环孢素与他克莫司对比分解
他克莫司替代环孢素治疗再生障碍性贫血PPT课件
H-W. Xin et al，Br J Clin Pharmacol 2007，64 :4 469–475
他克莫司与药物的相互作用
H-W. Xin et al，Br J Clin Pharmacol 2007，64 :4 469–475
几点思考
为单臂研究，未采取随机前瞻性研究 样本量小，对疗效及副反应的评价可能不客观 他克莫司免疫抑制强度强于环孢素， 治疗后感染风险？ 治疗后PNH克隆？ 他克莫司有效血药浓度的范围
THANK
YOUBiblioteka SUCCESS2019/4/15
五脂胶囊，一种肝脏保护剂，主要成分为五味子甲素提取物（SchE），对肝
微粒体细胞色素P450 3A有明显抑制作用
他克莫司与药物的相互作用
12名健康受试者 D1 口服单次剂量他克莫司（2mg）前、0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、 3h、4h、6h、8h、12h、24h抽血测试药物浓度 D2-14 D15 SchE 3粒BID 重复D1过程
钙调神经磷酸酶
亲环素（嗜环蛋白A）
FKBP FK506结合蛋白 NF-AT 活化T细胞核因子蛋白
IL-2转录
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
研究方法 16例SAA患者，骨髓通过免疫磁珠分选CD8+HLA-DR+T细胞 分别加入不同浓度IL-2和他克莫司，培养细胞增殖 分别加入IL-2、他克莫司、环孢素，并设对照组，培养并活化后测定T 细胞内TNF-β表达水平
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
他克莫司治疗AA的临床实践
试验方法
他克莫司和环孢素A在尸肾移植中应用的对比研究
他克莫司是继环孢素 ! （ /0! ） 之后应用于临床器 ［"］ 官移植的新型免疫抑制药物。体外研究表明 ， 他克 莫司的免疫抑制活性比 /0! 强 ") 到 ")) 倍。 ".’. 年 国外开始将他克莫司应用于临床器官移植， 并取得了 ［,］ ， 引起了人们的日益重视。国内应用他 良好的效果 克莫司的时间较短， 对其应用的临床经验尚需进一步 积累。我们于 "... 年 1 月 2 ,))) 年 ") 月对 ""# 例尸 肾移植患者进行了他克莫司和 /0! 的临床应用对比 观察， 以便为临床肾移植合理选择免疫抑制剂提供参 考。 ! 资料与方法 男 .+ 例， 女 ,$ 例， 年龄 " % " 一般资料 ""# 例患者， 慢性肾 "# 2 1, 岁。原发病为慢性肾小球肾炎 .’ 例， 盂肾炎 * 例， 糖尿病肾病 $ 例， 双侧多囊肾 $ 例， 34! 肾 病 + 例， 双侧尿路结石 , 例， 狼疮性肾病 " 例。所有病 人均为首次接受肾移植， 供受者全部为 !56 血型相 合， 组织相容性抗原配型均为半相合以上； 术前淋巴细 阴性； 移植肾的热缺血和冷缺血时间 胞毒试验 （/7/ ） 均差异无显著性； 供受者肝功能全部正常， 但有 "$ 例 患者 850!4 阳性； 供受者检查巨细胞病毒 （ /9:） 抗原 均为阴性。 术后持续应用他克莫司， " % , 病例分组 （ "）! 组： 其中男 +$ 例， 女 "" 例， 年龄 ,1 2 1, 岁， 平均 共 $* 例， （,）5 组： 术后持续应用 /0!， 共 ** 例， 其中 $" % , 岁。 男 $* 例， 女 ") 例， 年龄 "# 2 *# 岁， 平均 +. % 1 岁。两 组患者采用随机分组， 两组患者间性别、 年龄、 术前及 术中等情况均具有可比性。 （ +）/ 组： 术后开始应用 ， 出现顽固性急性排斥反应后将 /0! /0! 转换为他克
环孢素与他克莫司对比课件
06
环孢素与他克莫司的未 来研究方向与展望
新药研发与临床试验进展
针对不同适应症的环孢素 和他克莫司新药研发
针对免疫系统相关疾病，如红斑狼疮、类风 湿性关节炎等，开展新药研发和临床试验， 以寻找更有效、副作用更小的药物。
新型给药方式的研究
研究环孢素和他克莫司的新型给药方式，如 口服、吸入、透皮等，以提高药物的生物利
案。
注意事项与特殊人群用药
肝功能不全者慎用
对于肝功能不全的患者，使用环孢素 和他克莫司时应谨慎，并定期监测肝 功能。
肾功能不全者慎用
对于肾功能不全的患者，使用环孢素 和他克莫司时应谨慎，并定期监测肾 功能。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇及哺乳期妇女在使用环孢素和他 克莫司时应权衡利弊，并严格遵循医 生的建议。
他克莫司
作用机制与环孢素相似，也是抑制T淋巴细胞活性。它主要作用于T细胞和B细胞 ，阻止其增殖和活化。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
适用人群与适应症
环孢素
适用于预防和治疗器官移植排斥反应，以及治疗某些自身免 疫性疾病，如银屑病、狼疮等。
他克莫司
同样适用于预防和治疗器官移植排斥反应，特别是对于肝脏 和肾脏移植患者。此外，它还用于治疗某些自身免疫性疾病 ，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。
02
环孢素与他克莫司的药 代动力学
吸收与分布
环孢素
口服吸收不完全，生物利用度约 为30%，食物可增加其吸收。分 布广泛，主要分布于血液、肝脏 和肾脏。
他克莫司
口服吸收迅速，生物利用度接近 100%，食物不影响其吸收。分布 广泛，主要分布于血液、肝脏和 肾脏。
代谢与排泄
环孢素
主要在肝脏代谢，代谢产物由肾脏排 泄。排泄缓慢，半衰期约为12小时 。
环孢素A和他克莫司对肾移植受者外周血淋巴细胞活性影响的比较
著较低 。将术前淋 巴细胞的体外药敏试验与术后治疗性 Ｔ Ｍ 合理结合 ， Ｄ 是改进个体化免疫抑制方案 的举措 之一 。 ［ 关键词 】 环孢 素 Ａ； 他克莫 司 ； 肾移植 ； 外周 血单 核细胞 ； 二苯 基 四氮唑溴盐 （ ｒ ＭＹ ）
Ｃｏ ｐ ｒｓ ｎ ｏ ｍ ｍ ｕｎ ｓ ｐｒ ｓｉ ｅ ｅ ｃ ｃ ｆｃ ｃｏ ｐｏ ｉ ａ ｄ ｔ ｃ ｏｉ ｕｓｏ ｍ ａ ｉｏ ｆｉ ｏ ｕｐ ｅ ｓｖ ｆ ａ ｙ ｏ ｙ ｌ ｓ ｒｎｅ Ａ ｎ ａ ｒ ｌｍ ｎ ｉ
ｐｒ ｎ ｒｇｓｎｉｖ ｙｉ ｒｎ ａｓｌ ｔｅｉｉ ｔ Ｒ Ｒ ）ｂ ｐ ｌｉｇＭＩ ｓａ ｅｓｒ ｐｒ ｈｒ ｕｌａ ｃｉ’ｒｎｆ ｍ — ｅｓ ａ ｄｕ ｓｉｔ ｅａ ｔ ｎｐａ ｃｐ ｎｓ（ Ｔ ｓ ｙａｐｙ ｒ ｓｙｔ ｍ ａｕｅ ｅ ｐｅａ ｎ ｃｅｒ ｅ ｓｔ ｓ ｒ ａ ｏｌ ｅ ｔｉ ｎ ｌ ｒ ｎｒ ｅ ｎ ］ａ ｏ ｉ ｌ ｌ ａ ｏ
他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析
他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析再生障碍性贫血是一种由于骨髓干细胞功能障碍引起的贫血、白细胞减少和血小板减少的疾病。
环孢素A是一种常用的免疫抑制剂，用于再生障碍性贫血的治疗。
有些患者对环孢素A存在不耐受情况，这就需要寻找替代治疗方案。
本文将对使用他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析进行探讨。
再生障碍性贫血是一种骨髓干细胞受损导致的疾病，表现为贫血、白细胞减少和血小板减少。
环孢素A是一种免疫抑制剂，通过抑制T淋巴细胞活化和增殖，从而减少免疫功能异常导致的骨髓干细胞损害。
环孢素A被广泛应用于再生障碍性贫血的治疗中。
有些患者对环孢素A存在不耐受情况。
不耐受可能表现为肝肾功能异常、感染风险增加、细胞毒性增加等。
对于这部分患者，需要寻找替代治疗方案，以达到有效的治疗效果并减少不良反应的发生。
他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，与环孢素A相比，他克莫司具有更强的选择性、更低的细胞毒性和更小的药物相互作用，因此被认为是一种潜在的环孢素A替代治疗药物。
针对他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的再生障碍性贫血患者，我们进行了一项临床分析，旨在评估他克莫司的疗效和安全性，为临床实践提供参考依据。
本研究纳入了25例环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者，其中男性13例，女性12例，年龄范围18-65岁。
所有患者均停用环孢素A治疗，并开始使用他克莫司替代治疗。
疗程为连续6个月，首月剂量为0.6mg/kg，分2次口服。
治疗期间定期复查患者的血常规、肝肾功能等指标，并记录不良反应的发生情况。
治疗结束后对比患者的临床疗效，包括贫血、白细胞减少和血小板减少的改善情况，以及不良反应的发生情况。
研究结果显示，在他克莫司替代治疗后，21例患者的贫血得到了明显改善，血红蛋白水平显著升高；23例患者的白细胞减少得到了改善，白细胞计数明显增加；18例患者的血小板减少得到了改善，血小板计数明显增加。
他克莫司和环孢素A对大鼠升血糖作用的比较
【 要】 目的 比较他 克莫司和环孢 素 Ａ对大 鼠糖代谢的影响并 探讨 其机 。方法 摘
ｌ ０只， 均经 胃管灌注 给药 ， ５个 月。对 照组 ： 共 给予蒸馏水 １ｍ／ ｋ ｄ ， ｌ（ ｇ・ ） 环孢素 Ａ组 ： 给予环孢素 Ａ２ ｇ （ ｇ・ ） 他 克莫 ５ｍ ／ ｋ ｄ ， 司组 ： 给予他克莫司 ２ｍ ／ ｋ ｄ 。测定给药后第 ５个月的空腹血糖 、 ｇ （ ｇ・ ） 空腹胰 岛素水平 ， 并计算 胰岛素抵抗 指数 和胰 岛素 敏 感指数 。结果 与对照组相 比， 给药 ５个月后环孢 素 Ａ组和他克莫 司组 空腹 血糖 均显著升高 （ Ｐ＜０ ０ ） 胰 岛素抵抗指 数均 ．５ ， 治疗剂量 的他克莫 司和环孢素 Ａ均可 以导 显 著增加 （ ００ ） 胰 岛素敏 感 指数 均显 著 降低 （ Ｐ＜ ．５ ， Ｐ＜０ ０ ） ．５ 。与环孢 素 Ａ组相 比 ， 克 莫 司组空 腹 血糖水 平更 高 （ 他 Ｐ＜ ０ ０ ）胰 岛素抵抗指数更高 （ ０ ０ ） 胰 岛素敏感指数更低 （ ０ ０ ） ．５ 、 Ｐ＜ ．５ ， Ｐ＜ ．５ 。结论
７ ７６
医学
２１ ０２年 ９月 第 ２ ３卷
第 ９期
Ｍｅ ｈｎＰ Ｐ ｄＪＣ ｉ Ａ Ｆ
，
Ｖｏ ３， Ｓ ｐｅ ） ｒ ２ １ ｌ ２ Ｎｎ ９， ｅ ｔ ｍ｝ ． ０ ２ ｅ
他 克 莫 司 和环 孢 素 Ａ对 大 鼠升 血糖 作 用 的 比较
安 军 ， 徐 春 牛 玉坚。 王 宏宇 ， 雅 芹 ， ， 滕
于环 孢 素 Ａ 。
致大 鼠血糖水平 的升高 ， 克莫 司升高血糖作用强 于环孢素 Ａ， 他 在增强胰 岛素抵抗 和减少胰 岛素释放方面他 克莫司 的作用 强
他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析
他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析再生障碍性贫血是一种由于骨髓造血功能受损导致的全血细胞减少的疾病。
环孢素A 是一种常用的免疫抑制剂，用于治疗再生障碍性贫血和其他自身免疫性疾病。
部分患者对环孢素A存在不耐受的情况，这就需要寻找替代治疗方案。
他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，已经在临床上用于治疗再生障碍性贫血。
本文将对他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血进行临床分析，以期为临床实践提供参考。
再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种少见但严重的造血系统疾病，其特点是骨髓造血功能受损，导致全血细胞数量减少。
环孢素A是一种强效的免疫抑制剂，被广泛应用于再生障碍性贫血的治疗。
有部分患者对环孢素A存在不耐受的情况，如无法达到预期疗效、药物副作用过大等。
基于此，研究人员开始寻找替代治疗方案。
他克莫司（tacrolimus）是一种新型的免疫抑制剂，与环孢素A同属于钙调素酶抑制剂。
相比环孢素A，他克莫司有更高的免疫抑制活性和更少的不良作用。
在临床上，他克莫司已被广泛用于器官移植排斥反应的预防和治疗，同时也逐渐应用于再生障碍性贫血的治疗。
需要评估患者的病情和治疗需求。
针对环孢素A不耐受的患者，需要充分了解其疾病情况、过往治疗经历以及目前的临床表现，同时评估其对替代治疗的需求。
对于非重型再生障碍性贫血患者，尤其是那些对环孢素A存在不耐受情况的患者，需要慎重考虑是否需要替代治疗以及选择何种替代治疗方案。
需要确定替代治疗的适用性和安全性。
在确定使用他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血之前，需要对他克莫司的适用性和安全性进行评估。
这包括确定患者是否存在对他克莫司的禁忌症，如肝肾功能损伤、严重感染等；同时需要评估他克莫司在患者身上的药代动力学、药效学和安全性。
接着，需要明确替代治疗的疗效和预期效果。
在临床实践中，替代治疗最终的目的是改善患者的临床症状、提高生活质量和预防疾病进展。
环孢素A和他克莫司血药浓度检测方法比较分析
环孢素A和他克莫司血药浓度检测方法比较分析41 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.9·实验研究·进行药物监测有助于指导临床用药，制定更具针对性的治疗方案，能够有效减少患者用药后的不良反应，也能够有效提高临床用药水平。
有研究发现，进行血药浓度监测，其监测结果的准确性直接影响到患者的最终用药方案以及临床治疗质量[1]。
环孢素A与他克莫司属于临床常用药物，均为免疫抑制剂，主要在患者器官移植术后应用，用于抗排斥反应及某些免疫性疾病治疗[2]。
这两种药物的治疗范围比较窄，但具有较强的毒副作用，个体之间具有明显差异。
因此，进行血药浓度监测，确保血药浓度的监测结果，合理调整用药方案，直接影响患者的最终治疗结果[3]。
本研究通过OCV与RCVK检测结果比较分荧光偏振免疫分析法检测析环孢素A和微粒子酶免分析法检测他克莫司血药浓度检测方法，为临床应用提供帮助。
1 资料与方法1.1 一般资料进行环孢素A和他克莫司血药浓度检测，选取患者的50份血样进行血药浓度检测，进行相关试验。
1.2 方法1.2.1 质控、样本处理环孢素A：分别选用质控、全血血样各150 μl。
先后加入50 μl细胞裂解液与300 μl沉淀液，在涡旋后，进行离心分离，取300 μl上清液，进行荧光偏振免疫分析法检测。
他克莫司：分别选用质控、全血血样各150 μl。
加入150 μl沉淀液。
在涡旋后，进行离心分离，取150 μl上清液，进行微粒子酶免分析法检测。
1.2.2 OCV（最佳条件下变异）在进行测定之前，首先对荧光偏振免疫分析法、微粒子酶免分析法分别进行温度、光路以及吸量矫正，使用全新的标线与试剂盒制定更符合标准的曲线，并从新的质控盒中选用低（环孢素A：150.00ng/ml；他克莫司：5 ng/ml）、中（环孢素A：400.00 ng/ml；他克莫司：11 ng/ml）、高（环孢素A：800.00 ng/ml；他克莫司：22 ng/ml）三种浓度的质控。
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IL-10在狼疮性肾炎中的作用
*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多; *SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高; *动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE; *NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。
TGF-β在肾脏纤维化中的作用
*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白） *TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI) 抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。 *TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。 *TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌 成纤维细胞。
环孢素在血液中的分布
血浆中游离的 环孢素 3.3-4.7%
淋巴细胞 4-9%
粒细胞 5-12%
29.7%-42.3% 血浆中与脂蛋白结合
红细胞 41%-58% %
他克莫司在血液中的分布
HDL LDL VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
血浆蛋白
白细胞
红细胞 85~95%
分布对他克莫司不良反应的影响 • 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应
他克莫斯 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。
*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。
循证医学证据
他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX
纳入研究的质量等级均较高
药物代谢动力学
药代动力学—吸收
CD4
CD4
CD8
CD8 补体激活
肾
脏
体液免疫
免疫反应的激活和扩增 细胞免疫
Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317
他克莫司是从链霉菌属(筑波 链霉菌)分离出来的一种大 环内酯类免疫抑制剂。
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
环孢素作用机制
抗原提呈细胞 供体 HLA IL-2
IL-1
T辅助细胞 CD4
IL-2
IL-4,5,6
•
IL-4,5,6受体 B 细胞
IL-2受体
T辅助细胞 CD4
30％，可随治疗时间的延长和药物 剂量的增加而增加。 • 口服后达峰时间约为 2.5h。
由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹 服用，最好饭后吃。
分布
CsA 在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞； 在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。 他克莫司 在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1; 在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）; 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高
• 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少 、白细胞增多、红细胞分析异常； 神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常 和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经 系统失调 。
检测指标异常对血药浓度的影响
代谢
CsA
主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。
消除半衰期为10～27小时左右 他克莫司 主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。
半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。
成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h
IL-2受体 T辅助细胞 CD8 B 细胞 B 细胞
环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介 导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免 疫反应的诱导期，即抗原识别和克 隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依 赖性抗原的体液免疫有较高的选择 性抑制作用。
1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖 3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞 表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞 活性
他克莫司的免疫作用机制
T细胞 离子 通道 信号 T细胞受体 细胞外 细胞内
他克莫司免疫作用机制：
FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平，
脱磷酸作用
抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
细胞核
IL-2基因
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
环孢素与他克莫司的区别
药学部 临床药学
内容提要
• 药理学 • 药作用
环孢素A （cyclosporin A，CsA）
他克莫司/FK506 （tacrolimus）
环孢菌素是从土壤中分离出来 的真菌(多孢木霉菌)分泌的 11个氨基酸组成的环形肽。
Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297
CsA
免疫抑制作用： 抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用 对TGF的作用: 提高TGF 抑制TGF受体
FK
＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋
＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋ -
他克莫司
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时
CsA
吸收速率和程度最大，高脂饮食 降低其生物利用度，但胆汁不会 影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用度：儿童7-55%； 成人732%；平均口服生物利用度20-25% 服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
• 脂溶性，其口服生物利用度约为
＋ -
＋
IL-10免疫增强作用
*活化IL-2非依赖性T细胞的活性; *提高B细胞的功能,使抗体产生增加;
*增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。
IL-10在急性排异反应中的作用
*急性排异肾组织中IL-10表达增加。 *给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。