固有免疫应答
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医学免疫学：固有免疫应答
病原相关分子模式（PAMP）
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
（二）应答特点 1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫耐受和免疫记忆
3. 溶菌酶
裂解G+菌的细胞壁
在抗体、补体的帮助下裂解G+菌
4. 乙型溶素 非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜
二、固有免疫应答的作用时相
瞬时固有免疫应答阶段
0～4h
屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈
早期固有免疫应答阶段
4 ～96h
炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、 急性期反应、B1、 T、NKT
适应性免疫应答诱导阶段 96以后
M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激 分子）、迁入外周免疫器官
三、固有免疫应答的特点
（一）识别方式
通过PRR识别PAMP
模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）
病原相关分子模式 （pathogen association molecular pattern，PAMP）
固有免疫应答
一、固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障 物理、化学、微生物
屏障
血脑屏障 血胎屏障
细胞 吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体
细胞因子
分子
防御素 溶菌酶
乙型溶素
1. 细胞因子的作用
抗病毒 炎症
抗肿瘤
IFN 血管扩张、细胞生成、细胞浸润、 急性期蛋白、发热
2. 防御素
一组 小分子多肽 可杀伤细菌、真菌、包膜病毒
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
（二）应答特点 1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫耐受和免疫记忆
3. 溶菌酶
裂解G+菌的细胞壁
在抗体、补体的帮助下裂解G+菌
4. 乙型溶素 非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜
二、固有免疫应答的作用时相
瞬时固有免疫应答阶段
0～4h
屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈
早期固有免疫应答阶段
4 ～96h
炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、 急性期反应、B1、 T、NKT
适应性免疫应答诱导阶段 96以后
M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激 分子）、迁入外周免疫器官
三、固有免疫应答的特点
（一）识别方式
通过PRR识别PAMP
模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）
病原相关分子模式 （pathogen association molecular pattern，PAMP）
固有免疫应答
一、固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障 物理、化学、微生物
屏障
血脑屏障 血胎屏障
细胞 吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体
细胞因子
分子
防御素 溶菌酶
乙型溶素
1. 细胞因子的作用
抗病毒 炎症
抗肿瘤
IFN 血管扩张、细胞生成、细胞浸润、 急性期蛋白、发热
2. 防御素
一组 小分子多肽 可杀伤细菌、真菌、包膜病毒
固有免疫系统及其应答
Scavenger R IgG FcR CR
2、调理性受体（CR、FcR） 3、细胞因子受体
Toll-like R
Department of Microbiology & Immunology © 2006 MBS
巨噬细胞的主要生物学功能
◆吞噬、清除和杀伤病原体 ◆参与并促进炎性反应 ◆抗肿瘤作用 ◆加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 ◆免疫调节作用
病原相关分子模式（PAMP）
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
（二）固有免疫细胞的应答特点 1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫记忆
• Fas与FasL作用途径：激活caspase8凋亡
• TNF-与TNFR-I作用途径：激活caspase8 凋亡
体现NK杀伤特点： 非特异性、连续杀伤、 无MHC限制性
Department of Microbiology & Immunology © 2006 MBS
NK细胞活性的调节
• NK细胞活性受其表面多种调节受体的调控 • 按照所识别配体的不同分为：
第14章 固有免疫系统及其应答
固有免疫 是机体在长期进化过程中，逐渐 建立起来的一系列针对致病菌等 抗原的天然防御功能, 又称非特异性免疫
固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障 物理、化学、微生物
屏障
血脑屏障 血胎屏障
细胞 吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体
细胞因子
分子
防御素 溶菌酶
乙型溶素
固有免疫应答
Protective Barriers
• 固有免疫应答组成 • 参与固有免疫应答细胞
• 固有免疫应答的作用时项及特点
• 固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
固有性（非特异性）免疫应答 概念：是在种系发育、进化过程中形成的一系列的免疫防 御机制，经遗传获得。并不专门针对某一种病原体。 特点：先天性、非特异性、反应快速、相对稳定、不形成 免疫记忆
一、吞噬细胞
吞噬细胞主要包括中性粒细胞和 单核吞噬细胞系统两大类。
吞噬细胞吞噬体内衰老细胞
肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌
（一）中性粒细胞 1）表面标志：Fc受体、补体受体等； 2）生物学特征 具有强大的非特异ห้องสมุดไป่ตู้吞噬能力；
富含溶酶体颗粒，其内容物参与杀菌、溶菌和清除； 感染发生时，最早到达炎症部位
关节：滑膜A型细胞
• 单核细胞到达组织后体积增大5-10倍，细胞器数量
增加，吞噬努力增强，产生水解酶、细胞因子的能
力增强 • 表面标志 MHC-I、MHC-II 类 抗 原 、 FcR、 补 体 受 体 （ CR1 CR3 ）、模式受体（ LPS 受体）、 CKR 等，成熟的细 胞表面高表达CD14，用于细胞表型的鉴别
(血小板活化因子)
PGE
(前列腺素E)
IL-8
3、特异性免疫应答诱导阶段 （96h以后）
Th
Th
APC （抗原提呈细胞 antigen-presenting cell）
二、固有免疫应答的特点
• 固有免疫细胞的识别特点： 1）模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）： 包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体。能识别病原体或 凋亡细胞表面共有的特定分子结构。 2）病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）：是PRR的配体，即病原体或凋亡细胞表面 的共有的特定分子结构。 • 固有免疫细胞的应答特点： 1）细胞表面有多种趋化因子或趋化因子受体，受趋化因子的作 用到达感染部位，通过PRR与配体的结合使细胞活化。 2）不需克隆扩增即可迅速产生免疫效应。 3）寿命短，不产生免疫记忆，不形成免疫耐受。
第九章 免疫应答(五) 固有免疫
生理屏障 消化道、呼吸道 、眼等粘膜屏障
及皮肤屏障
血脑
屏障
胎盘 屏障
血-胸腺屏障
血-眼屏障
二、 固有免疫的效应细胞（P26-29)
主要参与固有免疫应答的免疫细胞
吞噬细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、 嗜酸性粒细胞、γδT细胞和B-1B细胞、NKT细胞、 上皮细胞及其附属成分等
(一) 吞噬细胞(P28、P121、P128)
（二）、体内屏障
1.血脑屏障
血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和 包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。
2.胎盘屏障
胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜 共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代 谢产物进入胎儿体内。
3.其它屏障
人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在 屏障结构。
种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫
概念
固有免疫(Innate Immunity)
机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出 生后就已具备的非特异性防御功能，构成机体抵御病原微生物入 侵的第一道防线。
是机体对多种抗原物质的生理性排斥反应 作用的特点是没有特异性。
第六节 固有免疫系统 及其应答
（innate immunity）
固有免疫 (Innate Immunity) 先天免疫 (Native Immunity) 非特异性免疫 (Nonspecific Immunity)
获得性免疫 (Acquired Immunity) 适应性免疫 (Adaptive Immunity) 特异性免疫 (Specific Immunity)
（四）溶菌酶
1、来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛 存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。 2、能够裂解革兰氏阳性菌。 3、革兰氏阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹， 所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下， 也可被溶菌酶溶解破坏。
固有免疫系统及其应答
• 主要是存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别 结合PAMP的受体
• 来自不同组织部位的同一类型固有免疫细胞（如巨噬 细胞）均表达相同的PRR，具有相同的识别特性。
• 甘露糖受体 MR • 清道夫受体 SR1-6 • Toll样受体 TLR1-10
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巨噬细胞的生物学功能
• 吞噬杀伤和清除病原体\靶细胞的作用 • 分泌细胞因子和其他炎症介质，介导炎症反应及免疫调节
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病原相关模式分子 (pathogen associated molecular patterns, PAMP):
• 病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构，生 物中分布广泛，主要包括：
G-菌的脂多糖； G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸； 分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽； 细菌和真菌的甘露糖；
它们的主要作用是清除体内衰老损伤或凋亡的细胞，以及免疫复合 物和病原体等抗原性异物。
游走巨噬细胞：
游走巨噬细胞：由血液中单核细胞衍生而来，其体积数倍于单核细胞， 寿命较长，在组织中可存活数月。如：腹腔巨噬细胞
该种巨噬细胞胞质内富含溶酶体及线粒体，具有强大的吞噬杀菌和
吞噬清除体内凋亡细胞及其他异物的能力。
第十四章 固有免疫系统及其应答
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• 类型 — 先天性免疫/固有免疫应答 获得性免疫/适应性免疫
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固有免疫(innate immunity)
• 概念：是生物体在长期的种系发育和进化过程中，逐渐形 成的一系列、天然的、非特异性的免疫防卫机制。
• 特点：
– 先天获得(可以遗传) – 可对侵入的病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用； – 亦可参与对体内损伤衰老或畸变细胞的清除； – 同时，在启动、调节特异性免疫应答方面也起重要作用 – 无免疫记忆
医学免疫学第六版14固有免疫应答
（二）中性粒细胞 1.一般特性 1）具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。 2）产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化 物酶（myeloperoxidase，MPO）组成MPO
杀菌系统。
3）在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤
和清除作用。
2. 中性粒细胞主要膜分子 补体受体：CR1、CR3 和 CR4 Fc受体：lgG Fc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ） 其他膜分子： LFA-1、IL-8R等
、B1
固有免疫应答与适应性免疫应答的比较
三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
1. 启动适应性免疫应答 2. 调控适应性免疫应答的类型和强度 3. 协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位
4. 协同效应T细胞和抗体发挥免疫效应
1. 启动适应性免疫应答
2. 调控适应性免疫应答的类型和强度
细胞因子的作用
3. 作用： （1）屏障作用 （2）巨噬细胞作用 （3）补体激活
（4）中性粒细胞作用
（二）早期固有免疫应答阶段
1. 发生时间：发生于感染后4～96小时之间。 2. 参与成分：包括吞噬细胞、B1细胞、
γδT细胞、NKT细胞、补体以及一些细
胞因子和炎性介质等。
3.作用
（1）巨噬细胞的募集 （2）巨噬细胞的活化 a. 白三烯、前列腺素D2 b. TNF等活化血小板
法国免疫学家 朱尔斯.霍夫曼
美国科学家 布鲁斯.博伊特勒
加拿大科学家 拉尔夫.斯坦曼
Jules A. Hoffmann Bruce A. Beutler Ralph M. Steinman
史蒂夫.保罗.乔布斯
鲁契亚诺·帕瓦罗蒂 Luciano Pavarotti
Steve Jobs
1955-2011
固有免疫应答
NOD样受体
NALP3与MDP、细菌RNA等 PAMP结合或受到某些危险相关 分子（DAMP）刺激后，其构象 发生改变，暴露NACHT结构域 ，继而寡聚化，并通过PYDPYD同型相互作用募集ASC接头
分子，形成炎症小体（ inflammasome）。该小体含 NALP3、ASC和pro-caspase-1 ，其中ASC是小体的中心接头分 子。ASC可通过CARD-CARD同 型相互作用募集pro-caspase-1
分布 各种免疫细胞，如M、DC、B细胞和某些T细 胞，也见于非免疫细胞如成纤维细胞和表皮细胞 。其表达可受病原体、细胞因子及应激因素的调 变。
Shizuo Akira
Toll Like Receptors
Dec. 18, 2009, Tianjin
模式识别受体（Toll样受体）
பைடு நூலகம்
肽聚糖、磷壁酸（G＋ ） 细菌脂蛋白 LPS（钩端螺旋体） 分枝杆菌细胞壁 酵母多糖
固有免疫应答与适应性免疫应答 的关系
（一）固有免疫应答启动适应性 免疫应答
（二）固有免疫应答影响特异性 免疫应答的类型
（三）固有免疫应答协助适应性 免疫应答发挥免疫效应
固有免疫应答和适应性免疫应答的比较
固有免疫应答
适应性免疫应答
长期进化中逐渐形成 种系共有，可遗传 无免疫记忆、作用时间短 粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、NK gdT细胞、B－1 B细胞 不针对特定抗原（反应广泛） 作用迅速、范围广泛
含TIR结构域衔接蛋白: MyD88、TRAM和TRIF MyD88依赖与非依赖的通 路
CD14 MD2
Dec. 18, 2009, Tianjin
重要的PRR
2. RIG样受体（RIG-like helicase，RLH）
医学免疫学固有免疫应答
（D）加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答
抗原 提呈作用
吞噬并杀伤 病原微生物
伤口修复
细胞因子 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a IL-8
GM-CSF
分泌
杀伤 肿瘤细胞
酶
溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶
其它因子
前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子
模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRR)
固有免疫的识别受体 ，MR、SR、TLR等， 胚系基因编码，较少多样性，识别病原体或宿
主凋亡细胞表面的共有特定分子结构 （PAMP）； 病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMP)
组成：屏障结构；固有免疫细胞；体液 中的抑菌/杀菌成分
（1）屏障结构
皮肤黏膜屏障 机械性阻挡病原体的入侵（体表物理屏障） 分泌抑菌物质（体表化学屏障） 正常菌群（体表微生物屏障） 血脑屏障(Blood Brain Barrier) 由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外
的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。 血胎屏障(Blood Placental Barrier) 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋
养层细胞共同构成。
（2）固有免疫细胞
固有免疫细胞主要包括： 皮肤黏膜上皮细胞 吞噬细胞（单核-巨噬细胞和中性粒细
胞） 树突状细胞 NK细胞、NK T细胞、γδ T细胞、B1细
胞
1）吞噬细胞
吞噬细胞（phagocytes） 中性粒细胞 单核-巨噬细胞
A) 模式识别受体及其作用
巨噬细胞可通过表面模式识别受体 （PRR）直接识别结合某些病原体共同 表达的和宿主衰老、损伤和凋亡细胞表 面呈现的特定分子结构 -病原相关分子 模式(PAMP)。
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（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）
KIR2DL 胞内段含ITIM 传入抑制信号 与DAP12形成复合物
KIR3DL
KIR2DS KIR3DS
DAP12含ITAM，传激活信号
（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
CD94/NKG2A CD94/NKG2C 含ITIM，传抑制信号 与DAP12结合，传激活信号
（4）自然细胞毒性受体（NCR） NKP46/CD3 、 NKP30/CD3 NKP44/DAP12
含ITAM 传激活信号
4. NK细胞杀伤靶细胞的作用机制
穿孔素/颗粒酶途径 分泌穿孔素和颗粒酶
穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋 亡
Fas，FasL途径
表达FasL
与Fas结合，介导凋亡 TNF-，TNFR-I 分泌TNF-
磷壁酸 脂蛋白
酵母多糖
LPS HSP 双链RNA 非甲基化CpG
脂多糖结合蛋白
甘露糖残基
磷脂酰丝氨酸
PAMP
2. 应答特点
1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速
4. 无免疫耐受和免疫记忆
三.
自然杀伤细胞 （natural killer cells, NK cells）
第 14 章
固有免疫应答
一、固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障
屏障 血脑屏障 物理、化学、微生物
血胎屏障 细胞
吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体 细胞因子 分子 防御素 溶菌酶 乙型溶素
二、吞噬细胞 (一) 粒细胞 中性粒细胞：炎症、ADCC 硷性粒细胞：I 型超敏反应 酸性粒细胞：寄生虫感染
病原相关分子模式（PAMP）
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
肽聚糖
Toll样受体（TLR） 膜型
甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） PRR MBL 分泌型 C-反应蛋白
与TNFR-I结合，介导凋亡
四、NKT细胞
表达NK1.1和TCR-CD3
大多为CD4—CD8—，少数为CD4+
TCR的多样性低、识别谱窄，
识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原 细胞毒
功能
病毒、寄生虫感染和肿瘤细胞
免疫调节 诱导Th2分化、诱导IgE类别转换， 诱导Th1分化，分泌趋化因子
五. 细胞因子的作用
抗病毒 炎症 IFN
血管、细胞生成、细胞浸润、
急性期蛋白、发热
抗肿瘤
2. 防御素
一组
小分子多肽
可杀伤细菌、真菌、包膜病毒
3. 溶菌酶
裂解G+菌的细胞壁 在抗体、补体的帮助下裂解G+菌
4. 乙型溶素
非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜
六、固有免疫应答 （一）作用时相
瞬时固有免疫应答阶段 0～4h
屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈 早期固有免疫应答阶段 4 ～96h
（二）单核吞噬细胞（MO/Mφ） 吞噬、清除异物（FcR、CR）：
①毒性物质 --- H2O2、O2-和NO ②抗微生物肽--- 防御素、阳离子蛋白 ③酶类--- 溶菌酶
分泌IL-1、IL-6、TNF、IL-12：炎症、调节
APC
抗肿瘤、ADCC
1. 识别方式
通过PRR识别PAMP
炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、 急性期反应、B1、 T、NKT
适应性免疫应答诱导阶段
96以后
M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激 分子）、迁入外周免疫器官
（二）固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
1. 启动 2. 影响类型
APC提呈抗原与表达B7
M诱导Th1分化，产生细胞免疫
NKT、肥大细胞诱导Th2，产生体液免疫
KIR2DL
KIR2DS/DAP12
KIR2D ITIM NKG2 ITAM DAP12 ITIM ITAM CD94/NKG2A CD94/NKG2C/DAP12
CD94/NKG2
CD94
ITIM
（3）NKG2D 与DAP10形成复合物，DAP10含ITAM
识别MICA、MICB后，传入激活信号
模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR） 病原相关分子模式 （pathogen association molecularБайду номын сангаасpattern，PAMP）
模式识别受体（PRR）
固有免疫的识别受体 MR、SR、TLR等， 胚系基因编码 较少多样性， 识别病原 体或宿主凋亡细胞表面的共有特定分子结构 （PAMP）
NKG2D、NCR KIR2DS/DAP12、 KIR3DS/DAP12、 CD94/NKG2C/DAP12
识别自身HLA I类分子
KIR（KIR2DL、KIR3DL） KLR（CD94/NKG2A）
活化受体
正常
不杀伤 抑制受体
+ NK –
外来
+ NK
杀伤
肿瘤 杀伤
+ NK
感染
+
NK
杀伤
抑制性受体是否被激活决定了NK 细胞能否行使杀伤功能
1. 概念
淋巴细胞 不表达抗原受体，表达CD56和CD16 无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒
感染的靶细胞
2. NK细胞的功能
（1）杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞
（2）介导ADCC （3）免疫调节作用 分泌 IFN-、IL-2、TNF- 等细胞因子
3. 调节NK细胞杀伤活性的表面受体
（非特异性识别肿瘤和病毒感染细胞） 杀伤细胞抑制受体 胞浆区均具有ITIM结构， 介导抑制信号的产生，抑 制NK细胞的杀伤活性 杀伤细胞活化受体 胞浆区均具有ITAM结构， 可转导活化信号，使NK 细胞活化产生杀伤作用
3. 协助效应
体液
细胞
Ab Th1
补体、调理、ADCC 激活M