NO.2—溶出度测定中应注意的若干问题--谢沐风上海药检所
上海药检所 谢沐风讲义(更新版)
法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证
明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选 优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分 研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度 的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和 最低定量限息息相关）。
摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 —— CDE陈震老 师发表于《中国医药工业杂志 2010, 41(11)》
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、
晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间
(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火
如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系
统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿
制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
★ 对该理念产生的历史背景…… ★ 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是…… ★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办…… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定…… ★ 如何应答“物料平衡/质量守恒”要求。（该试验理念与 14号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相 成”理念是不一致的，所以不应强求）
在破坏试验中应关注物料平衡情况，但 是由于降解产物和主药的响应可能存在差异 或降解产物无法被检出、降解产物可能进一 步降解以及存在多条降解途径等因素，物
NO2——溶出度测定中应注意的若干问题
NO2——溶出度测定中应注意的若干问题溶出度是指溶剂添加到溶液中溶解物的比例，是衡量溶液中溶胀物的重要指标。
溶出度测定是化学研究中的重要内容，它是估算溶解物的溶解能力的重要手段。
溶出度测定的正确性直接影响到溶解能力的正确性，因此在溶出度测定中应注意以下问题：
一、溶液及溶解物控制：
1、溶解物的性质和比例：溶出度测定的结果受溶解物比例的影响，应首先考虑溶解量和溶剂的比例。
溶解量不宜过高，否则会对溶出度测定结果造成影响；
2、溶剂选择：溶出度测定选择的溶剂要符合溶解物的性质，同时能有效地溶解溶解物；
3、溶液的浓稠度控制：溶出度测定的结果受溶液浓稠度影响，因此有必要实验前控制溶液的浓稠度，以避免浓稠度的影响；
二、滴定技术控制：
1、滴定过程操作要准确，尤其是滴定稀释耗时过长的情况；
2、滴定液浓度的控制：滴定液的浓度大小直接影响滴定结果，一般浓度不宜太高或太低；
3、滴定的精确度：滴定精确度是滴定精度的重要指标，有利于提高滴定结果的可信度，以确保测定结果的正确性；。
谢沐风老师关于溶出问答精选
谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。
但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。
将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。
3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。
而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。
建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。
问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。
溶出度研究系列文章-谢沐风
上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
3
·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词 溶出度 生物利用度 生物等效性 药物制剂 日本 橙皮书（Orangebook） 品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批 量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对 于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良， 从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？ 等等。 日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药 物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量 使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载 的低）。
(4) 水 优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和 论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用 于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条 件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会 很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片 均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中 的测定和比较是十分必要的。
溶出度测定过程中应注意哪些问题
溶出度测定过程中应注意哪些问题一、引言溶出度测定是药物品质控制中的重要环节之一，它可以评估药物在体内的溶解情况，对于药物的生物利用度和疗效具有重要意义。
然而，在进行溶出度测定时，需要注意一些问题，以确保测定结果准确可靠。
本文将从样品准备、试剂选择、实验条件等方面介绍溶出度测定过程中应注意的问题。
二、样品准备1. 样品质量样品的质量直接影响到溶出度测定结果的准确性。
因此，在进行溶出度测定前，应对样品进行充分检查，确保其符合质量标准。
2. 样品处理在进行溶出度测定前，需要对样品进行处理。
通常情况下，可以使用研磨或者粉碎等方法将样品制成适当大小的颗粒。
此外，在处理过程中还需要注意避免样品受潮或受污染。
三、试剂选择1. 溶媒选择在进行溶出度测定时，需要选择适当的溶媒。
通常情况下，可以选用仿生体液模拟液作为试剂。
不同的药物需要选择不同的仿生体液模拟液，以便更好地模拟体内环境。
2. 试剂纯度试剂的纯度也是影响测定结果准确性的一个重要因素。
因此，在进行溶出度测定前，应对试剂进行充分检查，确保其质量符合要求。
四、实验条件1.pH值pH值是影响药物溶解度和溶出度的重要因素之一。
因此，在进行溶出度测定时，需要控制好试剂的pH值，以确保测定结果准确可靠。
2.温度温度也是影响药物溶解度和溶出度的重要因素之一。
在进行溶出度测定时，需要控制好实验室环境温度，并且在实验过程中需要保持恒温。
3.搅拌速率搅拌速率是影响药物溶解和溶出的另一个重要因素。
在进行溶出度测定时，需要选择适当的搅拌速率，并且在整个实验过程中保持稳定。
五、数据处理1.数据采集在进行溶出度测定时，需要对数据进行充分采集。
通常情况下，可以选择适当的时间点进行采集，并且需要保证每个时间点的数据都充分准确。
2.数据处理在进行溶出度测定时，需要对数据进行充分处理。
通常情况下，可以使用统计学方法对数据进行分析，并且需要保证数据处理的准确性和可靠性。
六、结论本文从样品准备、试剂选择、实验条件等方面介绍了溶出度测定过程中应注意的问题。
谢沐风老师采访 《实验与分析》杂志 (第一期最终定稿)
投入与研制，甚至是一种新辅料的开发， 这也是药品在仿制时并非轻而易举、易 如反掌的道理所在。
原研药和仿制药的价格差少则 5~10 倍、 多则 20 倍甚至更大，而这些原研制剂 的原料药有相当数量是从我国购买的，
品”主要体现在固体制剂上，其他剂型
目前，我国国产固体制剂有高达十 且每年制剂进口数量仍在不断递增。
“吃药不是吃含量、而是吃生 物利用度”
采访中谢老师还谈到，他曾公派赴
在 90%~110%、含量均匀度 A+1.8S 不大 于 15.0，有如此宽泛的余地可供“发挥”。 从以上过程可以看出，这仅是将一物件使
感荣幸、又感惶恐。希望能够借助该平 台，与广大业内同仁共同交流、探讨， 促进溶出度技术在我国的推广与深入。
■ 如何使我国工业药剂学水平可以 忝列于发达国家之列？……
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实验与分析 02/2009
药物分析与新药研发 专题报道
谢沐风老师简历
谢沐风，1998 年于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生毕业，随后进入上 海市食品药品检验所工作，长期致力于药品质量标准的研究与开发；并于 2003 年 公派至日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于“中国药品生物制品检定 所”，以下简称“中检所”）研修，适值日本开展以溶出度为核心技术的《药品品 质再评价工程》。他跟随该项工程小组的技术负责人，深入学习了日本如何将溶出
门为新药 / 仿制药研发设立的高技术门 与吸收便可想而知了。所以，含量的准确 过抓住溶出度这一固体制剂的核心，来
槛，非常值得我国借鉴与效仿。同时， 与否与药品的内在品质，即与该药物在体 ‘四两拨千斤’般推动我国药品生产企
也充分意识到溶出度这项检测技术的重 内吸收的多寡没有必然联系，因为一个到 业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最
溶出度精彩问答
尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员starcraft，看了您的回复以及以前下载的一些资料，有些疑问，希望能得到您的答复。
1、进行溶出度测量时首先进行漏槽试验研究，则需要用原料加相应的溶剂进行试验，如果溶剂不满足漏槽试验要求，可加入适量的表面活性剂。
在/bbs/post/view?bid=117&id=13426918&sty=1&tpg=1&ppg=4&age=0#13426918 贴中，acai213提出了“(3）在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究”，应该是可行的吧，如果介质都不能满足漏槽条件，溶出度肯定是无法比较的。
如果介质满足条件，进行制剂比较时参比药仍在6小时内未达到80%以上，再考虑继续增加表面活性剂的量或增加转速以求达到要求不是更好吗。
2、您在给acai213贴子/bbs/post/view?bid=117&id=13426918&sty=1&tpg=1&ppg=3&age=0#13426918 中回复“(2) 此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。
此时，可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。
” 现实的问题可能是：吐温80的量增加至1%，转速增加至100转，仍在6小时达不到80%，是不是继续增加吐温80的量或转速？如果一直达不到80%呢？3、在您的《NO.1 ——对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度（释放度）的深刻剖析【2008（上海）固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中“溶出度比对试验如何开展”中提到：“如在上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则换用其他pH值介质。
溶出度测定中应注意的若干问题
溶出度测定中应注意的若干问题
1.选择溶出度测试器：要根据具体需要，选择恰当的溶出度测试器；
2.知晓测试条件：明确溶出度测试的温度、时间、缓冲溶液以及环境条件，以便准确测量溶出度；
3.样品溶液准备：正确准备被测样品的溶液，试样容器和溶液中的浓度要满足要求，以保证精确测量溶出度；
4.样品回收：根据规定的回收条件和要求，进行可靠的样品回收，以准确测定溶出度；
5.实验设备的操作：应使用实验设备操作正确，确保测定结果的准确性；
6.数据分析：应对数据进行合理的分析、汇总和报告，并对不符合要求的结果寻求合理解释。
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溶出介质的脱气与方法
溶出度试验规定溶出介质试验前应进行 脱气处理，因为介质中的气体会通过各种 脱气处理， 方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。 方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。 脱气与否一般情况下， 脱气与否一般情况下，仅对转篮法影响 一般情况下 有时较为显著，故通常无需脱气。 有时较为显著，故通常无需脱气。
仪
● 外围水浴高度 ● 桨板厚度 ● 转速的影响 明显
器
不大于30转的低转速、有时差异 不大于 转的低转速、 转的低转速
● 注意转动时是否在溶出杯的正中央 甚至比较peak杯内的溶出曲线。 杯内的溶出曲线。 ● 甚至比较 杯内的溶出曲线
● 介质的挥发 当溶出介质中有机相比例较大时， 当溶出介质中有机相比例较大时，应注意预 热过程和试验过程中介质的挥发， 热过程和试验过程中介质的挥发，尽量使用密封性 良好的溶出仪。 良好的溶出仪。 ● 过滤时的损失 取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。 取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。 因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程， 因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，这 一过程是一绝对值的过程， 一过程是一绝对值的过程，即滤膜只有吸附到一定 量之后，方能达到饱和、不再吸附。 量之后，方能达到饱和、不再吸附。
期待着与您的进一步交流！ 期待着与您的进一步交流！ 谢 谢！
Email地址：xiemufeng@ 地址： 地址 谢沐风） （谢沐风）
辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！ 辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！
辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。 辅料干扰如不超过 ，可勉强接受。
解决办法
● 双波长吸收度差值法 ● 导数光谱法 ● HPLC法 法
（这是最准确、最实效的一种方法） 这是最准确、最实效的一种方法）
● 胶囊壳的干扰 尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更 尤其在短波长处的测定， 需要注意。 需要注意。 ● 溶液稳定性 详细讲述不同降解速度时的处置办法！ 详细讲述不同降解速度时的处置办法！ ● 测定结果对溶出仪的耐受性
配制溶出介质的试剂和试液
● 用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不 用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不 ），
会因为厂商的不同而产生显著性差异。 会因为厂商的不同而产生显著性差异。 有时会由于来源各异， 值有所不同 值有所不同， ● 水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致 测定结果的差异。 中国药典中水的 值测定问题 值测定问题） 测定结果的差异。（中国药典中水的pH值测定问题） 十二烷基硫酸钠（ ）、吐温 、 ● 表面活性剂 —— 十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温 ）、吐温-80、 溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等， 溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生 产厂商的不同测定结果有所差异。 产厂商的不同测定结果有所差异。
侧面观察到的不规则溶出杯形状
俯视观察到的不规则与规则溶出杯形状
●
溶出仪校正与校正片的使用
如此， 如此，便导致溶出杯内部底部形状为一不规则
半球形，转动时形成 乱流 ，有时导致对样品本身 乱流”， 半球形，转动时形成“乱流 溶出度评估的偏差、甚至错误！为此， 溶出度评估的偏差、甚至错误！为此，美国药典引 入了校正片（ 入了校正片（当然还包括桨杆与溶出杯间的匹配 性）。
(1) 日本橙皮书中全部采用桨板法（或加沉 日本橙皮书中全部采用桨板法（ 降蓝），已无转篮法。 降蓝），已无转篮法。 ），已无转篮法 (2) 对于片子粘附于杯底不同部位引起
的测定误差，采用“加沉降蓝”方式。 的测定误差，采用“加沉降蓝”方式。 (3) 不建议采用自制的沉降装置。 不建议采用自制的沉降装置。
●
溶出仪校正与校正片的使用
知晓以上原理后，如追求理想化， 知晓以上原理后，如追求理想化，则最好在校
符合要求后，按校正时的位置， 正、符合要求后，按校正时的位置，固定每个桨杆 和溶出杯置于溶出仪的位置， 和溶出杯置于溶出仪的位置，以避免因不同位置所 产生的偏差（置于溶出杯在今后试验中的磨损， 产生的偏差（置于溶出杯在今后试验中的磨损，可 忽略）。 忽略）。
紫外吸收度值过低时， ● 紫外吸收度值过低时，可采用长距离小 池测定。 池测定。 紫外吸收度值过高时， ● 紫外吸收度值过高时，可采用短距离小 池测定，亦提高工作效率。 池测定，亦提高工作效率。 对照品溶液采用甲醇/乙腈浓配后 乙腈浓配后， ● 对照品溶液采用甲醇 乙腈浓配后，采用 溶出介质稀释。 以内无需验证， 溶出介质稀释。2.0%以内无需验证，超出， 以内无需验证 超出， 需验证。讲述验证方法。 需验证。讲述验证方法。
紫外法测定时常出见的问题
●
辅料干扰 为快速测定溶出度试验数据， 为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接
受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅 受便捷的紫外法测定。 料的干扰。由于测定波长的不同， 料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰 也不同，特别是在短波长处， 也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料 的干扰。 的干扰。●源自判定吸附与否的方法可采用：
(1) 取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响 取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定， 应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。 应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。 (2) 取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液，与 取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液， 过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者间的测 过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较， 定数据是否存在显著性差异。 定数据是否存在显著性差异。判定自动取样溶出仪的固有 滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。 滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。 (3) 对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液进行比 对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后， 较，观察测定前后数据的变化情况。。 观察测定前后数据的变化情况。。
●
溶出仪校正与校正片的使用
溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、 溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距
溶出杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行 溶出杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行 ）， 设计的某些仪器予以校正与核准， 设计的某些仪器予以校正与核准，唯独溶出杯的形状目前尚 未有任何仪器能对其进行测试与评估。 未有任何仪器能对其进行测试与评估。理论上要求溶出杯内 部底部为一圆整半球形，但由于玻璃杯几乎皆为人工烧制， 部底部为一圆整半球形，但由于玻璃杯几乎皆为人工烧制， 且厚度不易烧制均一， 且厚度不易烧制均一，故有时会出现杯与杯之间差异较大的 情况。 情况。
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
转篮的处理
转篮的洁净程度， 转篮的洁净程度，转篮的空隙是 否有堵塞， 否有堵塞，一般采用在阳光下观察的 方法。如有堵塞，可采用超声或在稀 方法。如有堵塞， 硝酸中煮沸、 硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进 行。
桨板法/加沉降蓝的使用 桨板法 加沉降蓝的使用