Rho GTPases与肿瘤生长和转移
Rho GTPases与肿瘤生长和转移
[收稿日期]20061015 [基金项目]教育部留学归国人员科研基金(编号:301170272)。
[作者简介]彭小春(1981),男,硕士,现主要研究方向为细胞骨架与肿瘤。
[通讯作者]魏蕾(1969),女,副教授,硕士生导师,研究方向为细胞骨架与肿瘤,E 2mail :leiweifr @hot mail 1com 。
Rho GTPases 与肿瘤生长和转移 彭小春 (长江大学医学院,湖北荆州434000) 魏 蕾 (武汉大学医学院,湖北武汉430071)[摘要]Rho GTPases 通过各种信号途径影响肿瘤细胞的恶性转型、肿瘤细胞无限增殖以及肿瘤血管生成,从而与肿瘤生长密切相关。
Rho GTPases 参与肿瘤细胞的移动,Rho GTPases 中Rac/Tiam1、Rho/Rock 、Rac/Cdc42/PA K 、IQ GA P 和Rho/N F κB 等信号通路在肿瘤侵袭和转移中起着重要作用。
[关键词]Rho GTPases ;肿瘤;生长;转移[中图分类号]R73237[文献标识码]A [文章编号]16731409(2006)04034004Rho GTPases 是Ras 超家族中小分子量G 蛋白的成员之一,主要包括Rho (RhoA ,RhoB ,RhoC ),Rac (Rac1,Rac2,Rac3,Rho G ),Cdc42(Cdc42H ,G25K ,Tc10),Rnd (Rnd1/Rho6,Rnd2/Rho7,Rnd3/Rho E ,RhoD ),TIF5个亚家族共10余种。
Rho GTPases 通过调节肌动蛋白相关蛋白和介导细胞骨架构建来参与肿瘤的恶性转型、生长、侵袭、转移等各个方面,因而在肿瘤病理生理过程中发挥重要的作用。
本文将就近十年来Rho GTPases 在肿瘤生长转移中的研究做一综述。
1 Rho GTPases 与肿瘤生长Rho GTPases 通过各种信号途径影响肿瘤细胞的恶性转型、肿瘤细胞无限增殖以及肿瘤血管生成,从而与肿瘤生长密切相关。
Rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用
Rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用【关键词】恶性肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的重要特征，也是患者死亡的主要原因。
人类对肿瘤转移机制的研究已经有一百多年历史，随着对肿瘤转移基因调控多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，对于这一复杂病理过程有了更深入的认识。
发现并证实与肿瘤转移高度相关的基因成为当前肿瘤转移机制研究的热点，因为这些基因及其产物可能成为肿瘤抗转移治疗新的靶点或观察患者预后的重要指标。
Rho家族蛋白是Ras超家族中最早被克隆出来的蛋白，它们是一组相对分子质量大约为20～25kD的三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)结合蛋白，具有GTP酶活性，因此，习惯被称为Rho GTP酶，Rho GTP酶在细胞骨架重组调控方面起重要作用〔１〕。
近年来研究发现，Rho GTP 酶在多种恶性肿瘤中高表达，并和肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。
本文主要从肿瘤细胞形态改变，细胞与胞外基质粘附以及细胞骨架重组等几个方面，对Rho GTP酶作用于肿瘤侵袭转移的分子调控机制综述如下。
1 Rho GTP酶到目前为止，Rho GTP酶超家族已发现约20个成员，根据结构和功能不同，大致分为5个亚家族，包括：(1)Rho亚家族，包括RhoA、RhoB和RhoC，在序列上具有高度同源性，并在多种细胞中高表达，主要参与张力纤维形成和粘着斑复合体(focal adhesion complexs，FACs)组装；(2)Rac亚家族：包括Rac1、Rac2、Rac3和RhoG，促进层状伪足和胞膜皱褶形成；(3)Cdc42亚家族，包括Cdc42、TC10、TCL、Wrch1和chp/Wrch2，其中Cdc42促进丝状伪足形成：(4)Rnd亚家族：包括Rnd1、Rnd3/RhoE和Rnd2，在细胞中组成性激活表达并具有不同的组织分布，可拮抗Rho信号通路；(5)Rho BTB亚家族，包括Rho BTB1和Rho BTB2，具体功能尚不清楚。
Rho的生物学功能及其在肿瘤发生中的病理学意义_百替生物
Rho的生物学功能及其在肿瘤发生中的病理学意义罗齐平综述（湖南中医药大学中西医结合学院湖南长沙410007）摘要:Rho家族成员及其各自的已知下游效应分子参与调节肿瘤细胞相关基因的表达及细胞增殖活性，调控细胞骨架组装、细胞迁徙运动等细胞生物力学机制，涉及肿瘤细胞的浸润和转移过程。
在多种实体瘤中，如胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、直结肠癌等，都可检测到Rho家族成员Racl、RhoA、Cdc42中的一种或多种蛋白质的表达上调与活性升高。
该类蛋白成分为一种新的肿瘤标志物，可以应用于病变良恶性的判断，并有助于评估肿瘤转移能力及患者预后。
关键词: Rho；肿瘤细胞；肿瘤转移；生物力学机制Rho家族蛋白质是Ras超家族成员中小分子量G蛋白构成之一，是一组分子量为20 KD ~ 30 KD的鸟苷酸结合蛋白，具有GTP酶活性。
1985年，Rho作为Ras同源物(Rashomologue)首先被克隆出来，称Ras相关单体GTP酶[1]，主要有Rho（包括Rho A、B和C）、Rac（Rac 1、2和3）和cdc42（cdc42Hs，G25K）3个亚家族，在细胞信号传导中具有重要的功能。
一般认为，Ras 家族调控细胞分裂和增殖，而在细胞变形、运动和游走调控中，Rho 家族是起开关作用的最重要的分子[2]。
以往有关Rho家族的研究主要集中在白细胞运动游走方面，近年来研究发现，Rho 家族成员在多种肿瘤组织的表达增加[3]，提示其可能成为一种新的肿瘤标志物，可以应用于判断良恶性及判断肿瘤转移能力及估计预后，具有潜在的重要临床价值[4]。
1. Rho的调控因子和效应分子异常活化的RhoA能启动细胞的无限增殖、肿瘤细胞的浸润和转移特征。
最近研究已证实，RhoA在肿瘤发生发展过程中有重要作用，如其参与细胞恶性转化、浸润转移和血管发生[5]等效应有关。
它的这些作用，是通过一系列的调控因子和效应分子来实现的。
1.1 Rho的上游调控因子在细胞内，Rho蛋白家族通过与GTP结合的激活型和与GDP结合的失活型两者之间的转换，执行其分子开关功能。
Rho GTPases研究进展及与肿瘤的关系
摘 要 ：ａ 相似 物 Ｇ Ｐ酶（ ｈ Ｔ ａｅ） Ｒ ｓ 家族 的一个 主要分支 ， Ｒｓ Ｔ Ｒ ｏＧ Ｐｓｓ 是 ａ 超 在细胞 的信号 转导通 路 中起 着非常重要的作 用。Ｒ ｏ蛋 白的过度表达与肿瘤 的发生 、 ｈ 发展 密切 相关 ， ｈ Ｔ ａｅ 参 与 Ｒ ｏＧ Ｐｓｓ 细胞骨架重构 、 细胞运 动、 因转录调 控、 基 细胞周 期调 控等， 从而在肿瘤的增殖及凋亡 中发挥作用 。 通过对其家族 成员信 号转导机 制的研 究， 为肿 瘤的治疗提供 有效的靶点。 关 键 词 ： ｈ Ｔ ａｅ ； 瘤 ； 号 转 导 Ｒ ｏＧ Ｐｓｓ 肿 信
Ｃ ｃ２的活化 是 形 成 丝 足 必 须 的 。３种 蛋 白 以不 同 ｄ４
的方式 影 响细胞 骨 架 的组 装 及基 因转 录 』 。
对 维持 内环 境稳 定 起 着重 要 作 用 。越 来 越 多 的研 究 ２ Ｒ ｏ蛋 白的结构 特点 ｈ 表 明 ， 性 肿 瘤 的发 生 、 展 与 细 胞 凋 亡 、 殖 调 节 恶 发 增 确 定 Ｒ ｏ 白主要是 看 它是 否 具有 Ｒ ｏ 型 的 ｈ蛋 ｈ类 失 控密 切 相 关 。多 步 骤 肿 瘤 发 生 的早 期 ， 胞 凋 亡 Ｇ Ｐｓ ， 个 区 是 区 分 Ｒ ｏ与 其 他 的小 分 子 Ｇ — 细 Ｔ ａｅ区 这 ｈ Ｔ 异 常将 导致 细 胞 生 长周 期 延 长 ， 利 于 变 异 基 因 的 Ｐ ｓｓ 有 ａｅ 的标 准 ， 的特 征是 在 小 Ｇ 蛋 白的第 ５ Ｂ链 和 它 ｈ ７。典 型 的 积 累 ， 细胞 逃逸 正 常 的监 控 机 制 ， 而 有 助 于肿 瘤 第 ４ 螺 旋 之 间 的 区域 有 Ｒ ｏ插 入 区 ３ 使 从 的发 生 。ｐ３ Ｂ １ ５ 、 ｃ． 族 等 在 细 胞 凋 亡 的调 控 中 的 Ｒ ｏ蛋 白是 １ ０～２ ０个 左 右 氨 基 酸 ， 且 只 有 Ｇ ． ２家 ｈ ９ ５ 并 Ｔ 重要 地位 已被 广 泛证 实 。而肿 瘤 的侵 袭 则 主要 依 靠 Ｐｓ ａｅ区和 短 的 Ｎ 和 Ｃ末端 。然 而 ， 一些 非 典 型 的 成
细胞迁移与肿瘤转移
细胞迁移与肿瘤转移细胞迁移是一个非常复杂的生物学过程，它可以在许多生理和病理条件下发生，例如组织修复、转移性癌症等。
肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发灶转移到其他部位，这是癌症死亡的主要原因之一。
细胞迁移是肿瘤转移的前提和基础，因此深入了解细胞迁移机制对于防止和治疗癌症非常重要。
一、细胞迁移的类型细胞迁移有两种类型：一种是单个细胞的迁移，另一种是群体细胞的集体迁移。
1. 单个细胞的迁移单个细胞的迁移是指单个细胞通过变形来穿过基质障碍物进行迁移。
这种迁移模式主要发生在癌症中，称为浸润性细胞迁移。
这个过程包括以下几个阶段：锚附（Attachment）：癌细胞吸附于基质中，接触面积增加，使细胞与基质之间的吸附力增加。
扩张（Spread）：细胞形态发生改变，侵入基质，并通过基质障碍物。
迁移（Migration）：细胞缩短、变形并向前推进，同时与特定的生物基质蛋白发生相互作用，使细胞前端受到吸引和后端得到牵制。
稳定（Stabilization）：细胞停止迁移，并重新缩短成原来的形态。
2. 集体细胞的迁移集体细胞的迁移是指大量细胞在一起进行表观细胞间迁移的过程，而不是单个细胞。
这种类型有三种、螺旋运动、团团转、筛网样迁移。
二、影响细胞迁移的信号分子许多信号分子被证明能够刺激或抑制细胞迁移。
例如，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 Rho 关键酶和转录因子纤维素转录因子（FAK）。
MAPK 信号通路在许多癌症中是极为重要的，能够促进细胞生长、增殖和迁移。
Rho family GTPases 在肿瘤生长和迁移中也扮演了重要的角色，能够调节细胞质骨架和细胞粘附基质的交互作用。
FAK 在癌症中也发挥了重要的作用，能够促进细胞迁移和侵袭。
三、肿瘤转移的过程肿瘤转移是癌症的主要致病因素之一。
学者们通过多种实验验证和临床病例也证明了这一点。
其过程包括以下几个阶段：1. 分化癌细胞在细胞膜、内质网和高尔基体的协同作用下为分裂和迁移做准备，细胞内信号分子开始活化。
Wnt信号转导通路和肿瘤防治
Wnt信号转导通路和肿瘤防治Ｗｎｔ信号转导通路和肿瘤防治【摘要】Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径。
经典ＷＮＴ信号转导通路是Ｗｎｔ蛋白通过与Frizzled (FZD)家族特异受体和LRP5/LRP6辅助受体结合，触发细胞内的信号转导，使β-连环蛋白（β-catenin）聚集的级联反应过程。
非经典的Wnt信号被转导是通过Frizzled家族受体和ROR2/RYK联合受体结合到Dishevelled依赖（Rho family GTPases 和c-jun NH2-terminal kinase)或Ca2+依赖的信号级联反应。
Wnt 通路及其有关的其他通路在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作用。
在许多种人类癌病中，Wnt通路的负性调节基因突变失活。
经优化选择分离出的择靶向作用于WNT信号途径的小分子复合物和人类单克隆抗体可以用于癌症的治疗。
1 Wnt信号通路1．1 概述人类ＷＮＴ基因家族由19个成员组成，编码具有22或24个半胱氨酸残基的保守糖蛋白[1]。
Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径。
1．2 经典WNT信号转导通路经典ＷＮＴ信号转导通路是Ｗｎｔ蛋白通过与Frizzled (FZD)家族特异受体和LRP5/LRP6辅助受体结合，触发细胞内的信号转导，使β-连环蛋白（β-catenin）聚集的级联反应过程[2-3]。
在经典ＷＮＴ信号转导缺乏时，β-catenin与Axin-APC-GSK-3β等形成降解复合物, 结合后的β-catenin发生磷酸化, 进而与泛素化蛋白结合被泛素化降解[4]。
在经典Ｗｎｔ信号存在时，β-catenin将不再被CK1α和GSK3β磷酸化，而是在胞浆中聚积并进入细胞核[5-6]。
核内的β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)等转录因子和Legless蛋白(BCL9 和BCL9L)及PYGO[7-8]结合形成复合物。
肿瘤细胞迁移中的信号通路
微丝骨架滚动式循环的调节因子-ADF/cofilin
解聚因子〔actin disassembly factor, ADF,即切丝蛋白〔cofilin,活化的ADF可 以加速微丝负端的单体解离.
Slingshot磷酸酶 P
ADF
P LIM蛋白激酶
Rac
限速步骤
微丝负端单体解离
促进微丝骨架滚动循环
Profilin
PP ADP
G-actin
PPP ATP
G-actin
微丝骨架滚动式循环的调节因子-CP/Gelsolin、DNase I等
终止微丝正端持续伸长从而抑制微丝的长度, 保证有效地产生推动细胞膜延展所需要的力 〔与长微丝相比,短的微丝更刚硬.
加帽蛋白〔capping protein, CP
及时封闭无效微丝的生长正端,使游离的ATP肌动蛋白供应有限的正端生长,从而保证运动 方向的微丝有效而快速地生长.
FERM同源结构域,可以同其他 蛋白酪氨酸激酶以及细胞骨架 相关蛋白相互作用.
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK
整合素
PTEN
第lO号染色体缺失性磷酸酶张力蛋白同源性基 因<phosphatase and tensin homology deleted
on chromosome Ten,PTEN>.
微丝骨架滚动式循环的调节因子-Arp2/3 complex
A成r小p核G2蛋,/制3白等复造合F-物ac:ti存n 的在分于支细？点胞？.膜？的波动边缘,由于它与actin 在结构上的同源性,能促使actin Arp2/3 复合物的上游活化因子是Wiskott-Aldrich Syndrome Proteins <WASP>家族成员, 小G蛋白、PWAIPSP2、Cdc42可以结合到WASP上,解除其自身抑制而将其活化.
细胞迁移调控因子Rho与肿瘤转移
细胞迁移参 与组织 形成、 胚胎 发育、 炎症 反应、 伤 口愈合、 动脉粥样 硬化等多 种生理、 病理过程, 且贯 穿 于肿瘤转移的全 过程。细胞 迁移需 要胞外、 胞 内信 号 分子调控细 胞骨 架动 力装 置所 给予 的 驱动 力与 肌 动 蛋白细胞骨 架介 导的 粘附 所提 供的 锚 定力 之间 的 协 调运作。小分子 Rho 蛋 白是改变 细胞 骨架组 装, 调 控 细胞迁移进而参与肿瘤转移的关键因子。 1 小分子 G 蛋白 Rho 家族 在人类已发现 20 余种 Rho 家族成员, 分子量约 20 ~ 25 kD 。各成员之间有 50% 55% 的同 源性。多数 成 员可调控肌 动蛋白的组装 而被认为与 细胞迁移相 关, 其中 RhoA/ B, Rac1/ 2, Cdc42 在细胞迁移中的作用研 究 最为广泛。 Rho 蛋白为 GTP 酶, 能结合并水解鸟苷酸, 使其 在 活性型( GTP 结合) 与失活型( GDP 结合) 之间循环。 此 种循环由不同蛋白质调 控。鸟苷酸 交换因 子 GEFs 促 进 GDP 与 GTP 的交 换; GTP 酶 活 化蛋 白 GAPs 增 加 内 源性 GTP 水解率; 鸟苷酸分 离抑制 因子 GDI 阻 止 GDP 交换 为 GTP 。当 Rho 与 GTP 结合时, 能作用 于下游 效 应分子或靶蛋白, 从而诱发细胞反应。 2 Rho 蛋白与细胞迁移分子机制进展 细胞 迁 移为 细 胞 头 部伪 足 的 延伸、 新的粘附建 立、 细胞体尾部收缩的时空上交替过程。 2. 1 细胞头部伪足延伸 细 胞头部 扇形的 扁平 伪 足与纤细丝状 伪足的延伸 是细胞迁移 的起始步骤, 能 产生细 胞 前 进的 动 力。此 过 程 涉及 Arp2/ 3 复 合 体、 capping( 带帽 ) 蛋 白、 cofilin 调控 的 actin ( 肌 动 蛋白 ) 聚
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[收稿日期]20061015 [基金项目]教育部留学归国人员科研基金(编号:301170272)。
[作者简介]彭小春(1981),男,硕士,现主要研究方向为细胞骨架与肿瘤。
[通讯作者]魏蕾(1969),女,副教授,硕士生导师,研究方向为细胞骨架与肿瘤,E 2mail :leiweifr @hot mail 1com 。
Rho GTPases 与肿瘤生长和转移 彭小春 (长江大学医学院,湖北荆州434000) 魏 蕾 (武汉大学医学院,湖北武汉430071)[摘要]Rho GTPases 通过各种信号途径影响肿瘤细胞的恶性转型、肿瘤细胞无限增殖以及肿瘤血管生成,从而与肿瘤生长密切相关。
Rho GTPases 参与肿瘤细胞的移动,Rho GTPases 中Rac/Tiam1、Rho/Rock 、Rac/Cdc42/PA K 、IQ GA P 和Rho/N F κB 等信号通路在肿瘤侵袭和转移中起着重要作用。
[关键词]Rho GTPases ;肿瘤;生长;转移[中图分类号]R73237[文献标识码]A [文章编号]16731409(2006)04034004Rho GTPases 是Ras 超家族中小分子量G 蛋白的成员之一,主要包括Rho (RhoA ,RhoB ,RhoC ),Rac (Rac1,Rac2,Rac3,Rho G ),Cdc42(Cdc42H ,G25K ,Tc10),Rnd (Rnd1/Rho6,Rnd2/Rho7,Rnd3/Rho E ,RhoD ),TIF5个亚家族共10余种。
Rho GTPases 通过调节肌动蛋白相关蛋白和介导细胞骨架构建来参与肿瘤的恶性转型、生长、侵袭、转移等各个方面,因而在肿瘤病理生理过程中发挥重要的作用。
本文将就近十年来Rho GTPases 在肿瘤生长转移中的研究做一综述。
1 Rho GTPases 与肿瘤生长Rho GTPases 通过各种信号途径影响肿瘤细胞的恶性转型、肿瘤细胞无限增殖以及肿瘤血管生成,从而与肿瘤生长密切相关。
111 Rho GTPases 与肿瘤恶性转型肿瘤的生长离不开肿瘤细胞的恶性转型,研究发现在肿瘤细胞的恶性转型过程中,Rho GTPases及其下游信号通路RhoA/Stat5a 、Rho/SRF 和Rho/N F κB 发挥着重要作用。
在人上皮细胞中,RhoA 、Rac1、Cdc42和RhoC 是通过激活STA T 家族中的Stat5a 而不是Stat5b 起作用的[1]。
其中,RhoA 活化后通过J A K2酪氨酸激酶把信号传递给Stat5a ,使其分子中696位酪氨酸磷酸化,增强其转录活性;特别的是,RhoA 还能够通过使其分子中的726位丝氨酸和780位丝氨酸去磷酸化使转录活性增强,但其机理还不清楚。
Stat5a 的活化能促使上皮细胞向间质细胞转化并使RhoA 转化的Madine 2Darby canine kidney (MDC K )细胞移动能力增强。
另外,在Drosop hila 卵巢细胞迁移模型中还发现J A K 和Stat 蛋白是Drosop hila 卵巢边界细胞从非移动的上皮细胞向浸润表型细胞转化所必须的[2]。
Rho GTPases 的活化可以使SRF (serum response factor ,SRF )转录活性增加,SRF 的活性在肿瘤细胞表型转化过程中是必须的:Psichari 等[3]在小鼠皮肤癌多阶段发展模型中发现,从上皮到间质转化的肿瘤细胞中,SRF 的活性增强是依赖RhoA 的;Ding 等[4]发现SRF 在肿瘤平滑肌和间质干细胞转化中活性是增强的。
Rho GTPases 还可激活转录因子N F κB 。
N F κB (nuclear factor 2kappaB )是由Rel 蛋白家族中的成员以同源或异源二聚体形成的一组转录因子,是炎症反应和肿瘤发展过程中的重要信号分子。
Rho GT 2Pases 通过促进N F κB 磷酸化、p50/p50及p50/p65二聚体从胞浆转移到胞核使N F κB 转录活性增强。
除此之外,依赖RhoA 的Db 1和ROC K ,依赖Cdc 42的Ost 和依赖Rac 1的Vav 蛋白也能激活N F κB 。
・043・长江大学学报(自科版) 2006年12月第3卷第4期医学卷Journal of Yangtze U niversity (N at Sci Edit) Dec 12006,Vol 13No 14Medicine V在肿瘤的恶性变中N F κB 是通过激活COX2(环氧化酶2)而起其作用的:Benita 等发现在结肠癌细胞系中是通过RhoA/ROC K/N F κB/COX2途径实现的,这条通路也可能在前列腺癌和黑色素瘤的发生中起作用[5～7]。
此外,转录因子A TF2和M EF2A 的激活是RhoA 介导的小鼠成纤维细胞恶性转型所必须的,它通过激活c 2jun 基因的转录来实现的[8]。
同样,Rac1介导的成纤维细胞转型通过激活前癌基因c 2myc 来实现,但它的机制是通过PD GF 信号途径[9]。
112 Rho GTPases 与肿瘤细胞增殖Rho GTPases 通过Stat3而不是Stat1信号转导通路来控制基因转录进而促进肿瘤细胞非瞄定点依赖的生长。
其中,RhoA 不仅通过J A K2酪氨酸激酶导致Stat3酪氨酸磷酸化,而且通过J N K 通路来引起Stat3丝氨酸磷酸化进而活化Stat3,Stat3活化依赖RhoA 的效应区域和其效应蛋白ROC K 相结合。
此外,Rac1通过p382Stat3丝氨酸磷酸化或者N F κB 2IL 262Stat3酪氨酸磷酸化来引起Stat3转录活性增强:Turkson 等发现在成纤维细胞中Rac1促进Stat3丝氨酸磷酸化增强Stat3的转录活性,它是通过活化p38起作用的;另外报道Rac1还能通过促进机体IL 26的自分泌,进而促进Stat3酪氨酸磷酸化而使Stat3的转录活性增强[10]。
113 Rho GTPases 与肿瘤血管生成肿瘤的生长需要肿瘤血管的营养供应,目前Rho 蛋白与肿瘤血管生成的关系主要集中于以下两个方面:一是Rho 蛋白通过调节内皮细胞的运动来参与血管生成,此作用主要得益于Rho 蛋白对细胞骨架的重组作用。
其中,Cdc42调节丝状伪足,Rac1调节片状伪足,RhoA 参与膜皱褶和应力纤维的生成。
在血管生成过程中,三者相互协调,调控血管形成过程中不同的形态改变[11]。
二是Rho 蛋白通过调节肿瘤血管生成分子HIF21、V EGF 和P53的表达来促进肿瘤血管的生成。
H IF21是肿瘤生长过程中的一个重要调节因子,活化的HIF21可与缺氧反应元件(HREs )结合,促进许多血管生成相关基因如V EGF 、V EGFR 、F GF 、T GF 、COX2和NOS 的转录,从而促进肿瘤血管的生成,并且增强肿瘤细胞能量代谢,促进肿瘤的增殖和转移;V EGF 和P53也是肿瘤血管生成的重要分子。
研究发现负显性的Rho 家族蛋白分子RhoA 、Rac1和Cdc42在常氧和缺氧情况下可不同程度地抑制V EGF 的分泌,从而抑制肿瘤血管生成,但具体机制可能有所不同:负显性RhoA 主要是通过增强抑癌基因P53的表达而抑制V EGF 的表达;而负显性Rac1和Cdc42除增强P53的表达外,在缺氧情况下还可明显抑制H IF21α的蛋白表达,从而抑制V EGF 的转录,降低V EGF mRNA 表达水平,从双重途径来抑制V EGF 产生[12]。
另外,研究还发现Rho GTPases 和c 2Myc 在肿瘤血管生成中起重要作用,在人上皮来源的肿瘤中,发现RhoA 2ROC K/c 2Myc 信号路径可作用其下游的Ras 癌基因而抑制抗血管生成因子、Tsp 21(t hrom 2bospondin 21)的生成,而促进肿瘤血管的生成[13]。
2 Rho GTPases 与肿瘤侵袭转移细胞迁移与机体的多种生命活动密切相关,在胚胎期参与胚胎发育和组织形成,在机体发育成熟后还参与炎症反应、伤口愈合、免疫监视、动脉粥样硬化、肿瘤的转移等多种生理、病理过程。
研究发现Rho GTPases 参与肿瘤细胞的移动,进而在肿瘤的侵袭转移中发挥着重要作用。
211 Rho GTPases 与细胞移动肿瘤侵袭转移首要是肿瘤细胞的移动,而细胞迁移与MA P K 激酶、磷脂酶、丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶等多种胞内信号分子相关,Rho GTPases 途径是其上游最为重要的调控分子。
细胞移动过程中,Arp2/3复合体、capping (盖帽)蛋白以及cofilin 协调作用、调控的actin (肌动蛋白)聚合:其中,Arp2/3复合体促进已形成的actin 丝产生分支,最终诱使actin 丝网的形成;capping 蛋白给actin 丝的末端加帽,以阻止自发性actin 聚合;cofilin 驱动actin 丝解聚集。
研究发现Rho GTPases 通过三条不同的信号通路分别调控Arp2/3复合体、capping 蛋白、cofilin 参与细胞骨架调控。
Miki 等[14]报道Rac 与IRsp53(Insulin recepetor substrate of 53kDa )相互作用,进而通过其SH3区与WAV E 关联而激活Arp2/3复合体,最终促进actin 形成分支。
Cdc42活化后可与IRsp53的CRIB・143・第3卷第4期彭小春等:Rho GTPases 与肿瘤生长和转移 序列(cdc42/rac interactive binding motif )结合而促进Mena 蛋白与IRsp53的SH3区结合,最终导致丝状伪足的形成[15]。
除与Arp2/3复合体相作用外,Rac 还通过Pt dIns (4,5)P2(4,5二磷酸磷脂酰肌醇)与cap 2ping 蛋白结合来抑制capping 蛋白的加帽作用,进而促进actin 聚合[16]。
研究还证明骨架调节蛋白Me 2na/Vasp 可能通过WAV E 蛋白抑制capping 蛋白的加帽作用而促进actin 延长。
另外,Rac/Cdc42和Rho 还可分别通过其下游靶分子PA K (P21激活激酶)和ROC K (Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶,Rho associated coiled coil forming p rotein kinase )来失活L IM K ,进而磷酸化并失活cofilin ,最终抑制actin 丝的解聚[17]。
Rho/Rac/Cdc42正是通过促进actin 丝聚合与抑制actin 丝的解聚来诱使头部伪足的形成和延伸。