药物合成反应 Mannich反应

Mannich 反应

在本学期的《药物合成反应》中，我学到了许多单元反应，了解了这些反

应的机理，还学到了这些反应在实际药物合成中的应用，在这些反应中，我对Mannich 反应印象最深。下面，我就Mannich 反应详细的说说我所学到的。

摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在药物合成中的应用。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可

以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。正是Mannich 反应反应原料的多变性，以及它在药物合成中的广泛应用，使我对它产生了浓厚的兴趣。关键词：Mannich 反应；机理；应用

0 引言

Mannich 反应，亦称α-氨烷基化反应，是具有活性氢的化合物与甲醛（或

其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应，得到的 -氨基酮类化合物常称为Mannich碱。

1 Mannich 反应的历史

早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普

遍意义。

1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。很多

生物碱都是通过曼尼希反应合成的。

托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。

2 Mannich 反应机理

2.1反应物

能够发生Mannich 反应的反应物并不局限于一种化合物，上面已经介绍到了Mannich 反应是具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应。其中，活性氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物，若用不对称的酮，则产物是混合物；醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛；胺可以是：仲胺、伯

胺及氨。胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。

2.2反应条件

我对Mannich 反应感兴趣的一大原因是：Mannich 反应在酸或碱催化下都

可以进行，但是反应机理却差别很大。不过，曼尼希反应虽然在酸碱性条件下

都能进行，但是更为常见的是酸催化。酸性条件下，路易斯酸和质子酸都可以，反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。在Mannich 反应过程中，酸对反应的作用有三点：1）作为反应中的介质；2）提供氢离子，

并对反应起倦化作用；3）对于不以游离态存在的曼尼希碱，可通过直接生成

其盐类而使产物得到分离和纯化。曼尼希反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。

2.3反应机理

1）酸催化的反应

亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲加成物，并在酸催化下脱水生成亚甲胺离子，进而向烯醇式的酮作亲电进攻而得到产物。

2）碱催化的反应

由甲醛和胺的加成物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合而得。

2.4反应产物

反应产物成为曼尼希碱，可分为 β-氨基酮、β-氨基醛等，β-氨基酮是有机合成的重要中间体，可由它进一步制的腈、γ-酮酸、α，β-不饱和醛酮。如：

或许，正是曼尼希碱能进一步制成其他产物的性质导致了它在药物合成中的广

泛应用。

2.5其他

Mannich 反应中，上文2.1反应物中介绍到了，它并不局限于一种化合物，这也就导致了Mannich 反应的产物有变化，并在不同的药物中应用，这也是我对Mannich 反应感兴趣的重要原因。

1）在Mannich 反应中，当使用氨或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所有氨上的氢均可参与缩合反应。

同理，当反应物具有两个或两个活性氢时，则在甲醛，胺过量的情况下生成多氨甲基化产物。

当同一分子中的两个活性氢原子与伯胺（或氨），甲醛进行mannich 反应时，便可能形成环状物。

C 6H 5COCH 2CH 2N(CH 3)2.HCl KCN C 6H 5COCH 2CH 2CN H 3

O

C 6H 5COCH 2CH 2CO 2

H

2）芳香基取代的酮的芳香基对曼尼希反应的影响：

丙酮的α-H 被一个或两个芳香基取代，所得之酮组分可以顺利进行曼尼希反应，反应物的比例不同生成的产物也不同。[1]如：

3）邻羟基苯乙炔经Mannich 反应可得具有氨甲基取代的苯并呋喃衍生物：

Ar 1O

Ar 2

N O

H

H R Ar 1Ar 2N

O R Ar 1

Ar 2N R Ar 1Ar 2O Ar 1Ar 2O

4）不对称曼尼希反应

曼尼希反应会产生两个原手性碳原子，因此产物是两对对映异构体。可以经过手性诱导，使反应生成立体 。

对硝基苯甲酸、对甲氧基苯胺在丙酮/DMSO （1:4）溶剂中，经L-脯氨酸不对称诱导可获得高光学纯的曼尼希产物[2]

在烷基酮分子中，当R1≠R 时，已经证明，反应优先发生在含氢较少的碳原子

上。在酸性条件下，不同烃基对醛酮的α-H 的影响为:3o >2o >1o （形成的烯醇越稳定，活性越大）。

在碱性条件下，不同的烃基对醛酮的α-H 的影响为:3o <2o <1o (α-H 酸性越大，活性越大)

。另一方面，空间效应的影响也是不可忽略的，如在化合物CH 3O

CH 2

O (CH 3)NH HCl H 2O CH 3

CH 2N(CH 3)2

O CH 3O CH 2N(CH 3)

267%33%CH 3 C CH R 1

2O 3C C CH R 1R 2O