狼疮性肾炎治疗现状和进展03.08.06
狼疮肾炎的诊断治疗进展
狼疮肾炎的诊断治疗进展狼疮肾炎的诊断治疗进展狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分，主要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。
近年来，随着对LN致病因素研究的深入，其治疗策略已取得了可观的新经验，LN的生存率较前已显著提高，新的生物制剂和干细胞等新的治疗手段给重症难治性LN患者带来了新的希望。
本文介绍了2009年美国风湿病学会修订的狼疮性肾炎分类标准,并综述了其治疗方案及原则。
【关键词】狼疮性肾炎;诊断标准;生物制剂;血液净化;干细胞移植狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮(SLE)的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分，主要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。
系统性红斑狼疮患者25%～50%在临床早期就有肾脏功能的异常，而晚期患者可达60%[1]。
LN的严重程度不同，可表现为血尿，蛋白尿，肾脏损害后肌酐上升，部分患者可进展为终末期肾脏疾病(ESRD)。
近年来，随着对LN致病因素研究的深入，其治疗策略已取得了可观的进步，LN的生存率较前显著提高，现将目前LN病理分型及治疗的现状综述如下。
1 诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年修订的SLE分类标准(见表1)。
SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。
其敏感性和特异性均较高，分别为95%和85%。
需强调指出的是患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条。
随着病情的进展而有4条以上的项目。
11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。
一旦患者免疫学异常，即便临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早做出诊断和及早治疗。
2009年ACR会议上系统性狼疮国际合作组(SLICC)对于ACR SLE分类标准提出修订。
表1 美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准临床标准：①急性或亚急性皮肤狼疮表现;②慢性皮肤狼疮表现;③口腔或鼻咽部溃疡;④非瘢痕性秃发;⑤炎性滑膜炎，并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛，伴有晨僵;⑥浆膜炎;⑦肾脏病变：24h 尿蛋白>0.5g或出现红细胞管形;⑧神经病变：癫痫发作或精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或脑神经病变，脑炎;⑨溶血性贫血;⑩白细胞减少(至少1次细胞计数<4000·mm-3)或淋巴细胞减少(至少1次细胞计数<1000·mm-3);或血小板减少症(至少1次细胞计数<100 000·mm-3)。
狼疮性肾炎诊治进展
肾脏病理
1. 是诊断狼疮性肾炎 的重要措施（特点）
2. 指导临床治疗 3. 判断预后
狼疮性肾炎的病理组织学分类 （ISN/RPS 2003） 2002年国际肾脏病协会 (International
Society 0f Nephrology，ISN)和肾脏病理学 会(Renal Pathology Society，RPS)联合在美 国纽约Columbia大学讨论并修订了WHO狼疮肾 炎的病理学分类，有肾脏病理学家、肾脏病学 家和风湿病学家共23人参加会议，于2004初公 布了新方案，这是迄今为止最新和最具权威的 有关狼疮肾炎的病理学分类系统。
根据活动性和硬化性病变又分为多个亚型 IV-S（A）：活动性病变—弥漫节段增殖性LN IV-G（A）：活动性病变—弥漫球性增殖性LN IV-S（A/C）：活动和慢性化病变并存—弥漫节段增殖和硬化性
LN IV-G（A/C）：活动和慢性化病变并存—弥漫球性增殖和硬化性
LN IV-S（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成—弥漫节段硬化性LN IV-G（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成—弥漫球性硬化性LN
LN临床表现复杂，病理改变多样，易转型，治疗应分 别对待。
狼疮性肾炎和重症Ⅳ型狼疮性肾炎的五年存活率已由 20世纪六十年代的44%和17%，分别提高到今天的82%和 80%。
在狼疮性肾炎治疗中，临床医生仍面临 许多急需解决的问题：
如何提高对LN的早期诊断能力？ 如何使LN的治疗更加个体化？ 如何在有效地控制LN活动性病变后获得持续性缓解？ 怎样合理使用免疫抑制剂，在最大限度地发挥其疗
怀疑SLE或结缔组织病：中、青年女性患者， 有肾脏损害的临床表现，同时有其他系统的 病变（一箭双雕）。
LN合并其他少见情况： ANCA相关的小血管 炎，微小病变。
狼疮肾炎治疗新进展
狼疮肾炎治疗新进展*导读：狼疮性肾炎是由系统性红斑狼疮引起的肾炎……近年来狼疮性肾炎病人有增加的趋势，据中国协和医院报告，在20年代至50年代，收留住院的只35人，60至70年代，增至169人，80年代以后，每年的住院病人有约60人，长期门诊的病人有100人，我们医院的情况，亦大概如此。
可以看出近10年来，狼疮性肾炎的病人显著增加。
又据北京和上海的调查，女性的发病率每万人中，约有一个，以生育年龄的妇女为多见，男性也可发病，但较少见。
为什么这种病近年来增加了?这是因为医疗卫生常识的普及，医生对这个病的警惕性提高，以及检查的方法也比以前进步的缘故。
狼疮性肾炎是由系统性红斑狼疮引起的肾炎，它会有肾炎的症状，如有蛋白尿、水肿和高血压等，还会有狼疮的症状：如皮肤(特别是面部)有红色和黑色的斑点，多个关节疼痛，不明原因的发热等。
有些狼疮的症状很不明显，而肾炎的症状却很明显，时常容易被误诊为慢性肾炎，因而，耽误了治疗的大好时机，这是很值得惋惜的。
所以，凡是肾炎的病人，都要自己仔细回忆一下，是否有过关节痛，皮疹和不明原因的发热等情况，并应主动地告诉医生，以协助诊断。
狼疮性肾炎诊断后，以前10年内的病死率约为50%，在80年代后，由于治疗上的进步，降低至约20%左右。
近年来，由于诊断和治疗技术上进一步提高，狼疮性肾炎10上的病死率已下降至约10%。
近年对狼疮性肾炎的冶疗，和过去已有很大的不同。
美国国立卫生研究院的肾脏病研究人员，对比较严理的狼疮性肾炎病人107人，作了长期的研究。
他们将病人分为几个组别，每个组别给予不同的药物治疗，并在治疗前后作了肾穿刺活体组织检查，观察的时间平均长达七年之久，结果发现用环磷酰胺大剂量冲击疗法加上小至中等剂量的激素这个组别，效果最好。
这个发现是出乎人们意料之外的，历来人们都是以激素(例如强的松)为主要药物来治疗狼沧性肾炎的，但是，这个研究表明，用环磷酰胺冲击疗法在改善狼疮性肾炎的长期预后上优于用常规激素疗程的病人，特别是能够稳定病人的肾功能，减少尿毒症的发生。
狼疮性肾炎治疗新进展
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
妊娠妇女LN的管理：
•有III级及以上疾病史的妇女如果没有疾病活动的证据，则无需治疗。
•有轻度疾病活动者应接受HCQ（200~400 mg/d）治疗；
案均失败后，建议用钙调磷酸酶抑制剂。
• 基础治疗很重要。 • 以上指南只是为提醒临床医师哪些是好的临床实践而制定的指南， 临床医师仍可以不遵循这些建议的情况下治疗个体患者。
谢 谢！
狼疮性肾炎治疗新进展
中山大学附属东华医院肾内科
关晓东
狼疮性肾炎治疗新进展
通过刚才的病例讨论，我们知道，狼疮性肾炎（LN）是系统 性红斑狼疮（SLE）最常见且严重的并发症，也是最常见的继发性 肾脏病，目前，在美国，半数以上的SLE患者在10年内发展为LN， 高达30％的LN病例在诊断15年内进展为终末期肾脏病。肾功能损 害仍然是SLE患者死亡率最重要的预测因素。因此，LN的正确诊断 和规范治疗对提高SLE患者的生存率、 改善预后具重要意义。 下面，我们一起来分享2个最新的关于LN的治疗指南： •国际改善肾脏病预后委员会（KDIGO）WCN2011治疗指南； •美国风湿病学会（ACR）2012发布的关于LN的首部指南。
等方法，进行肾脏保护治疗。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
不同病理类型的差异治疗方案：
Ⅰ和Ⅱ型LN的治疗： •激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现（未分级）。 •对蛋白尿＞3g/d且病理表现为轻微病变或局灶增生硬化的Ⅱ型LN患 者，建议使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）（2D）。
中医药治疗狼疮性肾炎近况
中医药治疗狼疮性肾炎近况关键词狼疮性肾炎中医药疗法文献综述狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）主要死因之一，有研究表明狼疮性肾炎发生率与SLE病程长短有关，确诊SLE 4年以上的患者狼疮性肾炎发生率高达92.3％［1］。
西医治疗狼疮性肾炎以大剂量肾上腺糖皮质激素及环磷酰胺等免疫抑制剂为主，疗效较好，但不良反应严重，限制了其临床应用。
中医药治疗狼疮性肾炎近年来取得了较大进展，笔者现对其研究概况综述如下。
1 病因病机中医认为本病起于先天禀赋不足，肝肾阴虚，在情志内伤、劳倦过度、六淫侵袭、阳光暴晒等诱发因素的作用下，导致热毒内盛或瘀血阻络，内侵脏腑而成［2］。
基本病机为本虚标实,虚实夹杂。
张新年［3］把虚、瘀、湿、逆列为本病四大病机。
李宝丽等［4］认为病机是肝肾阴虚，血热瘀毒；于伟等［5］则认为热毒、正虚、瘀血在本病发展过程中扮演主要角色。
朱方石等［6］认为虚、毒、火、瘀是病机关键。
王付民［7］强调瘀血，认为瘀血内阻既是疾病过程中主要的病理产物，也是直接损害肾脏并促进病情发展的因素。
2 分型治疗卢叶明等［8］将本病分为四型，热毒炽盛型用犀角地黄汤加减，脾肾阳虚型用真武汤加减，阴虚内热型用二至丸合大补阴丸加减，肝肾阴虚型用杞菊地黄汤合二至丸加减，在使用激素和环磷酰胺基础上辨证加用中药治疗78例，与不用中药的对照，有效率治疗组89.7%，对照组72.2%。
张正秀等［9］分为五型，热毒炽盛型用清瘟败毒饮或犀角地黄汤加减，阴虚内热型用知柏地黄汤合五味消毒饮加减，肝肾阴虚型用六味地黄汤加减，肺肾气阴两虚型用参芪丸合四君子汤加减，脾肾气阴两虚型用六味地黄汤合四君子汤加减，在使用激素和环磷酰胺基础上辨证加用中药治疗40例，与36例不用中药的对照，有效率治疗组92.5%，对照组69.4%。
王柏丁等［10］分为四型，热毒炽盛型用清瘟败毒饮加减，阴虚内热型用知柏地黄汤加减，气阴两虚型用生脉饮加味，脾肾阳虚型用真武汤加减，在使用激素和环磷酰胺基础上辨证加用中药治疗86例，与不用中药的75例对照，有效率治疗组94.2%，对照组77.3%。
狼疮性肾炎的治疗现状及进展
内容
概述 狼疮性肾炎常规治疗现状 狼疮性肾炎生物治疗进展
肾活检指征及意义
LN患者和肾脏生存时间
研究地区
纳入时间
分型
患者存活
肾脏存活
成人 西班牙
香港
香港
香港
丹麦
中国郑州
印度
沙特阿拉伯
意大利
中国南京
儿童
台湾
塞尔维亚/蒙特内格罗
埃及
印度
A.T. Borchers et al. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
复发
缓解
肾衰竭
血肌酐 倍升
死亡
因AE中 断治疗
Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.
观察性研究：LN治疗维持期 MMF与AZA相互转换
• 2001～2012年在加拿大多伦多大学Lupus clinic就诊的 SLE患者
• 从SLE患者中选取由至少使用MMF6个月转换为AZA， 或至少使用AZA6个月转换为MMF的92例患者
LN的维持治疗:MMF vs AZA
系统性回顾及荟萃分析
纳入分析的5项研究，共433例患者
Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.
LN的维持治疗:MMF vs AZA
系统性回顾及荟萃分析
• MMF在复发、肾衰竭、肌酐升高方面优于AZA,但无显著差异。 • 维持缓解、死亡方面相似。 • MMF组因不良事件停药的发生率显著降低。 • MMF组白细胞减少较为罕见，胃肠道表现较常见。
5.78±3.8 5.25±4.54 0.48
2022狼疮肾炎的诊治现状与展望
2022狼疮肾炎的诊治现状与展望（全文）系统性红斑狼疮（SLE ）是一种以机体广泛免疫异常和多器官损伤为特征的自身免疫疾病, 而狼疮肾炎（LN）是SLE的常见且严重的并发症。
在我国SLE的患病率约为30~70/10万人, 近50%的SLE患者并发LN, 肾活检则发现90%以上并发LN。
LN的好发年龄在20~40岁, 30岁左右为发病高峰。
尽管目前我国LN治疗的完全缓解率已超过70%, 但复发率仍较高, 且有30%左右的患者会进展为终末期肾脏病（ESRD）, 同时LN也是SLE患者死亡的重要原因之一。
因此, LN给患者的身心健康、日常生活以及家庭带来巨大影响。
LN的诊治症状随着对SLE/LN病因及发病机制认识的深入, 最近30年来, 我国LN 患者的预后得到了极大改善, LN患者的完全缓解率不断升高。
来自中国国家肾脏疾病临床医学研究中心的回顾性研究结果显示,1994~1998 年, LN患者的完全肾脏缓解率为37.4%, 而25~2010 年期间则达到了72.9% ；在此期间, LN患者的治疗方式也发生了一定变化。
数据显示, 使用吗替麦考酚酯（MMF ）（ 10.6% Vs.20.9% ）和多靶点（0.0% Vs.22.2% ）的患者比例也增多了。
然而, LN患者的长期预后仍不尽如人意。
研究显示, 不同LN病理分型患者的ESRD 发生风险不同, 其中V型的发生率最低, 为3.3%, IV型的发生率最高, 为14.9%, IV+V型的发生率也较高, 为13.4%。
同时, 研究也发现患者的10年累积肾脏复发率仍然超过50%。
而在世界范围内，LN患者确诊5年内进展至ESRD的比例在近30年期间无明显改善。
英国数据显示，1986~2015 年期间LN患者的死亡率有上升趋势，从1986~1995 年的4.0%上升至26~2015 年的 6.3%。
此外, 与不伴LN的SLE患者相比, LN患者激素和免疫抑制剂的使用比例较高, 剂量也较大。
狼疮性肾炎中医药治疗效果如何
狼疮性肾炎有着比较复杂的病因病机，当前还没有形成统一
的认识，大多数研究者认为是内外因共同作用的结果。 当前
对于狼疮性肾炎还没有根治的方法，对其治疗最为主要的就
对该病的进展和复发进行阻止，对肾功能进行保护，提高患
者的生存质量。 相关研究显示，对于狼疮性肾炎采取中西医
缓解阶段，主要是益气养阴，可以运用参芪地黄汤合四物汤
加减，辅助清热解毒，调节免疫系统，有助于逐渐恢复脏器功
能；在狼疮性肾炎稳定阶段，主要是养阴温阳、健脾补肾，通
过使用金匮肾气丸化裁，来对阴阳进行平衡，降低该病的复
发。 也有学者依据用量不同的激素来对治疗进行分阶段。
温成平等对 １３５６ 例狼疮性肾炎患者的中医证型统计发现，
生肾脏损害，在发病的时候，还会损伤人体的多系统。 狼疮
性肾炎的特点：有着较长的病程，有着反复的迁延，有着较大
的损害等，这些给临床治疗带来了一定的难度。 由于狼疮性
肾炎有着众多的类型，当前中医主要采用辩证分期、中成药
来对不同类型的病症进行有针对性的治疗。
一、 狼疮性的概述
在中医中，没有狼疮性肾炎这个病名，依据其表现的临
受损组织供血进行改善，增加肾小管重吸收作用，达到对蛋
白尿消除的作用。
（ 三） 中医外治法
中医对狼疮性肾炎的治疗，除了主要运用中药药剂外，
还有外敷药贴、穴位注射、针灸、小针刀等，治疗的主要目的
是清热解毒、通络活血。 对于外敷药贴来说，狼疮性肾炎可
以去专门的中医院，开取适合自己症状的药贴，在患处要按
时外敷，能够缓解病证，使用这个方法的同时，建议结合中药
内服，这样才会有更好的治疗效果。 对于针灸来说，在中医
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项目 关节炎 皮疹、粘膜溃疡、脱发 心包炎——胸膜炎 癫痫、精神症状、器质性脑病 血管炎 眼底检查 实验室检查 狼疮细胞 白细胞减少 血尿 蛋白尿 血沉降加速 C3，CH50降低 抗ds-DNA抗体
标准 侵蚀性，累及≥2个外周关节， 有典型的压痛，肿胀或水肿。 新发的，或旧有的加重。 心包摩擦音等心包炎证据， 胸膜摩擦音、胸痛或胸积液。 需除外药物性或代谢性因素。 皮肤或指端溃疡，或病理证实 为血管炎。 絮状沉淀。 阳性 <3×109/L 尿RBc≥5/HP。 新发的或近期加重的。 应排除其它原因所致者。 低于正常值的两倍标准差。 Farr氏法≥25%。
MMF （Mycophenolate mofetil、Cellcept ）
APC B Cell
自身抗体
抗原
淋巴因子
激 活 T Cell
免疫介 导器官 破坏
Th
RNA
DNA
嘌呤核苷酸 旁路途径 细胞外嘌呤
鸟嘌呤核苷酸
IMPDH
MPA
MMF
从头合成途径
MMF
初治性、难治性合并有血管炎LN Ⅳ型、活动 性的LN Ⅴ型、Ⅲ型 明显疗效（RCT重复肾 活检） MMF+糖皮质激素是治疗弥漫增生性和活动 性LN的有效手段 剂量 副作用
狼疮活动的判断
国际常用的几种指数： BILAG（The British Isles Lupus Assessment Group Scale） SLEDAI（The University of Toronto SLE Disease Activity Index） SLAM（Systemic Lupus Activity Measure） LACC（The Lupus Activity Criteria Count） NYHSS（The New York Hospital for Special Surgery System）
Cyclosporin A
选择性和可逆性地抑制Th细胞和细胞因子
（如IL-2等） 激素+CSA与激素+CTX总体疗效相似， 但CsA能获早期疗效，能缩短初始治疗期 难治LN-NS 剂量与血药谷值监测毒副作用
FK506（Tacrolimus，Prograf）
与
CSA 异同
用药剂量与血药谷值监测
生物制剂干预
细胞毒类药物
CTX和Leukeran：
作用于免疫系统定向干细胞S期，抑制细胞
分化，增殖从而抑制免疫效应细胞，促进成
纤维细胞的凋亡
IⅤ型LN治疗金标准。 早期用药，个体化，注意累计总量
细 胞 毒 类 药 物
传统用法 临床狼疮活动指数增高，尿蛋白及血尿较明显时小 剂量糖皮质激素加用CTX CTX脉冲疗法 NIH方案：CTX0.5～0.75G/M2 Qm，连用3～6次 后，改为每3月1次，疗程2年 改良脉冲方案：8～12mg/kg.d Qd×2 两周1 次狼疮活动Qom，无狼疮活动Q3m总疗程2年 联合治疗方案（激素+CTX）
狼疮性肾炎治疗现状和进展
广东省人民医院肾内科 杨周灼
SLE疾病特点和发病率
SLE发病机制
LN致病特点
LN病理类型（WHO分类）
LN病理与临床联系
Ⅰ、 Ⅱa多处于狼疮非活动期。 Ⅱb约50%狼疮活动，罕有肾综，肾功能多正常 （80%） Ⅲ 多为局灶病变 Ⅳ 为弥漫性改变(毛细血管襻受累>50%),常处 于狼疮活动期，尤以Ⅳ型，出现ARF与肾外器官 受累。 Ⅴ 注意寻找狼疮活动证据 病理类型的转化
病理组织学活动和慢性化指数（一）
活动性指标： 细胞增殖 纤维素样坏死、核碎裂 细胞性新月体 透明样血栓、白金耳样改变 中性粒细胞浸润， 肾小管间质淋巴——单核细胞浸润。
病理组织学活动和慢性化指数（二）
慢性化指标： 肾小球硬化 纤维性新月体 肾小管萎缩，肾间质纤维化 肾内血管硬化。
LN 治 疗 现 状 及 其 进 展
治疗途径： 抑制炎症反应：糖类皮质激素 减少免疫复合物的产生：免疫抑制剂 造血干细胞移植 生物制剂干预
糖皮质激素
LN治疗首选，疗效与病理类型密切相关： 初始剂量要足减药要慢、维持时间要长 MP冲击疗法 Ⅰ～Ⅲ型 无明显狼疮活动者 MTX/抗疟;CTX） 单纯Ⅴ型 Ⅵ型 疗效较差 注意严重付作用
Azathioprine（Aza. Imuran）
嘌呤合成
抑制剂
对T细胞作用>B细胞，在CTX诱导后
再用于LN Ⅳ型
LN的其他治疗方案
Iv Ig 大剂量短期使用
PE与IAI疗法
造血干细胞移植（HSCT）
ABMSCT Burt Marmont （1997） SLE 能治愈吗？（Euler）