一项国际多中心Ⅲ期临床试验
新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展
新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展作者：钟娇娇苏晓红来源：《新医学》2022年第11期【摘要】淋病奈瑟球菌（淋球菌）是引起淋病的病原菌。
随着抗菌药物的广泛使用，淋球菌的耐药性问题日益严重，近年来国内外出现对一线治疗药物（如头孢曲松钠）耐药的菌株。
WHO已将淋球菌列入急需新型抗菌药物的重点病原体清单。
近年来，已有多项研究探讨新型抗菌药物治疗淋球菌的疗效，包括拓扑异构酶抑制剂、新型大环内酯类、胸膜多肽类、小分子抗菌药物等。
该文主要介绍上述药物的结构、体外药敏试验、耐药突变、临床试验和不良反应等研究进展，为淋球菌治疗药物的进一步研究以及临床应用提供参考。
【关键词】新型抗菌药物；淋病奈瑟球菌；淋病；细菌耐药Research progress on new antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae infection Zhong Jiaojiao， Su Xiaohong. Institute of Dermatology， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Nanjing 210042， ChinaCorresponding author， Su Xiaohong， E-mail：****************【Abstract】 Neisseria gonorrhoeae is the pathogen of gonorrhea. With the widespread use of antibiotics， drug resistance of Neisseria gonorrhoeae is a growing problem. In recent years， drug-resistant strains to the first-line treatment drugs （such as ceftriaxone sodium） have emerged at home and abroad. The WHO has included Neisseria gonorrhoeae as one of the priority pathogens in urgent need of new antibiotics. In recent years， a number of studies have been conducted to evaluate the efficacy of novel antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae， including topoisomerase inhibitors， novel macrolides， pleural polypeptides and small molecule antibacterial drugs， etc. In this article， research progress on the structure， in vitro drug sensitivity， drug resistance mutation， clinical trials and adverse reactions of these drugs was reviewed， aiming to provide references for further research on Neisseria gonorrhoeae and their clinical application.【Key words】 New antibiotics； Neisseria gonorrhoeae； Gonorrhea； Bacterial drug resistance淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種临床常见的性传播病原体，是引起淋病的病原菌，在全球范围内造成严重的公共卫生问题。
新的细胞毒类抗肿瘤药
提要白附子（Rhizoma Typhonii，Giant Typhoniumh Rhizome），为天南星科植物独角莲（Typhonium giganteum Engl.）的块茎。
我们对其抗肿瘤作用和机理进行了研究。
通过选择不同极性的溶液提取白附子不同组分，采用细胞生物学实验完成对提取所得各组分抑制肿瘤细胞增殖活性的筛选，确定具有抑制肿瘤作用的有效组分，再进一步分离纯化，最后筛选出具有抑制肿瘤细胞生长作用的E2Ⅰ组分。
对Ｅ２组分进行动物实验，也发现Ｅ２组分在接种Ｓ－１８０肿瘤小鼠体内具有抑制肿瘤生长的作用。
然后通过ＳＯＤ活力，过氧化氢酶活力，核糖核酸酶活力的体外实验和小鼠体内各项生化指标的变化初步阐述白附子抗肿瘤的机理。
所得 各组分通过纸层析和薄层层析初步确定所含物质的种类。
对其中一个有效纯组分通过红外、紫外、核磁等光谱初步确定样品Ｘ为丁二酸。
前 言 一、 肿瘤药物的研究新进展 近几年来，肿瘤治疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；高通量药物筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。
当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：（１）以占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤为主攻对象；（２）从天然产物中寻找活性成分；（３）针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；（４）高通量药物筛选（High-through put screening）；（５）新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、ＤＮＡ芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：（１）以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；（２）以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；（３）减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药；（４）以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；（５）针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；（６）促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；（７）特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；（８）增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；（９）提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；（１０）针对癌基因和抑制癌基因：基因治疗—导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等。
肾 癌
回顾据估计美国2009年有57,760例新诊断病例，约12,980例死亡。
肾细胞癌（RCC）占所有恶性肿瘤的2-3％，诊断时中位年龄为65岁。
在过去的65年间，RCC发病率年增长2%。
发病率增长的原因不明。
肾脏肿瘤约90%为RCC，其中85％为透明细胞癌。
其它少见类型包括乳头，嫌色细胞和集合管肾癌。
集合管癌占肾癌不到1％。
髓样肾癌是集合管癌的亚型，最早被描述于镰状细胞阳性患者。
骨扫描不是常规检查项目，除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛。
病史或查体怀疑脑转移时行脑CT或核磁。
PET不是初始评估的常规检查。
细针穿刺活检对于初始诊断有一定意义，可适用于特定患者。
吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素。
肾癌有一些为遗传类型，最常见为von Hippel-Lindau病（VHL），是由VHL基因突变引起的透明细胞癌。
初始治疗和分期CT引导下细针穿刺肾活检及其它易活检部位，或减瘤性肾切除手术都可用于RCC的诊断。
某些转移性患者行减瘤性肾切除术可明确诊断。
17个不同地域在1996-2003年间的统计资料显示肾癌5年总体生存率为65.5%。
5年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级、局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。
肾细胞癌依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺。
外科手术是局限性RCC的唯一有效治疗手段，术式可选择根治性肾切除或保肾术。
根治性肾切除包括肾周筋膜、肾周脂肪、区域淋巴结和同侧肾上腺的切除。
淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息，因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除，但随后常出现复发或远处初始评价和分期典型的RCC表现为肾脏可疑肿块，通常为CT等影像学所发现。
由肾肾癌完全切除患者的随访应包括腹部CT，在术后约4-6月时进行作为基线，以后视情况而定。
患者须定期随访，每次随访包括病史和查体，胸片，生化（血尿素氮，血肌酐，血钙，LDH和肝功等）。
转移。
同侧肾上腺切除限于肾上极巨大病变和/或CT肾上腺异常的患者。
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展饶彬;董安慧(综述);吴耀忠(审校)【摘要】Molecular targeted therapy with the characteristics of high specificity ,significant effect and lit-tle adverse reaction, has become the important treatment for human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) positive breast cancer.With the continuous research and development of HER-2 targeted drugs, especially the application of pertuzumab and T-DM1 drug and combination of targeted drugs and other drugs, the therapeutic effect of human HER-2 positive advanced breast cancer has been greatly improved, which changes the first line,second line and three line treatment methods for HER-2 positive breast cancer.%分子靶向治疗具有特异性强、效果显著、不良反应小等特点，现已成为人表皮生长因子受体2（HER－2）阳性乳腺癌治疗的重要手段。
随着抗 HER－2靶向药物的不断研发，尤其是帕妥珠单抗、T－DM1药物的应用以及靶向药物联合其他药物间进行的研究，极大提高了 HER－2阳性晚期乳腺癌的疗效，这使HER－2阳性乳腺癌的一线、二线及三线的治疗选择发生了改变。
多中心大规模临床试验
国际大规模多中心临床试验范例3．4．1大规模多中心临床试验基本概念大规模多中心临床试验是指由多个医疗中心参加的大样本（一般为1000例以上）临床试验。
大规模多中心临床试验常见有以下两种情况：一种是III期新药临床试验，是大样本随机临床试验。
两者相同点是均评估某种治疗措施的临床效果，但有许多不同之处。
III期新药临床试验是药品生产厂家为新药注册所进行的为药品法规定的必不可床试验过程，主要目的是评估该药的临床疗效及不良反应。
大样本随机临床试验是医疗科研人员发起的为解决医学领域某些尚待解决的问题进行的临床研究，主要目的是评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响，见表7。
表7 III期临床试验与大样本随机临床试验的区别国际大规模多中心临床试验一般指大样本随机临床试验。
以死亡率、发病率为终点的临床试验的特点是简单、大规模、随机。
大规模（数千或数万例）就要求设计简明，指标少而精，过于复杂的指标或表格就会制约数量。
寻求中间终点（例如左室肥厚）以代替死亡（冠心病死亡）终点，以便减小规模的研究工作正在进行。
常用的随机方法有密闭信封系统、电话或传真随机。
目前，多数治疗药物对常见心血管病（降低病死率）的疗效仅为轻度。
由统计学家根据现有资料推算样本量。
由于《抗心律失常试验》（CAST）提示因卡胺等抗心律失常药增加死亡的结果，以及某些药物相互作用的问题，目前有人建议药品上市前就应考虑进行以死亡率与发病率为终点的临床试验，以确保用药的安全性。
3．4．2大规模多中心临床试验与循证医学大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法，是循证医学的良好实践。
50年前，英国科学家首先开始了随机对照临床试验。
近20多年，国际上先后完成了数百项大样本心血管（药物）随机临床试验。
大样本随机对照临床试验的病种主要是常见病（心血管病、肿瘤等）。
20世纪80年代以来，我国也陆续开展了一系列大样本（1700～20000例）随机临床试验，如中国老年收缩期高血压试验、中国心脏研究一I（卡托普利对心肌梗死患者急性期病死率影响的临床试验）、脑卒中后抗高血压治疗研究、阿司匹林急性缺血性脑卒中临床研究、上海硝苯地平老年高血压试验等。
实例解析受试者招募中的伦理问题
实例解析受试者招募中的伦理问题∗陈旻;李红英【摘要】临床试验或研究招募相应受试者是临床试验中非常重要的工作，但招募过程的多个环节，如在招募对象选择、招募方式、招募材料描述及报酬与补偿方面都可能存在伦理问题。
通过案例解析，讨论相关伦理要素，认为需要恪守伦理规范、落实知情同意、发挥伦理委员会职能，才能充分保障受试者权益。
%A major task in clinical trials and researches is subject recruitment, however there probably exist ethical issues in the process of recruitment, such as the selection of subjects, recruitment methods, document de-scription,reward and compensation. This paper is to discuss the relevant ethical elements through cases analysis. It put forward that only obeying ethical codes, implementing informed consent, and playing the function of ethics com-mittee, the rights and interests of subjects can be protected.【期刊名称】《中国医学伦理学》【年(卷),期】2016(029)004【总页数】4页(P645-648)【关键词】临床试验;医学研究;受试者招募;伦理审查;案例分析【作者】陈旻;李红英【作者单位】福建医科大学人文学院，福建福州 350108;苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏苏州 215006【正文语种】中文【中图分类】R-052·试验伦理·临床试验或研究需要招募相应受试者，目的是探索相关疾病发病机理，或验证医疗产品的有效性及安全性，故而受试者招募是临床试验中至关重要的一个环节，并且可能是最困难、最富有挑战性的工作[1]。
一项国际多中心Ⅲ期临床试验
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
❖ 5.舒尼替尼联合厄洛替尼不能提高晚期复发 NSCLC患者OS
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
❖ 6.一项Ⅲ期临床研究入组了960名非小细胞癌 患者，均接受过一种或两种化疗方案的治疗， 随机分到舒尼替尼+厄洛替尼组和安慰剂+厄 洛替尼组，主要终点为OS，共734名患者达 标，经分析两组间PFS差异显著（15.5个月 vs8.7个月，P＝0.0023），但OS无显著差异 （9.0个月vs8.5个月，P＝0.1388）。 （ESMO摘要号LBA6）.
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
❖ 9.培美曲塞作为二线治疗能提高NSCLC患 者OS.
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
❖ 一项多中心的Ⅲ期临床研究，入组464名晚期 NSCLC患者，接受顺铂+吉西他滨治疗4周期一线 治疗后无疾病进展，随机分到观察组（n＝155）、 吉西他滨组（n＝154）和厄洛替尼组（n＝155）。 试验结果表明，对比观察组，吉西他滨组和厄洛替 尼组的PFS均有所提高（1.5个月vs3.8个月vs2.9个 月）。患者疾病进展后各组部分患者接受培美曲塞 二线治疗，接受治疗比例为（观：76℅；吉：60℅； 厄63℅）。三组中不接受培美曲塞治疗的患者间OS 无显著差异；而接受治疗的患者中，吉西他滨组和 厄洛替尼组的OS较观察组显著改善，但不良反应发 生率也随之升高。（ESMO摘要号370PD）
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
❖ 20.贝伐珠单抗联合一线化疗可延长MBC患 者的PFS
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
❖ 一项对于E2100、AVADO和RIBBON-1研究 中的2447例MBC患者进行的荟萃分析显示， 在MBC一线化疗方案（以紫杉醇类、蒽环类 或卡培他滨为基础方案）中加入贝伐珠单抗 可使患者PFS显著改善，但中位OS改善并不 显著，(ASCO1005)
CDK46抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展
CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展作者：饶彬吴耀忠来源：《中国现代医生》2021年第26期[关键词] 乳腺癌;细胞周期;CDK4/6抑制剂;激素受体阳性[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）26-0188-05Progress in clinical research of CDK4/6 inhibitors in endocrine therapy of advanced breast cancer RAO Bin WU YaozhongDepartment of Breast Surgery， Wuzhou Red Cross Hospital in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Wuzhou 543002，China[Abstract] Breast cancer ranks first among female malignant tumors in our country. Endocrine therapy has better prognosis in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer. However， due to the emergence of drug resistance， the treatment benefits decline. With the development of CDK4/6 inhibitors and in-depth exploration of clinical research， the therapeutic effect of advanced hormone receptor-positive breast cancer has been improved， which has changed the treatment model of advanced hormone receptor-positive breast cancer. This article reviewed the mechanism of CDK4/6 inhibitors and clinical research progress in endocrine therapy of advanced breast cancer.[Key words] Breast cancer; Cell cycle; CDK4/6 inhibitor; Hormone receptor positive激素受体阳性型（Hormone receptor positive type，HR+）乳腺癌是指雌激素受体（Estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受体（Progesterone receptor，PR）表达阳性的患者，其肿瘤细胞的存活和增殖主要依赖雌激素信号通路。
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2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
1.ALK可能作为预测性生物标志物在肺癌的 应用且针对该靶位的分子药物初步试验疗 效尚佳。
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在肺癌中，ALK常与棘皮动物微管相关蛋白4基因 (EML4)形成EML4—ALK融合基因而活化，相关的 靶向药物正在研发中，例如crizotinib （PF02341066）。韩国Bang报告Ⅰ期临床试验采 用该药物治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评 价患者中RR达64℅，疾病控制率90℅，中位无进展 生存率（PFS）期尚未达到，但中位治疗时间已超 过22.5周，主要不良反应是胃肠道反应。如此令人 吃惊的疗效令人对该药寄予厚望，尽管ALK融合基 因在肺癌中发病率仅4℅左右，但肺癌发病率高于其 他肿瘤，如此高有效率可使绝大部分患者获益。
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8.吉非替尼维持治疗能显著延长晚期 NSCLC患者的PFS，但不能改善预后。
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一项关于晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，
入组了173名患者，均为4周期化疗后达到疾 病稳定及改善（CR+PR+SD），随机分到吉 非替尼组和安慰剂组，中位治疗持续时间分 别为115天和85天，虽然吉非替尼组的12周 和24周无疾病进展生存率分别为67℅和41℅， 而对照组为56℅和15℅，有显著差异，但由 于两组间OS无明显差异且入组患者较少而终 止了试验。（ESMO摘要号368PD）
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11.AFATINIB能显著改善EGFR TKI二线治 疗失败的晚期NSCLC患者PFS，但不能提 高OS。
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
AFATINIB是EGFR/HER1和HER2的不可逆性抑制 剂。由于目前针对化疗失败并使用EGFR TKI（包 括吉非替尼和厄洛替尼）作为二线治疗进展后 NSCLC的后续治疗研究较少，一项国际多中心Ⅲ期 临床研究入组了585名腺癌且接受TKI治疗大于12周 的患者，随机分至A+最佳支持治疗组，和 placebo+最佳支持治疗组，结果发现两组间的PFS 有显著差异（3.3个月vs1.1个月，P＜0.0001）,8周 ORR和DCR也有显著提高（11℃vs0.5℃，P＜ 0.01；58％vs19％，P＜0.0001），但是OS两组间 无显著差异（10.78个月vs11.96个月）。（ESMO 摘要号LBA1）
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10.S-1联合卡铂治疗晚期NSCLC有效。
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
日本的一项多中心的Ⅲ期临床研究，将未经
治疗的晚期非小细胞肺癌的563名患者随机 分到S-1联合卡铂组和紫杉醇联合卡铂组，发 现两组间的患者PFS和OS均无显著差异，且 前者的血液毒性反应发生率更低，但神经毒 性反应发生率较后者升高。（ESMO摘要号 374PD）
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9.培美曲塞作为二线治疗能提高NSCLC患 者OS.
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
一项多中心的Ⅲ期临床研究，入组464名晚期 NSCLC患者，接受顺铂+吉西他滨治疗4周期一线 治疗后无疾病进展，随机分到观察组（n＝155）、 吉西他滨组（n＝154）和厄洛替尼组（n＝155）。 试验结果表明，对比观察组，吉西他滨组和厄洛替 尼组的PFS均有所提高（1.5个月vs3.8个月vs2.9个 月）。患者疾病进展后各组部分患者接受培美曲塞 二线治疗，接受治疗比例为（观：76℅；吉：60℅； 厄63℅）。三组中不接受培美曲塞治疗的患者间OS 无显著差异；而接受治疗的患者中，吉西他滨组和 厄洛替尼组的OS较观察组显著改善，但不良反应发 生率也随之升高。（ESMO摘要号370PD）
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4.厄洛替尼一线治疗EGFR向治疗回 顾与展望
来自中国的一项关于厄洛替尼对比卡铂联合吉西他 滨治疗EGFR活化突变（即外显子19缺失/外显子 21L858R突变）的晚期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临 床试验（OPTIMAL）结果显示，厄洛替尼单药组 （n＝82）的PFS较化疗组（n＝72）显著提高 （13.1个月vs4.6个月，P＜0.0001），疾病控制率 （CR+PR+SD）两组分别为96℅和82℅，且前者的 不良事件发生率和严重不良事件发生率要低于后者。 （ESMO摘要号LBA13）
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5.舒尼替尼联合厄洛替尼不能提高晚期复发 NSCLC患者OS
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
6.一项Ⅲ期临床研究入组了960名非小细胞癌
患者，均接受过一种或两种化疗方案的治疗， 随机分到舒尼替尼+厄洛替尼组和安慰剂+厄 洛替尼组，主要终点为OS，共734名患者达 标，经分析两组间PFS差异显著（15.5个月 vs8.7个月，P＝0.0023），但OS无显著差异 （9.0个月vs8.5个月，P＝0.1388）。 （ESMO摘要号LBA6）.
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
7.吉非替尼辅助治疗NSCLC不能延长生存。
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NCIC
CTG BR.19研究4.7年随访结果显示， 在503例切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中， 吉非替尼辅助治疗2年与安慰剂治疗相比，无 显著的无病生存（DFS）或OS获益，KRAS 和EGFR复制对吉非替尼治疗无预后及疗效 预测价值。（ASCO摘要号LBA7005）
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
2.厄洛替尼单药、联合化疗治疗NSCLC疗 效相当。
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回 顾与展望
3.前瞻性国际多中心Ⅱ期临床研究
（CALGB30406）中位随访25个月结果显示， 对于182例未经化疗、少量吸烟/不吸烟的晚 期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或与卡铂+ 紫杉醇联合治疗6个周期后序贯厄洛替尼方案 的疗效相近，但前者毒性更低。在两种方案 中，表皮生长因子受体（EGFR）突变者均 最有可能获益。（ASCO摘要号7503）