variant angi-na）[J].Heart Dis Stroke，1992，1（5）：281-286.[4]常学锋，刘国辉，高长滨.实验性冠状动脉痉挛心脏损害的病理生理及形态学研究[J].中国实验诊断学，2009，13（6）：839-840.（收稿日期：2011-01-11）（本文编辑：谭晓芸）（上接第980页）·982·。