先天性遗传代谢缺陷病(IEM)诊治策略
遗传代谢病
遗传代谢病天津市中心妇产科医院新生儿科郑军一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inbornerror of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。
是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。
大多数为常染色体隐性遗传。
在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。
某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。
先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。
新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。
因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。
当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。
即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。
二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。
约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。
三、临床特点1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。
但大多数IEM孕期正常。
2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。
中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。
首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。
典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。
能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。
此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。
新生儿急性发病的先天性代谢缺陷性疾病
•
•
电解质测定。
生后
• 氨的水平。尽管测量氨的浓度对于诊断IEM是最为重要的 ，但这个测试很容易受到影响，导致氨水平假性升高。必 须严格遵守一些预防措施，以避免不正确的测试结果。 • a。试样必须在床边的冰上放置。 • b。及时处理样品是必须的。这要求立即转运到实验室并 及时分析样品。如果样品溶液要被存储，血液必须离心， 等离子体维持在-20℃下。如果没有严格遵守这些预防措 施，氨水平可能会假性升高达60-100 mcg/dL。通常新生 儿的氨水平可能高达80 mcg/dL。IEMs的氨水平通常达到 成千上万。如果结果是模棱两可的，且认为IEM的氮质血 症可能将是渐进的，必须重复测量。
Table 65-2 症状和体征提示代谢谢疾病的分类
• 高胆红素血症 • 半乳糖血症，遗传性果糖不耐受症，luo氨酸血症，à1-抗胰蛋白酶缺 乏，Crigler-Najjar综合征，胆红素代谢的其他异常 • 非免疫性水肿 • 高雪氏症，尼曼匹克病，GM1神经节苷脂贮积病，碳水化合物缺乏糖 蛋白综合征 • 心脏增大 • Ⅱ型糖原贮积病，脂肪酸氧化缺陷 • 巨舌 • GM1神经节苷脂贮积病， Ⅱ型糖原贮积病
表65-3 易与新生儿代谢性疾病混淆的疾病
• • • • • • • • 败血症（细菌或病毒） 窒息 胃肠道梗阻 肝衰竭，肝炎 中枢神经系统病变 持续肺动脉高压 心肌病 神经肌肉异常
诊断方法
产前
• 生化方法：检测羊水中的代谢产物，培养细胞进行酶的测 定，DNA分析检测突变 • 常规的诊断程序：绒毛膜绒毛取样，羊水穿刺 • 某些机构，分析母体循环中的胎儿细胞，植入前胎盘检测 • 某些病例可进行宫内治疗（控制PKU母亲的饮食，实验性
Table 65-2 症状和体征提示代谢谢疾病的分类
先天代谢病代谢危象的识别及其处理
先天性代谢疾病代谢危象-诊断
出现下列情况，特别是与前述症状同时存在 时，强烈提示 时，强烈提示IEM可能： 可能：
持续或反复呕吐 生长发育迟缓 呼吸暂停、呼吸减慢或呼吸窘迫 黄疸或肝脏肿大 嗜睡或昏迷（特别是反复出现） 家族中，特别是兄弟姐妹中有不明原因的新生 儿、婴幼儿死亡史；或有相似疾病患者 父母为近亲结婚
先天代谢病代谢危象的急诊识别和处理
首都医科大学附属北京儿童医院 高恒淼
病例1
女，4岁，2011-5-12，9:30就诊 因嗜睡1天就诊，呕吐1次，不发热 平素不喝奶，病前曾喝奶约200ml，未过保质期 查体：嗜睡，呼吸略显深大，脉搏有力、四肢稍凉， CRT 3s，心肺腹、神经系统无异常
病例1
血气：pH 7.24，BE -15.8mmol/L, Lac 3.4mmol/L, Glu 3.5mmol/L 血氨：89mmol/L 血常规、尿常规、血生化、毒物筛查：无明显异常 初步诊断：嗜睡呕吐待查：代酸；先天性代谢病？ 纠酸禁食后意识好转，继续补液后嗜睡消失 尿筛查和血串联质谱
先天性代谢疾病-代谢危象
Metabolic crisis is caused by Energy deprivation：low blood sugar Cellular Intoxication：build-up of toxic substances in the blood Mixture of the two Metabolic crises happen more often in people with Defects of glucose homeostasis (20) Defects of amino acids ( ) (10) Defects of fatty acid oxidation (20) Defects of or organic acids (20) Defects of Peroxisomes Others
儿童遗传代谢病的新诊疗方法与研究进展
1
精准医学的应用
随着精准医学的发展，基因测序和代谢 组学等技术在儿童遗传代谢病的诊疗中 发挥着越来越重要的作用。专家建议， 应进一步完善基因测序和代谢组学技术 ，提高诊断的准确性和治疗的针对性。
2
多学科协作的重要性
儿童遗传代谢病的诊疗涉及多个学科领 域，如儿科、遗传学、代谢病学等。专 家强调，应加强多学科之间的协作，形 成综合诊疗团队，为患者提供全面的诊 疗服务。
遗传代谢病分类
根据代谢产物的不同，可分为氨基酸代谢异常、有机酸代谢异常、脂肪酸氧化异常、尿素循环障碍、糖代谢异 常、金属代谢异常及维生素等营养物代谢异常。
发病原因及机制
基因突变
大多数遗传代谢病由单基因遗传 引起，包括常染色体隐性遗传、X 连锁隐性遗传等。基因突变导致 编码的酶、受体、载体等蛋白功 能缺陷。
生化代谢紊乱
由于基因突变导致的蛋白功能缺 陷，使得机体生化代谢紊乱，造 成中间或旁路代谢产物蓄积，或 终末代谢产物缺乏。
临床表现多样性
不同的遗传代谢病有不同的临床 表现，涉及多个系统和器官，如 神经系统、消化系统、免疫系统 、骨骼系统等。
临床表现与诊断依据
临床表现
遗传代谢病的临床表现多种多样，包括生长发育迟缓、智力低下、运动障碍、肝脾肿大、皮疹、黄疸 等。部分患者在新生儿期即出现症状，如低血糖、酸中毒等。
3
关注患者生活质量
在治疗过程中，除了关注疾病的控制， 还应关注患者的生活质量。专家建议， 应加强对患者心理、营养等方面的关注 ，提高患者的生活质量。
临床医生在使用新诊疗技术过程中的经验分享
早期筛查和诊断
临床医生普遍认为，早期筛查和诊断对于儿童遗传代谢病的治疗至关重要。通过使用先进的基因测序和代谢组学技术 ，能够在早期发现疾病迹象，为后续治疗争取更多时间。
最新 先天性遗传代谢病的检测方法研究综述-精品
先天性遗传代谢病的检测方法研究综述正常组织灌注情况下，持续的代谢性酸中毒提示存在潜在的有机酸酸中毒，以下是小编为大家整理推荐的一篇探究先天性遗传代谢病检测方法的，欢迎阅读查看。
前言随着产科和围产的飞速发展，近年来大量病情危重和疑难的新生患儿存活下来，这部分患儿的病因几乎都与某种先天性遗传代谢病相关，又称为先天性代谢异常(inbornerrorsofetabolism，IEM)，据报道IEM群体患病率高达1/100或以上[1，2]，所占比例也逐年升高。
IEM由于基因突变导致机体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常的总称。
由于代谢异常引起脑神经系统中毒性损伤、体内必需的生化物质缺乏性代谢障碍、能量缺失等可导致智力低下和生长发育迟缓，脑损伤脑瘫和脑功能障碍，新生儿和小儿多器官功能障碍或衰竭等急重症。
大多为单基因病，属常染色体隐性遗传[3]。
IEM单一病种发病率较低，每种疾病均属少见病或罕见病，但病种繁多，综合患病率并不低。
近几十年来，随着人们对该病认识的加深以及各种实验分析技术的发展，使IEM的诊断率明显上升，目前已达1000余种[4]。
现就先天性代谢异常诊断方法的研究进展做一综述。
1、IEM的种类和临床表现IEM种类繁多，根据累及的生化物质，可分为(1)糖代谢缺陷:包括半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。
(2)氨基酸代谢缺陷:包括苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿症、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。
(3)脂类代谢缺陷:如肾上腺脑白质营养不良、神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。
(4)金属代谢病:如肝豆状核变性(Wilton病)和Menkes病等[5]。
由于酶活性减低的程度不同，IEM临床表现相差很大，且缺乏特异性，常因发病年龄、临床严重程度以及遗传方式的不同而存在不同亚型，临床诊断极为困难，但亦有一些共同特点[6，7]:(1)常与特定食物种类及量有关，甚至自动拒绝某类食物。
遗传代谢病的实验室检查(全文)
遗传代谢病的实验室检查（全文）摘要遗传代谢病是由于基因变异导致机体生化代谢紊乱，引起一系列临床症状的一组疾病。
多数遗传代谢病临床上缺乏特异性症状和体征，实验室检查是其诊断的重要依据。
本文简要介绍了遗传代谢病实验室检查思路，包括检查步骤、检查方法与指征、检查注意事项等，以加强儿科医师对遗传代谢病的认识。
遗传代谢病（inherited metabolic disorders，IMD），也称先天性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism，IEM），是指由于基因变异引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，导致中间或旁路代谢产物蓄积或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组疾病。
IEM虽单一病种发生率较低，但总体发病率高达1/5 000~1/1 400。
IEM通常累及多系统多器官，可表现为神经系统损伤、消化系统症状、代谢紊乱、器官功能障碍等。
IEM可分为氨基酸病、有机酸血症、过氧化酶体病、溶酶体病等。
按异常代谢物的分子大小，IEM可分为小分子病（如氨基酸病、有机酸代谢异常）和细胞器病（如溶酶体病、过氧化物酶体病等）。
细胞器病常有特殊面容、骨骼畸形或特征性病理学改变，相对容易识别。
但小分子IEM种类繁多，临床表现复杂多样、轻重不等，临床诊断较为困难，需依靠各项辅助检查，应首先利用常规实验室检查进行初步评估，然后对可疑患儿进行IEM相关的生化及影像学检查，继而通过基因检测明确患儿的致病基因并进行遗传咨询。
一、小分子IEM的实验室检查（一）常规实验室检查小分子IEM常表现为代谢性酸中毒、高血氨、低血糖及酮症等代谢紊乱。
通过血气分析、阴离子间隙、血乳酸、血丙酮酸、血糖、酮体、血氨等常规实验室检查可对病情进行评估。
1. 血气分析：血气分析可反映体内酸碱平衡状况，多种小分子IEM 均可表现为代谢性酸中毒。
儿童代谢性酸中毒多可见于感染、缺氧、重度脱水、饥饿或中毒等，但以下情况高度提示IEM的可能：酸中毒伴高乳酸血症和阴离子间隙（anion gap，AG）升高；严重的酸中毒；常规治疗难以纠正的代谢性酸中毒；正常组织灌注下持续的代谢性酸中毒。
遗传学指导儿童遗传性代谢病筛查与治疗
遗传学指导儿童遗传性代谢病筛查与治疗遗传性代谢病是一类由基因突变引起的疾病，它们通常在儿童时期发作，对患者的生长发育和生活质量造成严重影响。
遗传学作为研究遗传规律和遗传疾病的学科，在儿童遗传性代谢病的筛查和治疗中起着重要的指导作用。
本文将介绍遗传学在儿童遗传性代谢病筛查与治疗中的应用。
一、遗传性代谢病的筛查遗传性代谢病的筛查是指通过检测新生儿或儿童的生物样本，早期发现潜在的遗传性代谢病，以便及时采取干预措施。
常用的筛查方法包括新生儿听力筛查、新生儿甲状腺功能筛查和新生儿遗传代谢病筛查。
1. 新生儿听力筛查新生儿听力筛查是通过对新生儿进行听力测试，早期发现听力障碍，包括遗传性听力障碍。
遗传性听力障碍是由基因突变引起的，及早发现并进行干预可以帮助患儿尽早获得适当的听力康复治疗。
2. 新生儿甲状腺功能筛查新生儿甲状腺功能筛查是通过检测新生儿的甲状腺激素水平，早期发现甲状腺功能异常，包括遗传性甲状腺功能异常。
遗传性甲状腺功能异常是由基因突变引起的，及早发现并进行干预可以帮助患儿获得适当的甲状腺替代治疗。
3. 新生儿遗传代谢病筛查新生儿遗传代谢病筛查是通过检测新生儿的血液或尿液中的代谢产物，早期发现遗传性代谢病。
遗传性代谢病是由基因突变引起的，及早发现并进行干预可以帮助患儿获得适当的代谢调节治疗。
二、遗传性代谢病的治疗遗传性代谢病的治疗是指通过药物治疗、饮食调节和基因治疗等手段，减轻或消除患儿的症状，改善其生活质量。
常见的治疗方法包括酶替代治疗、饮食调节和基因治疗。
1. 酶替代治疗酶替代治疗是指通过给予患儿缺乏的酶，补充其体内缺乏的酶活性，以减轻或消除代谢异常引起的症状。
例如，对于苯丙酮尿症患儿，可以通过给予苯丙酮酸羟化酶来降低苯丙酮酸的水平，从而减轻症状。
2. 饮食调节饮食调节是指通过调整患儿的饮食结构和摄入量，减少或避免摄入对患儿有害的物质，以减轻或消除代谢异常引起的症状。
例如，对于乳糖不耐症患儿，可以通过限制乳糖的摄入来减少腹泻和腹痛等症状。
先天性遗传代谢病治疗及护理
清学筛查、超声检
查、基因检测等
筛查时间：一般在 3 怀孕16-20周进行
筛查结果解读：根
4
据筛查结果，判断
胎儿是否患有遗传
代谢病风险
预防措施：根据筛
5
查结果，采取相应
的预防措施，如终
止妊娠、进行胎儿
治疗等
新生儿筛查
目的：早期发现和治疗先天 性遗传代谢病
筛查方法：血液检查、尿液 检查、基因检测等
筛查时间：出生后24-72 小时内
筛查对象：所有新生儿
筛查结果：阳性结果需要进 行进一步诊断和治疗
预防措施：加强孕期保健， 避免接触有害物质，合理饮 食，保持良好的生活习惯等。
谢谢
04
心理护理：关注 患者的心理状况， 提供心理支持和 疏导，帮助患者 建立信心，积极 配合治疗
心理护理
建立良好的护患 关系：与患者建 立信任关系，倾 听他们的感受和
需求
提供心理支持： 鼓励患者积极面 对疾病，提供心
理支持和安慰
帮助患者适应疾 病：帮助患者了 解疾病，提供疾 病相关知识和治
疗方案
提供心理辅导： 针对患者的心理 问题，提供心理
定期监测患 者身体状况， 及时就医
定期与医生 沟通，了解 病情变化
合理饮食， 保证营养均 衡
学习相关护 理知识，提 高护理水平
医院护理
01
入院评估：了 解患者的病情、 家族史、生活 习惯等
02
饮食护理：根 据患者的代谢 异常情况，制 定合理的饮食 计划
03
药物护理：根 据医生的处方， 正确使用药物， 并观察药物疗 效和不良反应
03
手术风险：手术风险较高，需要 充分评估患者的身体状况和手术 风险
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Metabolites (decreased)
Theoretical consequences of an enzyme deficiency.
3/31 IEM概述
PROTEIN
AMINO ACIDS
GLYCOGEN
FAT
FRUCTOSE GALACTOSE
AMMONIA
ORGANIC ACIDS
越来越多的疾病成为可治可防的疾病。
6/31 不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术
诊断技术 方法
细胞遗传学 染色体分析
荧光原位杂交 分子生物学 基因分析
生化分析
氨基酸分析 酯酰肉碱谱分析
疾病举例
唐氏综合症 Tnrner综合征 Prader-Willi综合征 遗传性肾病 脊肌萎缩症 苯丙酮尿症 原发性肉碱缺乏症
1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸 →苯乙 酸→苯丙酮酸的代谢通路。
1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症” 的历史。
1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗 传病筛查。
1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。
儿； 出生缺陷率是5.6% 出身缺陷约有100万/年。
霍金——渐冻人；
犹太人黑朦痴呆综合征；
林肯——马凡综合征；
一般四周岁之前死亡；
维多利亚女王——血友病； 广泛的婚前、孕前筛查；
梵高——卟啉病；
2000年北美犹太人发病率
……
降低了90%
2003 年 全 美 诊 断 出 10 例
等； 溶酶体病：如脂质沉积症、粘多糖病、糖原累积病等； 过氧化物酶体病：如肾上腺脑白质营养不良、Zellweger病等； 线粒体病：如线粒体脑肌病、高乳酸血症等； 金属代谢病：如肝豆状核变性、Menkes病等； 嘌呤代谢病：如Lesch-Nyhan综合征； 其他：如内分泌、胆红素、红细胞代谢异常等。
防治对策
产前诊断 干预
能
早期训练
能
激素替代
能
饮食与生活管理
能
药物治疗
能
生活管理
能
饮食与药物
能
左卡尼汀
尿液有机酸分析 酶学测定
甲基丙二酸尿症
戈谢氏病 粘多糖病
线粒体病
能
饮食与药物
能
酶替代治疗
部分可能 饮食与药物
7/31 IEM误区
几种错误的观念
罕见病不罕见
没有人基因完美
罕见病可被消减
单一病种的发病率低； 累计发病率高； 2015年中国1687万新生
TSD，没有一例是犹太人
Kyriakie Sarafoglou, MD.Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism[M].Omaha of USA:The McGraw-Hill Companies, Inc.2007-04
8/31 IEM概述
先天性遗传代谢缺陷病（IEM）诊治策略
广州市妇女儿童医疗中心 遗传与内分泌科 黄新疆
目录 Contents
IEM概述
总结
IEM分类及临床表现
临床实例
IEM识别及诊治思路
1/31 IEM概念
先天性代谢缺陷病（Inborn Error of Me体缺陷，从而导致机体生化 代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起 一些列临床症状的一组疾病。
江剑辉.新生儿地中海贫血筛查[R].广州：2012年全国第八届新生儿遗传代谢病筛查技术和管理新进展学习班.2012-12-07
9/31 IEM分类
糖代谢病：如半乳糖血症、糖尿病、果糖不耐受、先天性乳酸酸中毒、G6PD等； 氨基酸病：如PKU、枫糖尿病、同型半胱氨酸尿症、色氨酸转运异常等； 尿素循环障碍病：如各型先天性高氨血症； 有机酸尿症：如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、多重脱羧酶缺乏、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏
5/31 IEM特点
病种多，病因复杂，表型复杂。 可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见。 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、
肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一。 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，
胡美亚 江载芳.诸福棠实用儿科学[M].北京：北京汇林印务有限公司.2014-05:2118
1904年Garrod首次提出IEM概念； 迄今发现的IEM已有600余种； 多为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传、X或Y连锁伴性
遗传和线粒体遗传。
罗小平等.遗传代谢性疾病的临床诊治进展[J].中国新生儿科杂志.2006,21Vol(4),249-251
2/31 IEM概述
Substrate (increased)
江剑辉等对广东9种常见的先天性代谢缺陷病进行新生儿筛查发病率高达17.89%。
α地中海贫血； β地中海贫血； 6-磷酸葡萄糖酶缺乏症（G6PD，又称蚕豆病）； 听力障碍； 先天性甲状腺功能低下； 先天性肾上腺皮质增生症； 苯丙酮尿症（PKU）； 半乳酸血症； MS-MS(串联质谱)筛查
GLUCOSE PYRUVATE
UREA CYCLE
ACETYL CoA
FREE FATTY ACIDS LACTATE
UREA
KREBS CYCLE
KETONES
NADH
ATP
An integrated view of the metabolic pathways
4/31 IEM筛查历史回顾
1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。患者尿液放置后呈铁锈色， 鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。
defective enzyme
Co-factor A
action
Co-factor B
Product (decreased)
Metabolites (increased)
other enzymes
EFFECT ON OTHER METABOLIC ACTIVITY e.g., activation, inhibition, competition