补体系统与肿瘤免疫
名词解释大题
名词解释大题1.免疫：机体识别“自己”和“非己”，维持内环境的稳定。
2.抗原：是指能与T、B淋巴细胞的抗原受体结合，促使其增至、分化、产生抗体或致敏淋巴细胞并与之结合，进而发挥免疫效应的物质。
3.抗体：是B细胞接受抗原刺激后分化增殖为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在与血清中，能与相应抗原特异性结合，发挥体液免疫功能。
4.抗原决定簇:即抗原表位。
抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。
5.免疫球蛋白：是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。
6.补体：是存在于血清中，可辅助抗体介导溶菌作用的必要补充条件。
7.细胞因子：（CK）是细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称。
8.白细胞分化抗原：是血细胞在分成熟为不同谱系、分化阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。
9.CD分子：将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一白细胞分化抗原归为一群。
10.粘附分子：（CAM）众多介导细胞间或细胞外基质相互接触和结合分子的统称。
11.MHC:（主要组织相容性复合体）是指某一物种某号染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞相互作用，调控免疫应答的一组紧密连锁的基因群。
12.APC:(抗原提呈细胞)，是能加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞在机体免疫识别、应答、调节中起重要作用。
13.单克隆抗体：B细胞识别一种抗原表位，经筛选和克隆化的杂交瘤细胞只能合成及分泌抗单一抗原表位的特异性抗体。
14.集落刺激因子（CSF）：指能刺激骨髓不同分化阶段造血干细胞增生分化，并在体外半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子。
15.GVHR：即移植物抗宿主反应，移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。
16交叉反应：抗原(或抗体)除与其相应抗体(或抗原)发生特异性反应外，还与其他抗体(或抗原)发生的反应。
17.免疫防御(immunologicdefence)：是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。
临床免疫学与检验-补体系统
应用
补体结合试验广泛应用于病毒学、细菌学、寄生虫学等领域的诊断和研究，如检测病毒抗体、鉴定细菌种类、诊 断寄生虫病等。
样本采集
应使用无菌技术采集静脉血，避免溶血和污染。
样本保存
应尽快分离血清或血浆，并储存在适当的温度下，以避免 补体活化或降解。
样本处理
应避免反复冻融和长时间储存，以确保补体活性不受影响。
试剂选择和质量控制标准
试剂选择
应选择经过验证的、高质量的试 剂，以确保实验的准确性和可重 复性。
质量控制标准
应建立严格的质量控制标准，包 括试剂的批间差异、灵敏度、特 异性等指标。
新型补体抑制剂在临床试验中应用
自身免疫性疾病
新型补体抑制剂在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫 性疾病的临床试验中展现出良好疗效。
移植排斥反应
在器官移植领域，新型补体抑制剂可有效减少移植排斥反应，提高 移植成功率。
感染性疾病
针对细菌感染、病毒感染等感染性疾病，新型补体抑制剂可辅助治 疗，减轻炎症反应。
补体组成
补体系统由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成，故称为补体系 统。
补体系统生物学功能
溶菌、溶细胞作用
补体系统激活后，最终在靶细胞 表面形成MAC，从而使细胞内外
渗透压失衡，导致细胞溶破。
调理作用
补体激活过程中产生的C3b、 C4b等片段可结合在细菌或其他 颗粒性物质表面，通过与吞噬细 胞表面的补体受体结合，增强吞
肿瘤免疫治疗--肿瘤生物治疗学基础知识
• 免疫系统是机体识别自我和非我，引发免疫应答、执行免疫 效应和最终维持自身免疫稳态的组织系统
• 免疫器官：中枢免疫器官—胸腺、骨髓 外周免疫器官—淋巴结、脾脏
• 免疫细胞：主要是指能识别抗原，产生特异性免疫应答的
淋巴细胞等各种细胞。 • 细胞因子：机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分
子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能， 这些因子统称为细胞因子（cytokines）。 • 主要组织相容性复合体：肿瘤抗原递呈 • 抗肿瘤免疫应答：细胞免疫、体液免疫 • 免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的无 应答状态（a state of specific unresponsiveness）
抗原加工递呈的意义
• 实现免疫系统对非己抗原的免疫监视作用 • 免疫调节作用
四、免疫耐受
（一）定义：
免疫耐受（immune tolerancnce）指抗原 诱导特异性淋巴细胞失活或死亡，导致机体 不能对该抗原产生应答的现象。
无效应的 非特异性 特异性 ≠ 免疫应答 无应答
免疫缺陷
(天然，先天/后天获得性)
肿瘤抗原
细胞恶性变过程中出现的新抗原 (neoantigen)及过度表达的抗原物质的总 称。
包括突变的癌基因和抗癌基因编码的蛋白 、病毒诱导的肿瘤细胞表面常常表达病毒
基因编码的蛋白、共同肿瘤抗原、胚胎 抗原。
肿瘤抗原的分类
根据特异性分类
1）肿瘤特异性抗原 (tumor specific antigen,TSA) 肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细 胞而不存在于正常细胞的新抗原。
肿瘤免疫治疗
----《肿瘤生物治疗学基础知识》
福建医科大学教学医院 福建省肿瘤医院 叶韵斌
补体系统与肿瘤免疫
有研 究发 现 ， 体 可 引 通 过 改 变 肿瘤 微 环境 促 进 补 肿瘤 生 长 ， 一 进 展 使 研 究 者们 重 新 重 视 炎 症 微 这
环境 对肿 瘤发 生与 发展 的影 响 。
１ 补 体 系统
１ 纪 末 ， 发 现 体 液 免 疫 不 久 ， ｏｄ ｒ 即 ９世 在 Ｂ ｒｅ 证 明 ， 鲜血 清 中存 在 一 种 不耐 热 的 成分 ， 辅 助 新 可
３ ４
重 庆 理 工 大 学 学 报 的补体经 典 活 化 途径 对 有效 启 动 Ｃ ８ Ｄ Ｔ细 胞 免
第２ ４卷
Ｖｏ ． ４ １２
第 ５期
Ｎｏ ５ ．
重 庆 理 工 大 学 学 报 （自然科 学）
Ｊｕｎｌ ｆ ｈｎｑｎ ｎｖｒ ｔ ｏ ｅｈ ｏ ｇ （ ａ ｒｌ ｃ ｎ ｅ ｏｒａ ｏ Ｃ ｏｇ ｉ Ｕ ｉ ｓｙ ｆ ｃｎｌ ｙ Ｎ ｔ ａ Ｓｉ ｃ） ｇ ｅ ｉ Ｔ ｏ ｕ ｅ
特异 性抗 体介 导 的溶 菌作 用 。这 种 因 子是 抗 体 发 挥溶 细胞 作 用 的 必 要 补 充 条 件 ， 被 成 为 补 体 。 故
随着单 克隆 抗 体 在 抗 肿 瘤 免 疫 治 疗 中 的 应 用 ， 补
收稿 日期 ：０ ０— ３—１ ２１ ０ ２
基金项 目： 国家 自然科学基金资助项 目（０ ７ １３ ３５ １ １ ） ６ ８ ３０ ；０７ ７ ４ 作者简介 ： 林治华 （９ ９ ） 男 ， １６ 一 ， 四川大英人 ， 博士 ， 教授 ， 主要从事 免疫信 息学 、 瘤免疫 学及药 物设计学 等领域 肿 的研 究 。
２１ ０ ０年 ５月
Ｍ． ．２ ０万 ，
（． 庆理工大学 １重 药 学 与 生物 工程 学 院 ， 庆 重
微生物学(药学专业)-补体系统
疾病治疗策略的制定
通过对补体系统的深入研究，可以为某些免疫相 关疾病的治疗提供新的思路和方法，推动疾病治 疗策略的改进和创新。
药学教育与研究生的培养
加强对补体系统的学习和研究，有助于培养具备 创新能力和实践经验的药学专业人才，为药学领 域的发展提供人才支持。
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05 展望与结论
补体系统研究的未来发展方向
深入探索补体系统的分子 机制
随着分子生物学技术的发展， 未来将更深入地揭示补体系统 各成分之间的相互作用和调控 机制，为药物设计和治疗提供 理论支持。
补体系统与疾病关联的研 究
进一步研究补体系统在不同疾 病发生、发展中的作用，有助 于发现新的药物靶点和治疗策 略，为疾病的预防和治疗提供 更多可能性。
补体系统在肿瘤免疫治疗中的应用前景
补体系统在肿瘤免疫中的作用
补体系统在肿瘤免疫中具有双重作用，一方面可以通过杀伤肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用，另一方面也可 以促进肿瘤细胞的生长和转移。因此，如何利用补体系统的抗肿瘤作用是肿瘤免疫治疗中的重要研究 方向。
补体系统在肿瘤免疫治疗中的研究进展
目前，针对补体系统的抗肿瘤免疫治疗已经取得了一些重要进展。例如，通过抑制补体系统的过度激 活来减轻其对肿瘤细胞的保护作用，或者通过激活补体系统来增强抗肿瘤免疫反应等。这些研究为补 体系统在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新的思路和方向。
基于补体系统的结构和功能，进行药物设计 和结构优化，提高药物的疗效和降低副作用 。
补体系统与药物代谢和药效的关系
药物代谢
补体系统参与药物的代谢过程，影响药物的吸收、分 布、代谢和排泄。
药效发挥
补体系统在药物发挥药效过程中起到关键作用，影响 药物的疗效和作用强度。
阐述肿瘤与免疫有关的证据
阐述肿瘤与免疫有关的证据
1、免疫与肿瘤的关系
免疫和肿瘤是有密切的关系的，如果人体的免疫力下降的话是很容易长肿瘤的，人体的正气比较充足的话，邪气就不容易进入体内，中医中说的正气指的就是免疫能力，免疫功能有防御病毒侵入的、防止疾病侵入的效果。
临床上的实践显示，免疫力的低下可以造成人体长肿瘤的几率变大，这是导致肿瘤的一个内在原因，所以应该积极的提高人体的免疫能力，比如经常锻炼，并且要增加营养的摄入等。
2、肿瘤免疫学检测办法
肿瘤免疫学检测的方法分为两种，一种是体液免疫的检测的方法，一种是细胞免疫的检测方法，体液免疫检测的方法主要是检测体液中的B细胞，因为在体液中起主要免疫作用的就是B细胞，病毒和细菌进入体液后一般都会在体液中产生抗原，这样就会引起体液免疫了，检测B细胞的数量可以检测出肿瘤。
细胞免疫重要是检测T细胞的量，T细胞有对细菌进行杀伤还有对病毒进行清理的作用。
所以检测T细胞数量可以检查出肿瘤。
3、肿瘤免疫学诊断办法
主要诊断的办法就是诊断肿瘤的抗原在身体内有没有出现，检测肿瘤的抗体有没有在身体内出现，另外可以通过现在医学手段进行肿瘤的检测，比如免疫学成像系统。
肿瘤免疫和免疫治疗
成功案例二：CAR-T细胞疗法治疗白血病
总结词
革命性疗法
详细描述
CAR-T细胞疗法通过基因工程技术改造T细胞，使其表达能够识别肿瘤抗原的嵌合抗原 受体（CAR），从而对白血病细胞进行精准打击。临床试验结果显示，CAR-T细胞疗法
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肾细胞癌
总结词
免疫治疗在肾细胞癌中展现出良好的疗效，尤其对于晚期患 者。
详细描述
在肾细胞癌的治疗中，免疫治疗如PD-1抑制剂和CTLA-4抑 制剂等已被证实能够显著提高患者的生存率和生活质量。这 些药物通过调节免疫系统，帮助患者自身的免疫细胞识别并 攻击癌细胞，从而达到治疗目的。
结直肠癌
总结词
结直肠癌的免疫治疗效果因个体差异而异，需结合其他治疗手段。
免疫调节剂可以单独使用或与其他治疗方法联合使用，以达到 更好的治疗效果。
目前已有多种免疫调节剂获得批准用于治疗某些类型的肿瘤， 并在临床实践中得到广泛应用。
抗体治疗
详细描述
抗体治疗通常涉及向患者体内注射针对特 定肿瘤抗原的抗体，以激活免疫系统并刺
激其对肿瘤细胞的攻击。
A 总结词
抗体治疗是一种利用抗体来识别和 攻击肿瘤细胞的治疗方法。
详细描述
目前已有多种肿瘤疫苗进入临床试验 阶段，其中一些已获得批准用于治疗 某些类型的肿瘤。
细胞免疫疗法
总结词
细胞免疫疗法是一种利用人体自身免疫细胞来攻击肿瘤的治疗方法。
详细描述
细胞免疫疗法通常涉及从患者体内提取免疫细胞，在体外进行培养和 激活，然后再将这些细胞回输到患者体内，以攻击肿瘤细胞。
补体调节蛋白在肿瘤免疫治疗中的应用
CRP在肿瘤中的高表达
• 1.在CRP表达的免疫组织化学的研究中，肠 型胃癌、腺瘤中CD55,CD59高表达，而在 弥漫型胃癌中CD46高表达； • 2.在对肺癌和肾癌的研究中发现肿瘤细胞均 高表达CD46,CD55,CD59. • 3.在对子宫内膜癌的研究中，发现恶性子宫 内膜组织高表达多种CRP.
研究中存在的问题
• CRP的高表达，只是其中一些因子的高表 达，而另一些因子表达并不增高，甚至低 或不表达。 • 目前的研究大部分还处于动物模型阶段， 进入临床试验的不多，关键问题是担忧如 果无靶向性的治疗是否会引起因补体攻击 而损伤正常组织
随着免疫学的发展，经研究发现不同的肿 瘤 细胞表面往往高表达补体调节蛋白 （CD46，CD55,CD59）中的一类或几类分 子，由于补体调节蛋白的高表达，从而抑 制机体的补体系统对肿瘤细胞的攻击，使 肿瘤逃避机体免疫防御。
• 在许多的感染性疾病中，CRP表达减少以 有利于机体增强其补体攻击的强度。 • 机体对肿瘤的免疫包括细胞免疫和体液免 疫，体液免疫中通过抗体依赖介导的细胞 毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用 （CDC）作为体液免疫中重要的抗肿瘤机 制，CRP在调节补体攻击肿瘤细胞中起重 要的作用。
肿瘤中CRP表达的特点
• 1.自身释放一些膜结合的及可溶性的CRP • 可以诱导血管内皮生长因子，从而诱导肿 瘤细胞表面上调CRP的表达 • 一些急性炎症因子能调节CRP的表达
一些新的免疫治疗方法
• 测定所高表达的CRP为何种分子，然后使 用特异性的单克隆抗体，使CRP降低表达。 • 双抗体法：相关抗原的抗体和肿瘤所高表 达的CRP单克隆抗体 • 针对抗肿瘤相关抗原使用抗体的同时联合 运用细胞因子 • 在使用抗体的同时应用CRP模拟分子，作 为靶向性治疗的疫苗，诱导抗体生成，降 低CRP表达
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word食品药品职业学院《科技文献检索与写作》综述论文：补体系统与肿瘤免疫学生姓名熊淑娴学生学号学生班别 12生物制药4班指导老师黄慧清提交论文时间 2014.4.23补体系统与肿瘤免疫plement and tumor immunity【摘要】介绍了现有的补体系统在肿瘤发生与开展中的作用, 指出虽然过去的研究证明, 补体系统在对恶性肿瘤的免疫监视中发挥作用, 然而, 最新的一项研究指出补体也能促进肿瘤生长。
【关键词】补体;补体系统；激活；炎症; 肿瘤; 单克隆抗体【前言】过去关于肿瘤的研究更多地关注于肿瘤细胞个体或免疫细胞个体, 而现在逐渐认识到, 应该将它们放在同一个微环境中来研究[1]。
慢性炎症促肿瘤发生和生长的观点最初由德国病理学家RudolfVirchow 在18世纪中期提出, 但这一理论很快受到Coley的发现的挑战。
Coley在大量的病人中发现, 当急性炎症存在时, 病人的肿瘤消退。
Coley的炎症杀伤肿瘤理论在很长一段时间里占有主导地位。
作为机体重要的免疫效应系统之一, 补体系统可通过许多途径引起不同的炎症, 且近年来随着单克隆抗体在抗肿瘤免疫治疗中的应用, 补体系统在肿瘤免疫中的效应开始被重视。
而新近有研究发现, 补体可引通过改变肿瘤微环境促进肿瘤生长, 这一进展使研究者们重新重视炎症微环境对肿瘤发生与开展的影响。
补体是存在于正常人和动物血清与组织液中的、一组经活化后具有酶活性的蛋白质。
一般情况下在体液中呈无活性状态。
当受到某种“激活剂〞的作用后, 补体按一定秩序活化, 发挥出一系列生物学活性。
鱼类补体由35 种以上蛋白质裂解酶、酶抑制因子和受体构成, 是机体最为复杂的限制性蛋白溶解系统。
在鱼类免疫系统进化中, 补体的出现比免疫球蛋白还要早。
鱼类补体系统在先天性和获得性免疫起重要作用。
［2］补体系统是一系列呈链锁反响的酶反响系统，是由30 多种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的，有着精细调控机制的复杂的反响的多分子系统，在先天性免疫和适应性免疫中均起着重要的作用，该系统可通过3 条既相对独立又相互联系的途径被激活，从而发挥调理、吞噬、裂解细胞、介导炎症、免疫调节和去除免疫复合物等多种生物学效应。
从血清中别离出一类与抗体不同、能溶解细菌的成分(即补体) , 对补体的研究已有近120 年历史。
［3］补体系统的激活有3条途径: 经典途径、凝集素途径〔MBL〕途径与旁路途径。
3条途径共有的步骤为中心产物C3的活化, 但它们的启动激活物不同。
由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径为经典途径; 由MBL结合至细菌启动激活的途径为MBL途径; 由病原微生物等提供接触外表而从C3开始激活的途径称为旁路途径。
此外, 3条激活途径还有共同的末端通路, 即于细胞膜外表组装攻膜复合物(MAC)介导溶细胞效应[4]。
同时, 补体激活过程中可产生多种裂解片段,通过与细胞膜外表相应受体结合而介导多种生物功能。
如补体活化过程可产生多种具有炎症介质作用的活性片段C3a, C4a 和C5a等, 其又被称为过敏毒素, 它们作为配体与细胞外表相应受体结合, 激发细胞脱颗粒, 释放组胺之类的血管活性介质, 从而增强血管通透性, 并刺激脏平滑肌收缩。
过敏毒素也可与平滑肌结合并刺激其收缩。
C5a还是一种有效的趋化因子, 刺激中性粒细胞循C5a 的浓度变化作定向移动。
这些效应的总后果是导致急性炎症反响。
正常情况下炎症反响仅发生在外来抗原侵入的局部, 但某些情况下补体介导的炎症反响也可能对自身组织成分造成损害[4] 。
〔1〕经典途径经典途径是第一个被发现的补体激活途径, 由结合在细胞外表的抗体激活, 其作用具特异性且同时需要Ca2+ 和M g2+ 参与。
替代途径不依赖于抗体, 可直接由C3 或微生物外表的特定结构激活, 只需要Mg2+ 。
1995年后才明确了通过MBL识别的凝集素途径, 此途径也不依赖于抗体且仅需要Ca2+ 。
经典途径的激活过程可分为3 个阶段: 识别阶段、启动阶段、活化和膜攻击阶段。
补体成分C1 是一个Ca2+ 依赖蛋白复合体, 由2 分子的Clr、2 分子的Cls 和1 分子的Clq 组成。
当抗体结合抗原时, 抗体构型改变, 暴露Clq 结合位点, 激活C1。
进入活化阶段, 形成经典途径C3 转化酶, 在C3 转化酶的作用下形成C5 转化酶进入膜攻击阶段。
在C5 转化酶与补体成分C6-C9 等物质的一系列作用下, 形成膜攻击复合物, 导致细胞溶解破裂。
〔2〕旁路途径( ACP) 旁路途径激活是由少量的C3 水解为( C3( H2O) ) 激活Bf, 在Df 的作用下形成C3 裂解酶( C3bBb) 激活途径( 图1) 。
旁路途径使机体在初次接触抗原时, 即可活化补体发挥其杀灭作用, 明确了补体系统在非特异性免疫中的重要性。
旁路途径在细菌感染早期, 机体尚未产生抗体时就被激活。
其激活可分为3 个步骤, C3 有限裂解和C3bB 复合物的形成, C3 转化酶的形成和C3b 的正反响途径和C5 转化酶与膜攻击复合物的形成。
鱼类旁路途径的补体活性是哺乳动物的5~ 10 倍。
七鳃鳗只具有旁路途径, 当其血清中存在其它因子时, 七鳃鳗的C3 可以与酵母聚糖结合或溶解兔红细胞。
旁路途径的C3 溶解酶的关键因子Bf 的基因位于MHC- Ó 中。
无颌类等古老的脊椎动物具有旁路途径和C3/ B 因子, 但缺少经典途径和膜攻击复合物(MAC) 。
与CCP 比拟, ACP 直接由病毒、细菌、真菌或肿瘤细胞激活, 不依赖抗体的存在。
〔3〕凝集素途径〔LCP) LCP 是由结合在微生物蛋白外表的蛋白质复合体( 甘露糖结合凝集素MBL) 、与MBL 相关的蛋白酶MASP- 1、MASP- 3 和与MBL 相关的小蛋白质, 以碳水化合物群的形式结合在细菌外表, 丝氨酸蛋白酶(MASPs) 和葡萄糖结合凝集素(GBL) 替代抗原抗体复合物, 在不依赖抗体的情况下, 激活凝集素途径。
MBL/MASP 与C1r/C1s的功能一样, 裂解C2 和C4 形成C3 转化酶, 导致途径形成。
[5]补体系统抑制肿瘤的生成、开展补体系统在抗体介导的对肿瘤的杀伤作用中发挥着辅助作用。
在APC 参与的CD4+ T 细胞辅助下, B 细胞对肿瘤细胞分泌的可溶性抗原或膜表达抗原产生应答, 并产生抗瘤抗体, 此抗体可激活补体系统溶解肿瘤细胞。
这一作用与补体在体液免疫中发挥的辅助作用一致[6]。
IgM 抗体引起的补体经典活化途径对有效启动CD8+ T 细胞免疫应答有着关键作用。
另外, C3裂解产物能与CR3( CD11b /CD18) ,CR4( CD11c /CD18) 与CD46, CD55 结合, 其活化可以直接影响T 细胞的启动或间接增强抗原递呈细胞( APC )递呈的Ag 的消除。
事实上, C3在腹膜巨噬细胞上的沉积加强了抗原特异性T 细胞的增殖。
CD46信号影响获得性免疫的结果是复杂的。
CD4+ 和CD8+ T 细胞上CD46的活化可以提供共刺激活化信号, 或促进T细胞增殖加强其功能, 或抑制T 细胞活化[7]。
而CD3 /CD46 在CD4+ T 细胞上的交联能诱导一种产生IL-10 的T 调节细胞。
除了CD46, CD55 /DAF(衰减加速因子) 也在近年被发现对T 细胞功能有调节作用。
与CD46的复杂作用相对, CD55只单独作为CD4+ T细胞的负调控因子。
DAF缺陷小鼠表现出强的T细胞活化作用, 表现为大量的IFN-和IL-2分泌[8]。
补体系统促进肿瘤生长补体系统是一类炎症反响必不可少的血清蛋白的集合, 也参与机体对感染的天然免疫应答过程。
C5a同时是一种过敏毒素, 由C5 裂解得到。
C5裂解酶的成分包括C3 的裂解产物C3a。
C5a和C3a都是趋化因子和促炎介质。
在流行病学和实验数据对慢性炎症与肿瘤发病与进展的联系的根底上, Mark iew sk i等假设补体的炎症效应实际上可能保护了既有的肿瘤, 并促进其生长。
通过建立子宫颈癌小鼠模型, 以与多种补体成分缺陷的基因敲除小鼠模型, 他们证明了这一假设, 明确C5a在肿瘤脉管系统的沉积能吸引表达C5a受体的髓源抑制细胞, 并通过促进其产物活性氧簇、活性氮簇以与精氨酸来加强这些细胞的活力, 这些都符合了髓源抑制细胞介导的免疫抑制作用。
此外, 一个多肽C5a受体拮抗剂加强了CD8+ T 淋巴细胞的抗肿瘤效应, 且其与抗瘤药物紫杉醇对肿瘤的阻滞作用一样[9]。
补体在单克隆抗体介导的肿瘤治疗中的作用由单克隆抗体活化的补体可以直接引起肿瘤细胞溶解或加强抗体依赖的细胞介导的毒性作用。
大多数单克隆抗体在介导ADCC 的同时也激活了补体系统。
对于被单抗包被的肿瘤细胞, 补体可以启动3种机制对其产生作用。
第1种是利膜攻复合物对肿瘤细胞进展直接杀伤, 这一过程通常称为“补体依赖性细胞毒作用〞( CDC )。
mAbs结合的靶抗原可以被表达在免疫细胞( 如粒细胞、NK 细胞、单核细胞和巨噬细胞)上的Fc受体( FcR s)识别, 导致抗体依赖的细胞毒作用。
mAbs也可以通过其Fc段与C1q结合来活化补体系统。
补体系统活化的结果为: C3b沉积在肿瘤细胞外表, 并在随后转化为iC3b, 促进膜攻复合物的形成, 导致补体依赖性细胞毒反响(plemen-t dependentcy totoxicity, CDC )。
第2种机制是补体受体以来的增强ADCC。
例如, CR3 与iC3b 结合促进了通过FcγR 介导的效应细胞与靶细胞的粘附。
第3种机制称为CR3依赖性细胞介导的细胞毒作用( CR3-DCC) , 用于杀伤微生物, 通常不被激活。
然而, 在特殊物质的介入下, CDC和CR3-DCC都是重要的抗肿瘤机制[10]。
人类粒细胞上的C3受体、CR1和CR3 并不直接对被其配体C3b 和iC3b包被的肿瘤细胞造成杀伤。
但是,表达在吞噬细胞和NK 细胞上的CR3( CD11b-CD18)可以触发被iC3b包被的肿瘤细胞的细胞毒作用。
CR3-DCC 通常是机体抵抗真菌的防御机制。
要发挥CR3-DCC 作用需要CR3 与iC3b和细胞壁上的β-葡聚糖二元联结。
与微生物不大一样的是, 肿瘤细胞与其它宿主细胞没有含β-葡聚糖的细胞壁, 所以即便有很多iC3b覆盖在外表也不能触发CR3-DCC。
可溶性β-葡聚糖与CR3结合可以使缺乏源性β-葡聚糖与被iC3b包被的肿瘤细胞产生细胞毒性脱颗粒。
β-葡聚糖要达成这一效应需要肿瘤细胞被iC3b 包被且抗肿瘤抗体能够激活补体系统。
鼠类IgG1单抗不能使β-葡聚糖发生这一辅助效应, 因为它不能激活补体, 而鼠类Ig M 却可以, 因为可以激活补体。