20071123对国际多中心临床试验申请临床申报资料要求的考虑
2023年GCP继续教育测试卷及参考答案(预热题)
2023年GCP继续教育测试卷第一部分单选题(80题)1、有关一种试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床数据汇编。
A.知情同意B.知情同意书C.试验方案D.研究者手册【答案】：D2、下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？A.试验用药品B.药品生产条件的资料C.该药的质量检验结果D.该药的处方组成及制造工艺【答案】：B3、《药品临床试验管理规范》是根据《中华人民XX国药品管理法》,参照下列哪一项制定的？A.药品非临床试验规范B.人体生物医学研究指南C.中华人民XX国红十字会法D.国际公认原则【答案】：D4、伦理委员会应成立在：A.申办者单位B.临床试验单位C.药政管理部门D.监督检查部门【答案】：B5、药政管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他方面所进行的官方审阅,可以在试验点、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。
A.稽查B.监查C.视察D.质量控制【答案】：C6、下列哪项不是伦理委员会审阅临床试验的要点？A.研究者的资格和经验B.试验方案及目的是否适当C.试验数据的统计分析方法D.受试者获取知情同意书的方式是否适当【答案】：C7、申办者提供的研究者手册不包括：A.试验用药的化学资料和数据B.试验用药的化学、药学资料和数据C.试验用药的化学、毒理学资料和数据D.试验用药的生产工艺资料和数据【答案】：D8、下列哪些不是临床试验前的准备和必要条件？A.必须有充分的理由B.必须所有的病例报告表真实、准确C.申办者准备和提供临床试验用药品D.研究者充分了解中国有关药品管理法【答案】：B9、下列哪项不可直接在中国申办临床试验？A.在中国有法人资格的制药公司B.有中国国籍的个人C.在中国有法人资格的组织D.在华的外国机构【答案】：B10、在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。
A.协调研究者B.监查员C.研究者D.申办者【答案】：A11、为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程。
关于国际多中心临床在中国
关于国际多中心临床在中国关于国际多中心临床方面的法规，目前有两个：1.药品注册管理办法；第四十四条境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：（一）临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II 期或者III期临床试验的药物；国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；（二）国家食品药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行I期临床试验；（三）在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家食品药品监督管理局；（四）临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送国家食品药品监督管理局；（五）国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，应当符合本办法有关临床试验的规定并提交国际多中心临床试验的全部研究资料。
2.国际多中心药物临床试验指南（试行）。
国际多中心药物临床试验数据用于在我国申报药品注册的，至少需涉及包括我国在内的两个国家，并应参照本指南的要求。
申办者在提交国际多中心药物临床试验申请时，要同时提交包括向制药发达国家（如ICH成员国家）监管机构提交的申报资料，包括完整的临床试验方案（含临床试验方案编号）和支持性数据。
国际多中心药物临床试验，应在全球各研究中心采用同一临床试验方案，并对研究人员进行统一的培训……国际多中心药物临床试验数据用于支持在我国的药品注册申请时，一是需要对全球的临床试验数据进行整体评价后，再针对亚洲和我国的临床试验数据进一步进行趋势性分析。
而对于国家局发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中，并没有提到国际多中心临床的问题。
综上所述，可以看出，对于跨国制药企业而言，在目前的形势下，药品注册（我认为包括生物类似药在内）可以分为两大策略：一是中国同步参与全球新药临床研发，开展国际多中心临床试验（Multi-regional Clinical Trial，MRCT），待试验结束后，在全球同步上市，这属于MRCT途径；对于这一点，需要注意，根据我国《药品注册管理办法》，只有在境外进入II期临床试验阶段的药品才允许在国内开展MRCT。
进口注册中证明性文件准备
浅谈进口药品注册申请中证明性文件的准备“证明性文件”是药品申报资料项目中最重要的一份文件，是申请人所提供的证明这个药品及该申请符合有关法规的文件。
同时，它也是SFDA受理中心形式审查的重要内容。
一旦证明性文件有任何差错或是有不一致的地方，SFDA都会拒绝接受该申请。
而由于证明性文件的修改或是重新出具，都需要境外制药厂商甚至是当地药监部门办理，有时更是需要进行公证和中国使领馆的认证，因此重新办理往往需要很长时间。
由此可知，注册人员必须慎重对待此项文件，在申请递交之前就要确保这份文件的正确性，否则接到补正通知后再次办理就会耽误申请递交的时间。
在本文中，笔者对于进口药品注册申请中的证明性文件进行简单的介绍，希望能够对刚从事该领域的人员有所帮助。
根据《药品注册管理办法》（28号令），对于进口药品，证明性文件包括：1. 生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。
2. 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
3. 申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。
下面针对各种不同申请对证明性文件做更为详细的解释说明：1. 进口药品注册申请进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。
对于上面提到的文件1，申请人通常会提供CPP（Certificate of Pharmaceutical Product）证书，这份证书可以同时证明该药品在国外已经批准上市销售以及生产企业符合药品生产质量管理规范，而且一般国家出具的CPP证书都符合世界卫生组织推荐的统一格式，这样也就不需要经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆的认证。
国际多中心临床试验指南
国际多中心临床试验指南（试行）一、背景近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。
药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。
境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。
申办者在制定全球同步研发策略之前,一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。
如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验(Multi-regional Clinical Trials，缩写为MRCT) ,又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域）。
如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。
上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。
按《药品注册管理办法》，国际多中心临床试验数据用于在中国进行药品注册申请的，应符合《药品注册管理办法》有关临床试验的规定。
二、目的与意义本指南用于指导国际多中心临床试验在我国的申请、实施及管理。
国际多中心临床试验数据用于在我国药品注册申报的，至少应涉及包括中国在内的两个国家，应符合本指南的要求。
鼓励申办者在我国危重和未被满足临床需求的疾病领域开展国际多中心临床试验；鼓励申办者早期研究在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；鼓励在我国开展关键性临床试验（Pivotal Study）和针对我国患者人群的区域性临床试验。
鼓励我国药品研发企业开展国际多中心临床试验，以加速我国药物临床研发的国际化进程，提升我国药物研发和药物治疗的整体水平，助推我国公共卫生事业健康发展。
三、总体要求申办者在开展国际多中心临床试验前，应综合考虑以下因素：（一）申报国际多中心临床试验的基本条件申办者在计划与实施国际多中心临床试验时，应遵循我国《药品管理法》和《药品注册管理办法》等相关要求，执行我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并参照国际通行规则；应该针对不同国家的法规要求，在保证与各国法规不冲突的条件下满足不同国家要求。
国际多中心临床申报程序及申报资料要求
国际多中心临床申报程序及申报资料要求通过调研发现，近年来在进口药品的注册申请中，“国际多中心临床研究申请”的数量有所增加，去年半年申请国际多中心临床研究的申请量已与此前两年的总量持平。
国际多中心临床研究申请的增多表明，我国药物临床研究的整体水平在进步，与国际研究的同步性在增强。
此类申请的增加也反映出我国入世后，经济发展的全球化趋势在不断增强，国外制药企业对中国医药市场的信心也在不断增加，并已开始尝试从“产品输出”到“研发输出”。
我国是人口大国，有着十分丰富的临床病历资源，特别是在某些适应症领域还具有显著的优势。
参加国际多中心临床，对缩短此类药物的整体研发周期具有重要意义。
同时，在病历招募、临床研究的成本投入等方面，无疑对降低药物的研发成本也会带来积极的作用。
通过参加与国际同步的临床研究，获取和分享临床对某些疾病最新治疗手段和相关治疗信息，对于提高临床对相应疾病的认知水平，增加国民对最新治疗手段的可获得性，无疑也具有积极的促进作用。
一、关于申报程序我国目前把药品注册申请分为两个阶段实施管理，即申请临床研究阶段和申请生产上市阶段。
《药品管理法》第二十九条及相关条款，要求对在我国境内申请临床研究和生产上市的药物须经国务院药品监督管理部门批准。
对此，法规的要求是明确地。
《药品注册管理办法》分别对两个申请阶段的操作程序、管理要求有详尽的阐述，并在其第三章阐述“药物的临床研究”管理时，将国际多中心临床研究列入其范畴——第四十四条对申请国际多中心临床研究的主要条件提出了原则性要求。
第四十四条境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：（一）临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II期或者III 期临床试验的药物；国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；（二）国家食品药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行I期临床试验；（三）在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家食品药品监督管理局；（四）临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送国家食品药品监督管理局；（五）国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，应当符合本办法有关临床试验的规定并提交国际多中心临床试验的全部研究资料。
药品注册管理办法及六个附件：中药、天然药物注册分类及申报资料要求,化学药品注册分类及申报资料要求等
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第二十条 按照《药品管理法实施条例》第三十五条的规定，对获得生产或者销 售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数 据和其他数据，国家食品药品监督管理局自批准该许可之日起 6 年内，对未经已获得 许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准；但是申请人提交自行取得数 据的除外。
第十八条 申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提 供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请 人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，药品监 督管理部门应当在行政机关网站予以公示。
药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。
第一章 总 则 .............................................................................................................2 第二章 基本要求 .........................................................................................................3 第三章 药物的临床试验 .............................................................................................6 第四章 新药申请的申报与审批 .................................................................................9 第五章 仿制药的申报与审批 ...................................................................................14 第六章 进口药品的申报与审批 ...............................................................................15 第七章 非处方药的申报 ...........................................................................................19 第八章 补充申请的申报与审批 ...............................................................................20 第九章 药品再注册 ...................................................................................................21 第十章 药品注册检验 ...............................................................................................23 第十一章 药品注册标准和说明书 ...........................................................................24 第十二章 时 限 .......................................................................................................25 第十三章 复 审 .......................................................................................................27 第十四章 法律责任 ...................................................................................................28 第十五章 附 则 .......................................................................................................30 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 .................................................32 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 .............................................................42 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求 .............................................................57 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 .....................................................76 附件5：药品再注册申报资料项目 .............................................................................85 附件6：新药监测期 期限表 .......................................................................................87
国际多中心临床试验指南
国际多中心临床试验指南（试行）一、背景近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。
药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。
境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。
申办者在制定全球同步研发策略之前,一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。
如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验(Multi-regional Clinical Trials，缩写为MRCT) ,又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域）。
如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。
上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。
按《药品注册管理办法》，国际多中心临床试验数据用于在中国进行药品注册申请的，应符合《药品注册管理办法》有关临床试验的规定。
二、目的与意义本指南用于指导国际多中心临床试验在我国的申请、实施及管理。
国际多中心临床试验数据用于在我国药品注册申报的，至少应涉及包括中国在内的两个国家，应符合本指南的要求。
鼓励申办者在我国危重和未被满足临床需求的疾病领域开展国际多中心临床试验；鼓励申办者早期研究在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；鼓励在我国开展关键性临床试验（Pivotal Study）和针对我国患者人群的区域性临床试验。
鼓励我国药品研发企业开展国际多中心临床试验，以加速我国药物临床研发的国际化进程，提升我国药物研发和药物治疗的整体水平，助推我国公共卫生事业健康发展。
三、总体要求申办者在开展国际多中心临床试验前，应综合考虑以下因素：（一）申报国际多中心临床试验的基本条件申办者在计划与实施国际多中心临床试验时，应遵循我国《药品管理法》和《药品注册管理办法》等相关要求，执行我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并参照国际通行规则；应该针对不同国家的法规要求，在保证与各国法规不冲突的条件下满足不同国家要求。
临床试验资料的基本要求及试验质量保证
资料收集途径及注意事项
原始资料收集
确保直接从试验现场或受试者处获取第一手资料，如病历、化验 单、检查报告等。
间接资料收集
通过文献检索、数据库查询等方式获取相关背景资料、历史数据等。
注意事项
确保资料的真实性、完整性和准确性，避免遗漏、误导或伪造数据。
资料整理流程与技巧分享
资料筛选
根据试验目的和设计方案，对收集到的资料进行初步筛选，去除无 关或重复信息。
重要性
临床试验资料是药物研发的核心 成果，是药品审评、注册和上市 的重要依据，也是保障公众用药 安全、有效的重要基础。
法规依据及标准
法规依据
临床试验资料的生成、管理和使用需 遵守《药品管理法》、《药品注册管 理办法》等相关法律法规。
标准
临床试验资料应符合国际公认的药物临 床试验质量管理规范（GCP）和相关技 术指导原则的要求。
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隐私保护问题
加强隐私保护措施，对涉及受试者隐私的资料进 行严格保密和管理，避免泄露和滥用风险。
05 试验数据分析与报告撰写 技巧
数据分析方法选择及实施步骤
根据试验设计类型、数据类型和目的 选择合适的数据分析方法，如描述性 统计、推论性统计、生存分析等。
对数据进行清洗、整理、转换和筛选， 确保数据质量和准确性。
常见问题
在临床试验资料中，常见的问题包括数据不一致、记录不规 范、试验流程不符合法规要求等。这些问题可能会导致试验 结果被质疑或无效，甚至会对受试者的安全和权益造成威胁 。
整改措施及跟踪检查流程
整改措施
针对检查中发现的问题，监管机构会要求申办者采取相应的整改措施，包括补充完善资料、修改试验 方案、加强数据管理等。同时，监管机构还会对整改情况进行跟踪检查，确保问题得到彻底解决。
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20071123对国际多中心临床试验申请临床申报资料要求的考虑
李娅杰杨进波谢松梅赵明赵德恒
《药品注册管理办法》中对进口化学药品申报资料明确要求“资料项目28应当报送该药品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料”。
国际多中心临床试验申请资料报送也应符合该要求。
总结近期审评的部分国际多中心临床试验申请，存在提交的申报资料中临床部分资料过于简单，且缺乏时效性的现象。
申报资料中仅提供了国外临床研究综述，无具体试验报告，且提供的资料无截止至申报时较新的临床研究信息。
由于资料提交的不充分，临床评价缺乏基本信息，常造成难以判断申请的国际多中心临床试验是否可在中国人中进行，需申请人继续补充相应资料。
因资料提供不全导致补充资料，一方面会使申请人申请的国际多中心临床试验不能顺利开展，另一方面浪费药审中心有限的审评资源，是申请人和评价者双方均不愿看到的结果。
在对外咨询过程中，有申请人对补充详细临床研究资料提出置疑。
提供详细临床研究资料一方面是《药品注册管理办法》对进口化学药品申报资料的法规要求，另一方面也是技术审评所必需的。
批准在中国进行国际多中心临床试验将意味着有中国受试者可能参与该项研究，因此技术审评时需要合理评估该研究是否能充分保证中国受试者的权益和安全性。
推荐的给药方案是否有充分依据？设计的给药剂量是否超过能够安全耐受的剂量？拟定的给药时间是否过长？中国受试者是否会较其它国家受试者接受更大的给药剂量或更长的给药时间？试验中拟入选的特殊人群是否真正可以入组？可能的合并用药是否经过充分的药物相互作用评估？提供给临床医生使用的临床研究者手册中的安全性信息是否充分、正确？试验用药物是否有人种差异……诸多问题均需评价人员在认真分析申请人提交的各项资料后得到答案。
如果申请人仅提供临床研究综述资料，则审评人员难免置疑综述资料的可信性。
综述资料并非研究报告，是申请人将各项临床研究报告信息汇总而得，其中安全有效性判断代表申请人的判断，审评人员必须借助原始资料才能评价综述资料提供的信息是否正确，综述资料中的判断是否合理。
因此，技术审评时需要各项临床研究报告是十分必要的。
另外，如申请人提供的资料缺乏时效性，对技术审评同样不利。
如申请的国际多中心临床试验属III期阶段，但仅提供了I期临床研究信息，未说明所研发产品的全部临床研究概况，易使审评人员对研发产品的总体临床特征产生误解，可能会认为所研发的产品不宜在中国人中进行III期临床试验。
基于目前的审评经验，我们希望申请人整理提交申请国际多中心临床试验的进口化学药品申报资料时考虑以下几点：
1. 综述资料注明涵盖信息的时间，并包含以下内容：
①产品的临床研究概况（推荐使用表格形式）。
涵盖完成的临床研究和正在开展的临床研究情况，拟开展的临床研究概况。
具体应包括研究编号、研究分期、研究目的、研究时间、受试者情况（数目、健康状态/疾病状态、国家/地区）、给药方案、药物剂型、初步结果/结论（如有）……
②产品的临床/人体药理学特性综述；
③产品的人体安全性综述；
④产品的人体有效性综述
⑤产品的种族敏感性分析。
2. 提供各项所有可能提供的临床试验报告，同时对不能提供某些临床试验报告的原因加以说明。
3. 申请的国际多中心临床试验方案中包含该研究的分期，拟定的开展该项研究的国家及相应计划入组人数等信息。
4. 提供最新版临床研究者手册。
以上仅供参考，有不妥之处欢迎大家指正。