国际多中心临床试验的几点借鉴

国际多中心临床试验的几点借鉴鲁爽王涛国际多中心临床试验是一种全球新药研发资源的共享，是让更多新药更快地用于临床实践的有效手段之一。

我国参加国际多中心临床试验的数量也在逐年增加，正在不断积累经验之中。

日本厚生劳动省于2012年9月5日发布了《关于国际多中心临床试验的一般考虑（参考事例）》的通知，旨在根据中日韩药品主管当局之间自2007年至今的对于临床试验共同推进的成果以及2009年《国际多中心临床试验的基本原则》（平成19年9月28日药食审查发第0928010号）通知发布之后积累的经验，总结了在国际多中心临床试验中针对一些具体事例的注意事项和基本原则，便于国际多中心临床试验更加顺利地实施。

本文主要针对该通知进行简要介绍，其中包括关于在东亚地区的国际多中心临床试验的注意事项和关于国际多中心临床试验一般注意事项两部分，共计17个具体事例。

1、关于在东亚地区的国际多中心临床试验的注意事项1）在东亚地区进行国际多中心临床试验时特别注意什么？考虑中日韩等的东亚地区的民族间的代谢酶的基因多态性的种类、发生频度或者遗传因子的基本特征等基本相似，近年来，也有以在东亚地区为主进行的国际多中心临床试验结果而获批准的药品，所以，在充分论证的基础上，在东亚地区计划并实施的国际多中心临床试验结果，可作为在日本上市申请的资料。

然而，也有由于东亚民族因素（不仅是民族内在因素，医疗习惯或者社会经济因素等的外在民族因素也很重要）差异而对药品的有效性和安全性（不仅限于数据本身，也包括对于评价的影响）产生影响的可能性，即使在东亚地区实施的试验，与在欧美实施的国际多中心临床试验一样，有必要预先在充分讨论民族因素的差异对于药品有效性和安全性的影响基础上，实施国际多中心临床试验计划。

特别是，如果以东亚民族作为一个集团进行验证性临床试验时，在事先进行充分的信息收集的基础上，讨论日本人与其他东亚民族间的民族因素影响，基于该结果建立适当的假设，制定适宜的试验计划，也可以另外进行临床药理试验获取有用的数据。

今后，进一步收集东亚地区的科学数据或者信息，深入理解民族因素的差异，以确保东亚地区的国际多中心临床试验更加顺利、恰当地开展。

通过不断积累，期待东亚地区的新药临床开发效率、质量得到提高，最终在本国的注册申请中更加方面地利用在东亚地区实施的国际多中心临床试验结果。

所以，鼓励探讨开发计划中包括含东亚地区的国际多中心临床试验，积累东亚地区的信息。

2）推荐在东亚地区开展国际多中心临床试验的治疗领域是什么？虽然无论是何种疾病领域都可以在东亚地区开展国际多中心临床试验，而对于东亚地区必要性很高的药品，例如，与欧美比较，在东亚地区患病率高的领域（例：胃癌、肝炎等），并且在日本单独进行临床试验比较困难的疾病领域，在东亚地区积极策划的国际多中心临床开发，可以使得临床开发整体的效率、质量得以提高。

当不仅是东亚地区还包括欧美等的全世界性的开发时，应事先明确东亚地区在世界整体临床开发计划中的位置，与在欧美的开发保持协同的同时，推进在东亚的新药研发。

3）从民族间的药代动力学特征的比较，一般构筑什么样的国际多中心开发战略是可能的？鉴于开发战略是基于各种因素而决定，一般没有固有的规律可循。

如果以在日本上市注册为目的而进行开发时，要着眼于药代动力学特征差异的评价，应考虑对日本人与欧美人或者日本以外的其他东亚民族间药代动力学数据进行比较。

如果认为日本人与欧美人在药代动力学方面没有大的差异时，从早期探索性试验时，就可以考虑在日本人和欧美人中实施国际多中心临床试验，接下来持续参与欧美国际多中心临床试验，这是很有意义的。

另一方面，即使日本人和欧美人在药代动力学方面存在大的差异，如果日本人与其他东亚民族间的差异不大时，可以考虑以日本人和其他东亚民族为主进行探索性的国际多中心临床试验。

日本人与外国人（欧美人或者其他东亚民族）之间的药代动力学存在大的差异时，应对产生这种差异的理由以及对于有效性和安全性的影响等进行详细探讨的基础上建立开发计划，可以考虑单独进行在日本人中的探索性试验。

是否进行国际多中心临床验证性试验，应基于探索性试验结果而定。

除药代动力学特征之外，关于是什么样的因素对有效性和安全性产生影响等，应基于分层分析等的结果予以充分评价。

在确证试验开始之前，应针对主要终点指标的设定和其对评价所有入组人群的结果的适宜性予以说明。

4）桥接试验没有在国内进行而是在东亚地区实施的国际多中心临床试验，可以从欧美获得的临床试验结果外推到日本人吗？如果可以，应注意哪些事项？通常，桥接试验是以在国外实施的临床试验结果外推至日本人为目的，并以日本人为对象实施临床试验。

所以，如果打算以东亚国际多中心试验为桥接试验，拟使用欧美的试验结果外推时，应事先在充分收集数据或信息的基础上，科学地评价日本人与其他的东亚民族之间的民族因素对评价不产生影响。

而且，在基于桥接概念评价之前，应确认在这样的桥接试验中，日本人与非日本人中结果的一致性。

2、关于国际多中心临床试验一般注意事项5）在药物开发的国际化进程中，在日本建立临床开发战略和临床试验计划时的关注点有哪些？在确立药品临床开发计划时重要的事情是，在建立长期且全面的开发计划的同时，对于开发期间截止至适宜的时间点的数据进行适当且充分的评价，以期使得临床开发的进展方式或者之后的临床试验计划的效率化和最适宜化，建议从早期开始针对临床开发计划与药品主管部门沟通。

鉴于药品开发的全球化趋势，考虑国际共同开发的可能性较多。

不论是何种开发战略，应经常保持与国外药厂相关部门的必要的联系和协作，这样可以促进药品开发。

与国外药厂相关部门的联系和协作，不仅与海外的多中心试验的实施相关，即使是国内或者海外单独实施的临床试验，与该试验计划立案的关系、试验计划、有效性或者安全性信息等的适时共享，定期的药事联络等的联系和协作也包括在内。

换而言之，从药品开发的早期开始经常与国外药厂相关部门保持联系，在正确理解和分享关于某药品的最新数据或者信息的基础上探讨并确立开发计划，这是保证开发计划具有效率性和更适宜性的关键。

对于以在日本上市注册为目的，确立适宜的开发计划也应在开发早期的探索阶段积累日本患者的数据。

目前，在日本以及包括日本在内多国实施的临床开发战略有3种，国内单独实施临床试验的开发、从国外临床试验结果外推的桥接开发、包括验证试验在内的国际多中心开发。

对于国际共同开发，与欧美等合作实施的全世界规模的国际共同开发和中日韩等的东亚地区为中心实施的东亚国际共同开发，应充分考虑这些开发战略的特征，基于开发中药物的性质以及在此时间点获得的数据等，策划下一个阶段最佳的临床试验计划。

6）在评价国际多中心临床试验结果是应注意哪些？原则上，与以日本人为对象在国内进行的临床试验结果的评价程序一样，评价人口统计学信息、有效性和安全性。

评价时，应对全体试验人群和基于亚组分析的日本人群的结果的一致性进行评价。

日本人群是试验的一个亚组，一般会有入组的病例数未必满足达成试验目的可能性，以及应留意入选的各种族间结果有可能存在差异，这是很重要的。

所以，在对日本人亚组的结果进行评价时，基于日本人病例数，不仅应关注点评估值还要关注其精度（标准差等）。

另外，对于日本人亚组，不仅要评价主要终点，而且要评价次要终点，应确认其与主要终点结果和全体试验人群中获得数据的一致性。

关于安全性也是一样的，确认全体试验人群是否与日本亚组人群之间有显著不同的倾向。

如果发现存在差异，应在利用相关数据对差异原因进行充分讨论的基础上（例如因个体因素的亚组分析结果等），认真评价此国际多中心临床试验结果是否可以作为日本患者有效性和安全性的依据。

这些评价结果和讨论，申请时应在CTD中予以适当的记载。

7）对于以海外居住的日本人为对象，对在海外实施的试验结果评价时应注意哪些？正如ICH E5指导原则中所阐述的那样，考虑民族因素（内因性和外因性），对在海外实施的试验结果予以恰当的评价是重要的。

在此基础上，开发初期评价日本人的药代动力学试验通常多数是在健康成人中进行，相对于医疗环境，遗传性因素等的内因性民族要素在评价结果方面是更重要的。

虽然考虑饮食等的生活环境等外因性民族因素的不同而产生的影响，然而多数情况，以海外在住日本人为对象在海外试验机构获得的结果，可以评价日本人的药代动力学。

另一方面，评价有效性和安全性的试验，不仅要考虑内因性民族因素，还要考虑诊断方法、标准治疗等的医疗环境、教育、文化等社会性因素的外因性民族因素。

所以，关于在日本人中的有效性和安全性，应在日本的医疗环境中确认，应基于适当入选日本在住的日本人参加临床试验（国际多中心临床试验或者在国内单独的临床试验）的结果进行评价。

8）在进行不同民族药代动力学比较时应注意什么？一般，在对不同民族间的药代动力学进行比较时，为了减低因为内因性民族因素以外的变动，建议基于实施包括测定方法等在内的相同的计划（包括其他试验实施时）中获得的药代动力学结果进行比较。

另外，如果考虑代谢酶、转运蛋白的遗传性变异会对在开发中的药物的药代动力学产生影响时，还应进行遗传学试验，评价在不同种族中遗传变异的发生率和药代相关基因型的关系。

最近有报告显示，在比较单独实施的多个药代动力学试验结果时，考察在各民族的药代动力学行为的相似性或者差异时，不仅要考虑内因性民族要素，而如果外因性民族因素不考虑，可能会造成结果解释的错误。

应对试验方法、受试者、定量试验（包括验证状态和检测限）、测定时间点、给药条件、给药剂量、剂型、试验结果的标准差的大小（包括极端值等）、试验周期等进行认真评价。

如果发现存在差异时，在进行不同试验间比较之前，应对这种差异对于评价影响的可能性以及程度进行充分探讨（在剂型不同时，应进行剂型间的生物等效性比较评价）。

如果不能在同一方案中收集日本人与其他民族的药代动力学试验结果，建议应在全球确证性临床试验之前，适当考虑在某个确证性试验中至少在几个时间点收集主要种族药代参数（例：Cmax、谷浓度等）数据。

9)实施国际多中心I期临床试验时应注意哪些？日本积极从I期临床开始参与国际多中心临床试验，可以在早期就能够获得日本人的耐受性、药代等重要数据，以保证不延迟日本新药研发。

然而，在实施国际多中心I期临床试验时，应考虑参加国家或者地区所有受试者的安全性，各中心发现的不良事件、实施试验的顾虑等，应及时在所有的中心之间以适当的方式共享。

所以，关于是否参加国际多中心I期临床试验，应与国内单独开展试验比较其益处和不利点并予以判断。

而且，一般而言，I期临床试验主要针对人用药的耐受性实施小样本的试验，关于药代和药效等在民族性方面的相似性或者差异的信息和数据是有限的。

所以，可以将国际多中心I期临床试验中民族间比较置于探索的位置。