第三章 药物的杂质检查2012复习大纲201204

3、药物重金属检查中，重金属以什么为代表？检查方法共
有哪几种？

4、HPLC的定义和其含量分析方法有哪些？
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生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶
液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，浊
度不得更大。 Cl-+Ag+ H+ AgCl
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三、铁盐检查法

（一）硫氰酸盐法 （二）巯基醋酸法
CH.P与USP BP（灵敏度较高，
但试剂较贵。）
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四、重金属检查法
（二）重金属盐检查方法 以铅为代表
第一法：硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物（最常用方法）； 第二法：炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有 机药物； 第三法：硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物，巴比妥类、 磺胺类。
2.薄层色谱法应用
1）杂质对照品法
2)供试液自身稀释对照法 ——高低浓度对比法 3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照 并用法
4)对照药物法
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
1. 内标法加校正因子测定杂质的含量（有杂质对照品+内标 物） 2. 外标法测定（有杂质对照品） 3. 加校正因子的主成分自身对照法（有杂质对照品） 4. 不加校正因子的主成分自身对照法(无对照品)
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(三)气相色谱法(GC) P110

用于药物中挥发性杂质的检查，如药物中残留溶剂、 农药残留量等。 杂质检查方法：与高效液相色谱法相同的有内标法、 外标法和面积归一化法，不同的有标准溶液加入法。

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二、光谱分析法 P111
(一) 紫外分光光度法（UV） 利用药物与杂质紫外特征吸收的差异进行检查；
质量校正因子：f m,i
f m,i f m,s
As mi Ai ms
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) 2、HPLC定量计算方法
面积归一化法、内标法、外标法和加校正因子的 主成分自身对照法。
优点：归一化法很直观，容易接受，计算简便、准确， 当操作条件如进样量、流速等发生变化时，对计算结果 的影响很小，是一种常用的计算方法。 缺点是：必需所有组分都出峰，不适于微量杂质的测定。
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(二) 高效液相色谱法(HPLC)
（2）内标法
当只需测定试样中某几个组分，或试样中所有组 分不可能全部出峰时，可采用内标法。
内标法是将一定质量的纯物质(非被测组分的纯 物质)作为内标物，加入到准确称取的试样中，根据 被测物质和内标物的质量及其在色谱图上相应峰面 积之比，求出被测组分的质量分数。

(二) 红外分光光度法（IR） （三）原子吸收分光光度法（AAS)
主要用于药物中无效或低效晶型的检查；

灵敏度很高的测定方法，广泛用于超微量元素的 分析。
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三、热分析法 P113

在程序控制温度的情况下，测定物质的物 理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法。 常用：

1. 热重分析 (thermogravimetric analysis,TGA) 2. 差热分析(differential thermal analysis,DTA)
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四、杂质的限量
2、杂质检查方法(限量检查法)
三种检查方法
标准对照法
灵敏度法 比较法
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四、杂质的限量
3、 限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
注意: ①单位是否统一； ②供试品是否有稀释； ③表示方法%或ppm。
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第三节

★物理意义是每单位峰面积所代表物质的多少.
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
绝对校正因子fi的大小主要由操作条件和仪器的灵敏 度所决定，既不容易准确测量，也无统一标准；当 操作条件波动时，fi也发生变化。故fi无法直接应用， 定量分析时，一般采用相对校正因子。 （4）相对校正因子 定义：规定某一个组分为标准物，计算其他组分的绝 对校正因子与此标准物绝对校正因子的比值。
第三章 药物的杂质检查
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本章主要学习目的：


1、掌握药物的纯度概念和一般杂质的概念；
2、掌握药物中杂质限量计算方法； 3、熟悉氯化物、重金属、砷盐等杂质检查
的原理与注意点；

4、理解杂质检查方法的选择基础与应用。
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第一节
药物的杂质与限量P97
一、药物的杂质与纯度
二、药物杂质的来源
三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
3
二、 药物杂质的来源
药物生产过程引入
二 杂 质 来 源
药物贮存期间引入
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三、药物杂质的分类
1、按来源可分为2类
2、按毒性可分为2类
3、按理化性质可分为3类
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四、杂质的限量
1、杂质限量定义
——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的
前提下，药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法:
百分表示( %) 百万分表示( ppm)


一、氯化物检查法 二、硫酸盐检查法 三、铁盐检查法 四、重金属检查法 五、砷盐检查法 六、干燥失重测定法 七、水分测定法 八、炽灼残渣检查法 九、易炭化物检查法 十、残留溶剂测定法 十一、溶液颜色检查法 十二、溶液澄清度检查法
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一、 氯化物检查法（信号杂质）P118
1、 原理
利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，
3. 差示扫描热分析
(differential scanning calorimetry, DSC)
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第三章 本章作业

1、现依法检查葡萄糖中的重金属，含重金属不得过5ppm，
若取标准铅溶液1ml（每1ml相当于10ug的Pb），则应取供 试品多少克？

2、古蔡氏法检查砷盐的原理是什么?醋酸铅棉花的作用是 什么？
——对照TLC高低浓度对比法，作限量检查。
5. 峰面积归一化法——以杂质峰面积占总面积的比例不超过 一定数值来限量（不须对照品）
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
绝对校正因子
（3）绝对校正因子
在一定的操作条件下，组分i的进样量m与峰的面积
Ai成正比： m
f i Ai
f i m / Ai
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四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法
1、原理
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四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法
3、讨论

① 标准铅溶液浓度
② 溶液的pH


③ 供试品溶液有颜色时的处理
④ 干扰物的排除方法
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五、砷盐检查法
(一) 古蔡氏法（Gutzeit）

反应式如下：
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五、砷盐检查法
(二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法 (Ag-DDC法)


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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(一) 薄层色谱法(TLC)P105

根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的
解 析能力不同(Rf值的差异), 加以分离和检查.
1. TLC法特点

本法灵敏、简便、快速；
不需特殊的设备、费用低；
分离和鉴定在线(同步)进行。
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(一) 薄层色谱法(TLC) P106
第三法 色差计法 全波长范围定量
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
一、色谱分析法 二、光谱法 三、热分析法



四、化学分析法
五、物理分析法
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104 一、色谱分析法

(一)薄层色谱法(TLC) (二) 高效液相色谱法(HPLC) (三)气相色谱法(GC)
silver diethyldithiocarbamate

砷盐的限量检查
微量砷盐的含量测定.
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五、砷盐检查法
（三）白田道夫法P124
（四）次磷酸法P125
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十一、溶液颜色检查法
控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2005)采用三种方法检查。 第一法 目视比色法 第二法 分光光度法 单一波长定量