艾滋病猕猴模型的肠道病理学研究进展

基金项目：国家自然科学基金（81172876,81273251，81471620,U1202228）；国家重大科学研究计划课题(2012CBA01305)；国家科技重大专项课题（2012ZX10001-007,2013ZX10001-002）作者单位：650500，昆明理工大学生命科学与技术学院（张琳萄，夏雪山）；650223，中国科学院昆明动物研究所中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室（郑永唐）*通信作者：夏雪山，E-mail ：oliverxia@ ；郑永唐，Tel ：0871-********，E-mail ：zhengyt@人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus,HIV)是获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的病原体。

HIV 感染会导致宿主免疫功能的低下直至缺失，具体包括血液及黏膜组织CD4+T 淋巴细胞减少，CD4+和CD8+T 细胞的比例倒置，而且还会引起机体组织器官的病理变化。

无论是对HIV 致病机理的研究，还是对药物和疫苗有效性的评价均有赖于各种实验动物模型。

由于非人灵长类(nonhuman primates,NHP)动物在组织结构、免疫、生理和代谢等方面与人类非常相似[1]，因而被广泛用于艾滋病的发病机理和疾病进展的研究。

研究人员早期发现，HIV 可感染黑猩猩[2]，但是感染后并没有表现出与人类AIDS 相似的症状，加之黑猩猩饲养成本高，且数目稀少，不适合作为HIV 研究的动物模型。

随后发现，旧大陆猴中的恒河猴和食蟹猴虽然不能被HIV-1感染，但是能被猴免疫缺陷病毒·综述·[文章编号]1000-8861（2015）03-0265-06；[DOI]10.13431/ki.immunol.j.20150056艾滋病猕猴模型的肠道病理学研究进展张琳萄，夏雪山*，郑永唐*[摘要]HIV 是导致AIDS 的病原体，HIV 感染后会引起机体免疫缺陷并导致多个器官的损伤，其中肠道损伤是HIV 感染后最常见的病变之一。

肠道损伤既是HIV 致病的直接诱因，也能间接地影响机体多项免疫功能进而加速疾病进展。

非人灵长类动物在组织结构、免疫、生理和代谢等方面与人类具有高度相似性，而且在SIV 感染后的发病过程和病理特征与人AIDS 症状非常相似，故其作为HIV 研究的模型动物被广泛运用。

本文对SIV 感染非人灵长类所致的肠道组织病理变化，免疫细胞及分子的变化，肠道菌群及易位对AIDS 的影响，以及治疗对肠道损伤的作用等方面研究进展进行介绍。

通过对SIV 感染后组织病理学和免疫学变化的认识，将有助于了解艾滋病发病机制，研发抗HIV 药物和疫苗以及研究病人的治疗策略。

[关键词]AIDS ；SIV ；灵长类动物；胃肠道；病理学变化[中图分类号]R361+.2[文献标识码]AThe advances of intestinal pathological changes in AIDS macaque modelZHANG Lintao 1,2,XIA Xueshan 1,*,ZHENG Yongtang 2,*1.Faculty of Life Science and Technology,Kunming University of Science and Technology,Kunming 650500,China;2.Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of Chinese Academy of Science &Yunnan Province,Kunming Institute of Zoology,Chinese Academy of Sciences,Kunming 650223,China*Corresponding Authors:XIA Xueshan,E-mail:oliverxia@;ZHENG Yongtang,E-mail:zhengyt@[Abstract]HIV is the pathogen of AIDS and can cause immunodeficiency and damage to organs.Gastrointestinal (GI)injury has been commonly seen in patients with HIV infection,which is the major pathogenic mechanism of AIDS,and also induces immune dysfunction and accelerates disease progression.Non -human primates show highly similarity with human beings in organizational structure,immunity,physiology and metabolism.The disease process and pathological characteristic in SIV infected nonhuman primate models shown closely resemble HIV infection and AIDS,so they have been widely used as the animal model for studying HIV infection.In this review,we summarize the histopathologic changes of GI tract,the variations of immune cells and molecules,effects of gut microbiomes and translocation on AIDS,the role of therapy on GI injury.Studying the histopathologic and immunologic changes of SIV infection will help to study the disease mechanism,develop anti-HIV drugs and vaccine,and also benefit the treatment of HIV infection.[Key words]AIDS;SIV;Nonhuman primate;Gastrointestinal tract;Pathological change(simian immunodeficiency virus,SIV)感染，并且表现出与人AIDS类似的症状，故SIV感染恒河猴和食蟹猴是最常用的AIDS动物模型[3]。

肠道是主要的黏膜免疫系统，不仅能够吸收营养物质、电解质和水，还能够防御肠腔中的有毒物质、清除抗原和维持菌群平衡，是机体对抗外界有害影响的一道重要屏障。

研究表明，黏膜免疫系统含有机体大部分的淋巴细胞，其中CD4+T细胞大部分是活化的而且表达CCR5[4]，作为共受体的CCR5和CD4可与HIV病毒的包膜蛋白结合，帮助HIV进入细胞[5]，这导致黏膜组织成为病毒在体内复制的主要部位。

器官和组织的病理变化可直观的展现病毒对机体造成的伤害，同时也能揭示病毒的感染机制和疾病进展。

因此，本文总结了SIV感染引起恒河猴肠道组织的病理变化，以及免疫激活和微生物易位对感染后疾病进展的影响，将为HIV感染人肠道的病理变化提供参考，同时也为HIV致病机制研究、抗HIV药物和疫苗的研发和评价提供依据。

1肠道结构和功能大肠、小肠均属于消化系统中的消化管，其结构基本相同，自内向外均分为黏膜层、黏膜下层、肌层和外膜，黏膜层又由上皮、固有层和黏膜肌层组成。

大肠和小肠的肠道都有单层柱状上皮细胞组成的上皮层，但是二者组成上皮层的细胞类型又有所差别。

小肠上皮主要由4类细胞构成，包括：具有吸收功能的肠上皮细胞，占上皮细胞的80%；能产生黏液和三叶因子的杯状细胞；产生激素的肠内分泌细胞；具有抗菌作用和分泌生长因子的潘氏细胞，而大肠的上皮层无潘氏细胞[6]。

潘氏细胞在限制肠道细菌入侵黏膜层过程中具有重要作用，潘氏细胞能通过激活MyD88信号途径，诱导多种抗菌因子的表达，如RegⅢγ、RegⅢβ、C反应蛋白(CRP)和α-防御素等，从而限制细菌的渗透[7]。

肠上皮细胞通过3种细胞结构连接在一起：桥粒，黏着连接和紧密连接[8]。

其中，构成紧密连接的复合物位于上皮细胞的最外侧，能够阻止外来抗原、微生物和有毒物质的入侵，对维持上皮屏障的完整性具有重要作用。

紧密连接分子由occludin、claudins、连接黏附分子(JAMs)和tricellulin组成，它们可将相邻细胞连接在一起，并为细胞骨架提供锚定位点[9]。

在肠道尤其是固有层中分布有许多免疫细胞，包括NK细胞、肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等天然免疫细胞和T细胞、B细胞，其中比例最大的是T淋巴细胞，而且大部分为激活记忆表型的CCR5+CD4+T细胞[4]。

CD4+Th17细胞是CD4+Th细胞的一个亚型，能够分泌IL-17、IL-21、IL-22及IL-26[10]，在对抗肠道外来病原微生物、调节肠道黏膜免疫应答以及维持黏膜上皮屏障完整性过程中发挥着重要作用[11]。

2SIV感染后所致肠道的病理变化2.1SIV感染导致肠道的表观病理学变化通过组织病理学分析发现SIV感染可导致恒河猴肠道上皮的病理变化主要有：黏膜上皮变性、坏死并形成缺损，甚至发生溃疡，绒毛乳糜管扩张，产生大量细胞碎片，淋巴细胞渗透以及隐窝上皮细胞胞浆出现空泡[12]。

此外，还可能伴随着绒毛萎缩，隐窝细胞增殖水平上调并导致隐窝增生以及黏膜上皮细胞凋亡增加等[4,13]。

2.2SIV感染导致肠道细胞和相关分子的变化SIV/ HIV感染除了会导致血液中CD4+T细胞减少、CD4+/ CD8+T细胞比例发生改变，还会引起肠道中CD4+T 淋巴细胞减少[14](图1)。

SIV感染恒河猴的急性期，在肠道CD4+T淋巴细胞和巨噬细胞中可检测到大量的病毒复制，随后肠道CD4+T淋巴细胞大量缺失，但是对于其缺失机制目前仍存在争议。

Li等人研究表明，SIV感染恒河猴的肠道黏膜CD4+T细胞可能由于细胞裂解、凋亡或选择性迁移而导致其在急性期就急剧减少[15]，但是新的淋巴细胞又会被募集到肠道并被病毒抗原激活，成为病毒感染的新靶点。