新型整合素αvβ3受体拮抗剂的设计与抗肿瘤活性
整合素α_vβ_3与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展
整合素α_vβ_3与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展杨晓冬;朱理玮【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2004(000)0S1【摘要】浸润性生长与远处转移是恶性肿瘤细胞重要的生物学特性之一。
临床上大多数患者不是死于原发灶,而是死于不同程度的肿瘤转移。
肿瘤的侵袭转移是一系列具有内在联系的多个步骤相互作用的结果,涉及肿瘤细胞粘附、基质降解、肿瘤细胞迁移等多个环节。
整合素(integrin)是细胞表面的一种重要的粘附分子,主要介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的相互粘附,并介导细胞与细胞外基质之间的双向信号传导,对细胞的粘附、增殖、分化、转移、凋亡起到重要的调控作用,在肿瘤的侵袭转移中发挥重要作用[1]。
整合素αvβ3是其中的一种重要分子,许多研究表明,αvβ3 与肿瘤的侵袭转移有关。
目前国内外对它的研究报告已有许多,现就其研究进展作一综述。
1整合素的基本结构和生物学作用1.1整合素的基本结构整合素最早由RichardHynes于1987年提出,指细胞与细胞或细胞与细胞外基质相关联的细胞膜表面的一族细胞粘附分子,是由α、β两条链经非共价键连接而成的异二聚体跨膜糖蛋白。
α亚单位的胞膜外部分与β亚单位胞膜外区共同构成整合素分子的配体结合单位。
β亚单位的胞内区可与细胞骨架蛋白相连,由此可通过整合素介导将细胞与细胞外基质连接起来。
目前已知至少有25种α...【总页数】3页(P)【作者】杨晓冬;朱理玮【作者单位】天津医科大学总医院普通外科研究所;天津医科大学总医院普通外科研究所;天津【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.ELMO 蛋白家族与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 郭称明;彭会云;罗文;余琼芳;高典2.整合素与EGFR交叉信号通路在恶性肿瘤侵袭转移机制中的研究进展 [J], 段媛媛;王瑜玲;梁欢;张燕;刘慈3.波形蛋白与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 李国炜;李海洋4.整合素α5β1与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 赵婕;顾红燕;郭青龙5.整合素与肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 章月星;刘芳;李明烈因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
靶向整合素αvβ3新型探针制备及卵巢癌显像和抗瘤血管药效监测研究
靶向整合素a v 3 3新型探针制备及卵巢癌显像和抗瘤血管药效监测研究第一部分’8F标记新型RGD二聚体（18F-RGD2探针构建及其在SK0V-3卵巢癌荷瘤鼠靶向显像中的应用研究研究背景卵巢癌发病率在全球妇科恶性肿瘤中排第二位,早期症状隐匿 ,发现时往往处于进展期或者已经扩散。
临床研究证据表明卵巢癌对化疗敏感 , 治疗上一般采取手术切除后行卡铂或紫杉醇辅助化疗。
而对于丧失手术机会的病人则直接采取化疗疗法。
近年来尽管卵巢癌病人 5 年生存率有所改善 , 但死亡率仍居高不下。
大量临床试验研究证实 , 抗肿瘤血管生成治疗对各个分期的卵巢癌病人的预后都具有重要影响。
近来研究证实 ,抗肿瘤血管生成治疗联合放化疗 ,可以明显增强抗肿瘤疗效 , 改善预后。
因此, 目前临床上急需一种无创性影像学检查方法对肿瘤进行早期检测、监测抗血管生成治疗疗效以及筛选适合进行抗血管生成治疗的肿瘤患者。
近年研究表明,整合素a v 3 3在肿瘤新生血管和某些类型的肿瘤细胞上高表达，而在成熟的血管和正常组织无表达或者极低表达。
RG多肽是整合素av 3 3的配体,可以高亲和力与整合素a v 3 3特异性结合, 因此利用RGD多肽类探针进行整合素a v 3 3靶向显像,对早期诊断肿瘤和监测抗肿瘤药物疗效具有重要临床价值。
紫杉醇是最重要的一线抗癌药物之一 , 但是其抗肿瘤机制迄今为止尚未完全阐明。
目前认为主要包括细胞周期停滞、诱导凋亡、使微管聚集。
此外最新研究证实紫杉醇还有抗肿瘤新生血管生成作用。
本论文合成一种新型18F标记聚乙二醇修饰的RGD探针18F-FB-NH-PEG4-E[ PEG4-c(RGDfK)]2记为 18F-RGD2),并研究了其在人卵巢癌SK0V-3荷瘤鼠模型中靶向肿瘤显像及监测抗血管生成药物疗效的作用及意义。
实验方法1、制备探针18F-RGD2各纯化的18F-SFB溶于DMSO然后添加NH2-PEG4-E[PEG4-c(RGDfK)]2(RGD的 DMSOS液和 DIPEA,60C加热 30 mmin.产物用 Sep-Pak C-18 柱进行纯化 , 并应用 radio-HPLC 检测放化纯。
整合素αⅤβ3非肽类小分子拮抗剂的设计及其在肿瘤显像中的研究进展
关 键 词 ： 合 素 ａ ； ＧＤ肽 ； 分 子 拮 抗 剂 ； 整 ｖ Ｒ 小 肿瘤 显像
中图分类号 ： ８７ Ｒ １ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文章 编 号 ： ０ ０ ７ １ （ ０ ０ ０ — ２ ７０ １ ０—５ ２ ２ １） ４０４ —６
Ｄｅ ｉ ｎ ａ ｖ ｌ ｐｍ ｅ ｎ Ｔｕ ｏ ｍ ａ ｉ ｇ ｓ ｇ ｎｄ Ｄｅ ｅｏ ｎｔｏ ｍ ｒ Ｉ ｇｎ
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整合素αv和β3的表达
整合素αv和β3的表达
整合素αv和β3（也称为整合素αvβ3）是一种重要的细胞表面受体，属于整合素家族。
这种受体在许多细胞类型中都有表达，包括内皮细胞、肿瘤细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等。
整合素αvβ3在许多生物学过程中都发挥着重要作用，包括细胞粘附、迁移、增殖和生存等。
整合素αvβ3的表达水平可以受到多种因素的调节，包括细胞类型、细胞分化状态、细胞生长环境以及细胞受到的刺激等。
例如，在一些肿瘤细胞中，整合素αvβ3的表达水平可能会升高，这可能与肿瘤的侵袭和转移能力有关。
整合素αvβ3的表达对于细胞的生物学行为具有重要影响。
这种受体可以与多种配体结合，包括纤维蛋白原、血管性血友病因子和骨桥蛋白等。
通过与这些配体的结合，整合素αvβ3可以介导细胞与细胞外基质的粘附，从而影响细胞的迁移和增殖等生物学行为。
在医学研究中，整合素αvβ3也被广泛用作药物靶点。
例如，一些针对整合素αvβ3的抑制剂已经被开发出来，并用于治疗癌症、心血管疾病和骨质疏松症等疾病。
这些药物通过与整合素αvβ3结合，可以抑制其介导的细胞粘附、迁移和增殖等生物学行为，从而达
到治疗疾病的目的。
总之，整合素αv和β3的表达在细胞生物学和医学研究中具有重要意义。
通过深入研究这种受体的表达调控机制和生物学功能，我们可以更好地理解细胞的生长、分化和迁移等过程，并为开发新的药物和治疗方法提供重要的理论基础。
整合素αvβ3在肿瘤血管生成中的作用
整合素αｖβ3在肿瘤血管生成中的作用发布时间：2011-07-11 来源：安徽省医学协会信息中心作者：黄云鹏林建华林志雄【摘要】整合素是一种重要的黏附分子，整合素αVβ3是整合素家族中的重要成员。
作为内皮细胞与细胞外基质的桥梁，整合素αVβ3通过调节内皮细胞的黏附、迁移、增殖、凋亡等功能，在肿瘤血管生成的过程中发挥重要的作用。
整合素αVβ3的单克隆抗体和拮抗剂能抑制肿瘤血管的生成，可能是一种治疗肿瘤的新途径。
【关键词】整合素αVβ3肿瘤血管生成整合素(integrins)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是一组广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）之间的相互粘附,并介导细胞与ECM 之间的双向信号传导,对细胞的粘附、增殖、分化、转移、凋亡起着重要的调控作用。
最近研究表明整合素在肿瘤血管生成过程中发挥重要作用，其中整合素αVβ3的作用尤为重要。
本文就αVβ3在肿瘤血管生成中的作用进行探讨。
1 整合素的基本结构和功能整合素是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，迄今已发现18种不同的α亚单位和8种β亚单位，组成至少24种的整合素[1]。
整合素识别配体是多种的ECM成分,如纤维黏连蛋白（fibronectin，FN），层黏连蛋白（laminin，LM），玻璃黏连蛋白（vitronectin，VN），血小板反应蛋白-1 (thrombospondin-1，TSP-1)和von Willebrand 因子（von Willebrand factor，vWF）等。
大多数的整合素与ECM分子形成复合体后在细胞膜的表面积聚成簇，通过β亚基的胞浆部分将信号传给细胞骨架蛋白。
这种由ECM蛋白、整合素和细胞骨架形成的灶性粘附(focal adhesion)是细胞粘附与ECM的基础，也是整合素介导信号传导的结构基础。
整合素αvβ3拮抗剂SB—273005对C6胶质瘤细胞talin、survivin蛋白表达及磷
整合素αvβ3拮抗剂SB—273005对C6胶质瘤细胞talin、survivin蛋白表达及磷酸化的影响目的检测整合素αvβ3拮抗剂SB-273005对C6神经胶质瘤细胞talin、survivin蛋白表达量及其磷酸化的影响。
方法将C6细胞常规培养后，分对照组（0 mg/L）、SB-273005低浓度组（25 mg/L）和SB-273005高浓度组（50 mg/L）3组，采用western法检测不同浓度的SB-273005对C6细胞踝蛋白（talin）、生存素蛋白（survivin）表达量以及其磷酸化的变化，并检测各组蛋白条带光密度变化。
结果不同浓度的SB-273005均能明显降低C6细胞talin、survivin蛋白的表达，对二者的磷酸化有明显的抑制作用。
测得对照组、SB-273005低浓度组和SB-273005高浓度组蛋白条带光密度，得出talin/β-actin比值分别为0.76、0.43、0.26（*P＜0.05）；磷酸化的talin/β-actin比值分别为0.82、0.33、0.15（*P＜0.05）。
survivin/β-actin比值分别为0.84、0.21、0.09.（*P＜0.05），磷酸化的survivin/β-actin 比值分别为0.19、0.04、0.01（*P＜0.05）。
3组相比，差异有统计学意义。
结论SB-273005对大鼠C6神经胶质瘤细胞talin、survivin蛋白表达量及其磷酸化起负性调节作用。
标签：C6神经胶质瘤细胞；踝蛋白；生存素；SB-273005目前研究发现，在胶质瘤细胞中，talin、survivin所能发挥的生物学作用与整合素αvβ3的活性状态密切相关[1]。
talin与survivin蛋白的磷酸化水平与胶质瘤恶性程度存在关联性，胶质瘤的恶性程度越高，二者的磷酸化水平随之增高[2]。
因此，该实验2013年12月—2014年6月间通过采用整合素αvβ3拮抗剂SB-273005，抑制整合素活性，观察整合素αvβ3的活性改变后与talin、survivin 的表达量及其磷酸化是否存在相关性，并探讨其作用机制，以期为脑胶质瘤的治疗寻求更有效的方法，报道如下。
整合素阻断剂抗肿瘤药物研究进展
整合素阻断剂抗肿瘤药物研究进展整合素是存在于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，能介导细胞间的黏附，参与血管生成和肿瘤转移，与肿瘤的发生发展密切相关。
以整合素为靶点进行抗肿瘤治疗，可有效抑制肿瘤的生长和转移。
本文主要从抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物等方面对近年来整合素阻断剂抗肿瘤药物研究进展进行综述，并对整合素靶向给药的剂量问题进行了讨论。
标签：整合素阻断剂；抗肿瘤；靶向；药物Development of integrin inhibitors in antitumor therapyCHENG?Tao??HU?Jialiang??XU?HanmeiCollege of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China[Abstract] Integrins are transmembrane glycoprotein receptor on cell surface，which can mediate adhesion between cells and involve in angiogenesis and tumor metastasis. Therefore，integrins are closely related with tumorigenesis and tumor development. Integrin-targeted anti-tumor therapy could effectively inhibit tumor growth and metastasis. This review mainly focused on development of integrin inhibitors in anti-tumor therapy in recent years from aspects of anti-tunor growth，anti-tumor metastasis，anti-angiogenesis and so on. Further more，dual function of doses in integrin-targeted therapy are also discussed.[Key words] Integrin inhibitor；Anti-tumor；Targeted；Drug整合素作为黏附分子，可以调节细胞-细胞、细胞-细胞外基质（extracellular matrix，ECM）间的黏附。
整合素αvβ3在脑胶质瘤的表达与肿瘤恶性程度的关系
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新型整合素αvβ3受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性程刚英、倪广慧、张曼、赵娟、朱一婧、姜凤超*华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030）摘要：目的：构建αvβ3受体拮抗剂的药效团模型，设计新型αvβ3受体拮抗剂的先导化合物。
方法：选择对αvβ3受体具有较高拮抗活性（IC50<1.5 nmol•L-1）的四个类型的30个化合物为训练集，构建整合素αvβ3受体拮抗剂药效团模型。
结合药效团模型和设计出新型结构的先导化合物，合成并利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞(ECV304)与宫颈癌细胞株(Hela)的抑制作用。
结果：最佳药效团含一个芳环中心, 一个疏水中心和两个氢键受体，其相关系数与权重值数系数为：RMS=0.44, Correl=0.90, Weight=1.31, Config=16.26。
合成的8个目标化合物经UV、IR、1H-NMR，13C-NMR等光谱确证，目标化合物对ECV304和Hela 细胞的生长均有一定的抑制活性。
在浓度为50μmol/L 条件下，对ECV304细胞生长的抑制作用大于50%，对Hela细胞生长的抑制作用大于40%，最高达78%。
关键词：整合素αvβ3受体拮抗剂；药效团模型；抑瘤活性；先导化合物肿瘤血管生成抑制剂[1]是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物，整合素[2]是一种跨膜糖蛋白，分布于多种肿瘤细胞表面，是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附作用的主要因子。
其中αvβ3在肿瘤诱导的血管生成过程中起重要作用[3]，近来被认为一种血管新生的标志。
αvβ3受体拮抗剂通过占据受体胞外区的特异性识别位点，阻止受体与内源性配体结合，从而抑制血管内皮细胞的生成以及促进血管内皮细胞的凋亡，有效地阻止肿瘤血管生成，达到有望控制肿瘤的生长和转移的目的[4]。
αvβ3受体拮抗剂包括含RGD三肽序列（图2）的小分子肽和拟肽化合物及模仿RGD三肽结构设计的非肽分子。
由于αIIbβ3、αvβ5和α5β1亦能识别RGD三肽序列，故设计αvβ3拮抗剂时不仅要考虑其对αvβ3受体的拮抗活性，还需注意选择性。
本文选择已报道的αvβ3受体拮抗剂中拮抗活性较高的化合物为样本，构建αvβ3受体拮抗剂药效团模型。
设计相应的化合物，并利用所得的药效团模型进行虚拟筛选和类药性分析，对设计的化合物进行体外抗肿瘤活性实验，结果表明，设计的化合物对ECV304和Hela细胞均具有一定的作用。
一、药效团模型构建选择30个文献报道的活性较好，不同结构类型的αvβ3受体拮抗剂（IC50值在1.5 nmol•L-1以下）作为训练集元素。
根据结构类型不同，将训练集中化合物按照中间连接部分（如烷基酰胺、哌嗪、哌啶和γ-内酰胺等）不同分为相应的子集等。
利用计算机辅助药物设计系统的CATALYST软件，构建出相应的αvβ3受体拮抗剂的药效团模型。
其中的优化模型含一个芳环中心（RA）, 一个可阴离子化部位（NI），两个疏水作用基（HP），其相关系数与权重值数等分别为：RMS=0.73, Correl=0.90, Weight=1.17, Config=14.00。
检验表明，构建的药效团模型具有较好的活性预测能力，可用来指导αvβ3受体选择性拮抗剂的设计与筛选。
a b图1药效团模型1(a)及其与化合物B-3的叠合图(b) 二、设计与合成利用构建的药效团模型，在MDDR 数据库中搜索符合模型的化合物，参照作用于整合素αv β3受体的信号分子RGD 三肽的基本结构，以合成的现实性与合理性为依据，对搜索得到的化合物进行结构修饰，设计了多种不同结构类型的化合物。
对设计的化合物利用药效团模型进行虚拟活性预测，最后从中筛选出八个目标化合物(图2)。
HO H N N H N H NHO 2NH R 2R 1R 2N HOOCO N O HOOC 2I II RGD a. R 1 = R 2 =H; b. R 1 =-OCH 3,R 2 = H; C.R 1 = H,R 2 =-OCH 3; R 1 = -Br,R 2 = H图2 RGD 及设计的新化合物类药性分析结果表明，设计的新型化合物符合利平斯基规则，初步显示无明显口服生物利用度或代谢分布差问题。
无致癌性，膜刺激性，致敏性，免疫毒性和神经毒性，除了化合物II 中个别化合物具有一定致突变性外，较安全。
化合物的合成路线如下所示（图3）：R 212HOOC O N S COOC 2H COOC 2H 5O Ob,c COOH COOH d O O O NNH HOOCO N N a OH R 2R 1R 2R 21R 2R 2R 1R 2R 2R 1R 2123R 2R 1R 24S NNH 2Ia ～Id IIa ～IId a R 1=R 2=H b R 1=OCH 3; R 2=H c R 1=H; R 2=OCH 3d R 1=Br; R 2=H图3. 合成反应路线 (a) 乙酰乙酸乙酯，哌啶，95%乙醇，20℃~50℃；(b) KOH ，回流；(c)HCl ；(d) 乙酸酐，回流；(e) 3，丙酮，室温；(f) 硫脲，碘，微波辐射；(g) 乙醚，浓氨水；(h) 3，丙酮，回流三、实验熔点由X-5型显微熔点测定仪测定，温度未校正。
UV ：紫外光谱仪：756PC Spectrum(上海光谱仪器有限公司)；IR ：Spectrum One 傅立叶红外光谱仪测定。
1H-NMR，13C-NMR：均采用Parian Mercury VX-300型核磁共振仪。
3.1 中间体的合成3.1.1 2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯(1a～1d)的合成搅拌下缓慢将4.0ml六氢吡啶滴加到将0.1mol芳香醛，26.0ml乙酰乙酸乙酯(0.2mol)，100 ml95%乙醇的混合溶液中，滴加完后缓慢升温，当反应瓶中出现固体后停止加热，继续搅拌两小时。
减压过滤，滤饼用95%乙醇洗涤（20ml×3），得白色固状物。
粗产物用95%酒精重结晶，得白色针状结晶，即为2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯[5](1a~1d)。
1a，产率：91.0%，mp.155.4-156.5℃；1b，产率：93.9%，mp.148.2-151.5℃；1c，产率：96.8%，mp.148.7-149.3℃；1d，产率：93.9%，mp.145.7-148.2℃；3.1.2 2,3-芳香基戊二酸(2a～2d)的合成在55℃搅拌条件下，将0.05mol 2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯(1a~1d)，分批加入到50ml浓度约为50%的KOH溶液中，加完后加热回流半小时后若反应体系为浊液，则加入少量水至反应体系澄清。
回流1小时，停止加热，冷却至室温后用浓盐酸将反应液调至PH=2，冷却。
过滤所得固体，用水洗滤饼至洗液PH=5-6后，用蒸馏水重结晶，干燥，得白色晶体，即3-芳香基戊二酸(2a～2d)。
2a，产率：83.8%，mp.179.0-181.4℃；2b，产率：85.2%，mp.181.5-182.9℃；2c，产率：89.0%，mp.185.1-187.6℃；2d，产率：85.3%，mp.190.1-191.9℃；3.1.3 3-芳香基环戊二酸酐(3a～3d)的合成将0.03mol 3-芳香基戊二酸(2a～2d)与10ml乙酸酐混合，搅拌下加热回流8小时，冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醚洗涤（10m l ×3），所得粗品，用丙酮/石油醚混合液重结晶，干燥得白色晶体，即3-芳香基环戊二酸酐[6](3a～3d)。
3a，产率：69.2%，mp.105.4-107.9℃；3b，产率：72.4%，mp.143.3.0-144.8℃；3c，产率：75.0%，mp.115.4-117.9℃；3d，产率：63.4%，mp.161.5-163.8℃；3.1.4 4-苯基噻唑-2-胺(4)的合成称取7.6克硫脲(0.1mol)，12.7克碘(0.05mol)，研细后加入250ml单口瓶中。
装上微波反应装置，粉末搅拌均匀后加入 5.2ml苯乙酮(0.05mol)。
P=160W，1min；而后P=80W，5 min。
反应体系稍冷后加入50ml乙醚搅拌10 min，析出黄色沉淀。
抽滤，用20ml乙醚洗涤滤饼至黄色。
抽干后弃去滤液，滤饼投入200ml的80℃热水中。
固体立即溶解，趁热过滤。
弃去沉淀，在滤液中滴加浓氨水至pH=8，产生白色絮状沉淀。
冷却后抽滤，20 ml蒸馏水洗滤饼两次，95%乙醇重结晶，干燥后得浅黄色针状结晶8.7克，即4-苯基噻唑-2-胺[7](4)，产率为49.4%，熔点：147.7~150.0℃。
3.2 目标化合物的合成3.2.1 目标化合物(Ia～Id)的合成将0.01mol 3-芳香基环戊二酸酐(3a～3d)溶于30ml丙酮后滴加到15ml含有1.8克N-苄基哌嗪(0.01mol)的丙酮溶液。
滴加完毕后继续搅拌两小时。
过滤，白色固体用丙酮（10m l×3）洗涤，用95%乙醇重结晶，真空干燥，得目标化合物(Ia～Id)。
5-(4-苄基哌嗪基) -3-苯基-5-氧代戊酸[5-（4-benzylpiperazin-1-yl）-5-oxo-3- phenylpentanoic acid ,Ia ]，白色晶体，产率68.2%；mp. 172.9~174.6℃；UV(0.001mol/L NaOH 水溶液，λ/nm)：277.00(VW，B带，π→π*跃迁)，211.03(VS，E1带，π→π*跃迁)；IR(KBr，σ/cm-1)：3440.23(νO-H)，3036.56 (ν=C-H)，2955.82 (νC-H)，1690.96，1629.50 (νC=O)，1461.60，1518.73 (νC=C，苯环骨架振动)，749.05，705.99 (δ=C-H，苯环单取代) ；1H-NMR (300MHz ，NaOH，D2O ) δ/ppm：7.205～7.147(2H，H-20，H-22，m)，7.135～7.001(2H，H-9，H-13，m)，7.098～6.999(3H，H-10，H-11，H-12，m)，6.925，6.912(2H，H-19，H-23，d)，6.738，6.724(H-21，d)，3.495～3.582(H-17，m)，3.229～3.156(2H，H-3b，H-5b，m)，3.112～3.135(2H，H-7，m)，3.076～2.856(2H ，H-3a，H-5a，m)，2.579～2.501(1H，H-16b，q)，2.424～2.3043(3H，H-6b，H-2b，H-16a，m)，2.090～2.023(2H，H-2a，H-6a，dd)，1.767～1.520(1H，H-24b，d)，1.128～0.886(1H，H-24a，d)；13C-NMR (300MHz ，NaOH，D2O)δ/ppm：180.464(C-25)，172.538(C-14)，142.772(C-18)，135.939(C-8)，135.473(C-20，C-22)，131.583(C-19，C-23)，129.95(C-9，C-13)，128.858(C-10，C-12)，128.508(C-11)，127.707(C-21)，62.100(C-7)，55.282(C-2，C-6)，41.193(C-24)，40.450(C-16)，40.158(C-17)，38.993(C-3)，38.235(C-5)5-(4-苄基哌嗪基) -3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸（Ib，5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-oxopentanoic acid），白色结晶，收率：60.5%，mp. 176.1~178.2℃。