肿瘤生物治疗

因导入免疫活性细胞，增强其抗肿瘤的作用，并且通过该效
应细胞将细胞因子基因带到靶细胞部位，提高局部细胞因子 的浓度。
2.肿瘤自杀基因：肿瘤自杀基因是将哺乳动物细胞所缺 乏的药物酶基因导入肿瘤细胞，其表达产物能使无毒
的药物前体转化为细胞毒药物，或提高肿瘤细胞对化
疗药物的敏感性，进而灭杀肿瘤。目前应用较多的自 杀基因有单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）基因，胞 嘧啶脱氧酶（CD）基因，水痘-带状疱疹病毒胸苷激酶 （VZV-TK）基因，细胞毒性P450基因等，
5.反义基因治疗：反义基因治疗是指应用反义核酸与靶细
胞内的核酸互相作用，在转录或翻译水平抑制或封闭癌基
因的表达，阻断肿瘤细胞异常信号的传导，使癌细胞进入 正常分化或引起凋亡，而不影响其它的正常功能。利用反 义技术设计出与有害基因、不变基因、非正常表达基因及 其mRNA互补的反义核酸，封闭这些基因或使之不能表达。
树突状细胞：1868年Langerhans描述了皮肤的树突状细
胞，呈星状多形性。其功能于1973年首先被Steinman和 Cohn所阐述，被认为是具有抗原提呈和启动T细胞活化的 微量细胞亚群。虽然数量少，仅占外周血白细胞总数的1%， 但在体内分布广（除角膜、心、脑外），发挥捕捉抗原的 功能。机体的抗肿瘤免疫主要由T细胞介导，T细胞只有接 受经抗原提呈细胞加工处理、提呈的抗原后，才能活化、
3.抑癌基因治疗：抑癌基因是正常细胞内抑制细胞癌变和肿瘤发
生的一类基因群，对癌基因的激活具有抑制作用。它可因点突变、
DNA片段缺失、移位突变等原因而失活，从而致癌基因活化，导
致肿瘤。抑癌基因治疗就是借助于基因转移技术，恢复或添加肿 瘤细胞中失活或缺失的抑癌基因，从而对肿瘤的生长产生一定的 治疗作有用，或者抑制肿瘤的转移。目前，新揭示的肿瘤抑制基 因中已用于基因治疗的有p53、pRb、p21、p27等。
产生CK的细胞：
1、活化的淋巴细胞、单核—巨噬细胞、成纤维细胞、血管内 皮细胞。 2、肿瘤细胞：Jurkat细胞、WEHI—3细胞。 3、通过基因工程技术产生的重组的细胞因子。
根据细胞因子的活性分为５类：
干扰素
白细胞介素 集落刺激因子 转化生长因子 肿瘤坏死因子
目前批准用于临床的CK种类及适用范围 IFN-α 毛白血病、慢粒、Kaposi肉瘤、AIDS、慢性乙型、丙型肝炎
瘤免疫机制被调动活化并继承或增强传输的杀伤细胞的抗瘤活性。
可用于继承性免疫治疗的效应细胞有多种，临床常用的有LAK、 TIL、TAK、DC细胞等。
继承性免疫治疗的应具备的条件：
⑴效应细胞：①来源：自体、同种异体（成熟或胚胎）
②抗肿瘤特异性：抗原特异性、MHC限制的效应细胞， 抗原非特异、不受MHC限制的效应细胞 ③细胞数量：109~1010数量级 ④在体内具扩增、向肿瘤部位移动、聚集的能力
肿瘤免疫治疗 50年代Gross在动物肿瘤中证实肿瘤特异性抗原的存在，标
志着肿瘤免疫学的建立；70年代大量非特异免疫制剂进入临
床，开始了人类肿瘤的免疫治疗；80年代肿瘤生物反应调节 剂理论的建立，成为肿瘤免疫新的里程碑。 肿瘤免疫治疗手段主要包括： 细胞因子：白细胞介素、干扰素、TNF、CSF等。 抗瘤效应细胞：LAK、TIL、巨噬细胞、NK、CTL。 肿瘤抗原：肿瘤疫苗
肿瘤生物治疗包括肿瘤免疫治疗和肿瘤基因治疗两大方面，前
者是肿瘤生物治疗的基础，后者是肿瘤生物治疗的发展方向。
生物治疗作用机制： 1．增强、修饰或恢复宿主的免疫反应
2．直接或间接的细胞毒或抗增殖作用
3．调节肿瘤细胞的生长分化 根据生物制剂的种类分类 细胞因子、单克隆抗体、细胞分化剂、免疫细胞、特异 及非特异免疫制剂、基因治疗
人抗鼠抗体反应（HAMA）。
3.抗原阻滞：肿瘤抗原脱落、分泌到体循环中。 4.肿瘤异质性： 5.肿瘤屏障：肿瘤通过血管萎缩、瘤体内静压升高，阻碍抗体 到达肿瘤部位。IgG抗体进入瘤体费用昂贵
肿瘤的基因治疗
基因治疗（gene therapy）是指将外源性目的基因导入靶细胞 中，对异常或缺失的基因进行修正、补充或改造，干扰或纠正某 些病理生理过程，产生治疗效果的方法。早期基因治疗的概念比 较局限，实质上是对某些罕见的单基因遗传病缺失基因的补充治
疗。随着基因技术的发展，基因治疗这一概念已转向常见单基因
疾病和多基因疾病如恶性肿瘤、心血管病和糖尿病、传染性疾病 及自身免疫性疾病等。但受到人们广泛关注且临床迫切需要的首 推肿瘤的基因治疗。肿瘤的基因治疗是应用基因转导技术，将外 源性基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能
缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制达到抑制和杀伤肿瘤的治
其一可通过人工构建RNA表达载体，利用DNA重组技术，
在适宜的启动子和终止子之间插入一段靶DNA，构建成反 义表达载体，转录时合成反义RNA；二是利用诱导剂诱生 反义核酸；其次是人工合成反义寡核苷酸。其中以人工合 成途径最为常用。由于人工合成的反义寡核苷酸多为小分
子，因此又被称为“反义药物”。
疗目的。
首例肿瘤基因治疗始于1991年，是Rosenberg小组将
肿瘤坏死因子（TNF）基因转染到TIL用于晚期恶性黑 色素瘤的治疗。随着一些基因治疗I期临床试验的成功， 基因治疗进入一个飞速发展的时期，治疗方案涉及的肿 瘤包括恶性黑色素瘤、脑肿瘤、前列癌、肾癌、血液肿
瘤、乳腺癌、卵巢癌、大肠癌、肺癌、头颈肿瘤、骨肿
免疫原性，加入佐剂等制成，
2、分子水平的瘤苗：包括提纯或合成的肿瘤抗原成分、肿瘤肽 疫苗及抗独特型抗体疫苗等。 3、基因工程疫苗：应用基因工程技术将外源性目的基因导入受 体细胞而制备成瘤苗，直接或间接增强肿瘤的免疫原性，诱导机
体的有效抗肿瘤免疫。
（四）单克隆抗体（monoclonal antibody,McAB）：是针
4.耐药基因治疗：肿瘤多药耐药是肿瘤内科治疗中一棘手问题，耐 药包括原发耐药和继发耐药，主要与多药耐药基因MDR1有关，该
基因编码P- 糖蛋白，可将瘤细胞内的化疗药物泵出细胞外，降低化
疗药物的作用。若将多药耐药基因MDR1导入人体骨髓的造血干细
胞，可提高造血系统对化疗药物的耐受性，从而化疗药用量可增加， 提高对肿瘤治疗的效果。
、非霍奇 金淋巴瘤、黑色素瘤、尖锐湿疣
IFN-β 多发性硬化病 IFN-γ 慢性肉芽肿、过敏性皮炎、生殖器疣、肾癌、免疫缺陷
IL-2
G-CSF 障碍性贫血
肾癌、免疫缺陷
自身骨髓移植、化疗致粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生
GM-CSF 自身骨髓移植、化疗致粒细胞减少症、再生障碍性贫血、 AIDS EPO TPO 贫血 血小板减少症
前常用的有DNA直接注射、脂质体介导的基因转染、受体介导
的基因导入。
2.病毒载体：将病毒改建，去除其大部分基因面插入外源性基 因，组装成假病毒，使其失去了复制能力，但保留了对宿主受 体细胞的亲和力，从而将外源性基因导入靶细胞。常用的病毒 有逆转录病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒等。基中以
逆转录病毒和腺病毒在基因治疗中应用最广。
（三）肿瘤基因治疗的策略： 免疫调节基因治疗 肿瘤自杀基因治疗 抑癌基因治疗 反义核苷酸治疗
耐药基因治疗
1.免疫调节基因治疗：是以免疫学原理为基础，应用免疫学
方法和技术建立的肿瘤基因治疗方法，试图通过调节机体的 免疫反应，获得有效的抗肿瘤治疗效应。治疗措施有两类： 一类是将细胞因子基因、MHC或共刺激分子如B7基因导入 肿瘤细胞，增强肿瘤的免疫原性；另一类则是将细胞因子基
①将肿瘤抗原基因导入DC，产生高水平、持久抗肿瘤免疫。
②细胞因子基因修饰的DC：将GM-CSF基因导入DC，DC表面
B7等共刺激分子表达明显增加，有利于激发T细胞的抗肿瘤免疫。
（三）肿瘤疫苗：又称肿瘤主动特异性免疫治疗，它不同于一般
的感染性疾病的预防疫苗，不是对未患病者进行预防性注射，而
是将肿瘤疫苗给已患病者进行免疫接种，激发肿瘤患者机体对肿 瘤的特异性免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。 1、细胞水平瘤苗：自体或同种异体的肿瘤细胞或其粗提物，经 物理、化学或生物学方法进行处理，抑制其生长能力，但保留其
单克隆抗体及其偶联物
非特异性免疫调节剂 肿瘤免疫基因治疗
（一）细胞因子（Cytokines, CK）：是一大类由细胞分泌的
具有免疫调节、生长分化调节、生理调节活性等多种功能的多肽
分子，参与复杂的细胞间的网络调节。种类多，现已超过100种。 基因技术的飞速发展，使细胞因子成为目前应用最广泛，疗效最 明确的抗肿瘤生物产品。
TNF
实体肿瘤
（二）继承性细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy, ACI）该治疗通过输注自身或同种异体特异性或非特异性肿瘤杀伤 细胞，而起到增强机体免疫功能，杀伤肿瘤细胞的作用。肿瘤病人 多伴有细胞免疫功能低下，要达到有效的ACI，原则上首先要将自 身的或同种异体的免疫细胞在体外激活、扩增，使其具备足够的数 量及抗肿瘤活性，然后输注到病人体内；输注后要使机体内在的抗
对某一特定抗原决定簌的高纯度抗体。单克隆抗体技术应用已
有几十年的历史，单克隆抗体治疗肿瘤可单独使用，也可将单 克隆抗体与放射性核素、毒素、抗肿瘤药物等结合形成生物导 弹，单抗特异性与肿瘤抗原结合，其所携带的毒素、核素等对
靶区的肿瘤细胞产生杀伤作用，主要用于清除临床微小转移灶，
减少肿瘤复发和转移。
抗体治疗存在的问题： 1.抗原变异：对抗原进行修饰是肿瘤细胞对抗机体免疫防御功 能之一，可发生于抗体给予后的数小时内。 2.人抗鼠抗体产生：多数抗体源于小鼠，鼠抗体刺激人体产生
肿瘤生物治疗
肿瘤生物治疗（Biotherapy）主要是通过调动和增强宿主自身 的防御机制，改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答而取得抗肿瘤 效应。其在肿瘤治疗研究中是一发展最快，最富挑战性的领域。
面向21世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的